Synthesis, Modification, and Application of Siloxane Materials for Environmental Sensing

As human populations and resource consumption increase, it is increasingly important to monitor the quality of our environment. While laboratory instruments offer useful information, portable, easy to use sensors would allow environmental analysis to occur on-site, at lower cost, and with minimal operator training. We explore the synthesis, modification, and applications of modified polysiloxane in environmental sensing. Multiple methods of producing modified siloxanes were investigated. Oligomers were formed by using functionalized monomers, producing siloxane materials containing silicon hydride, methyl, and phenyl side chains. Silicon hydride-functionalized oligomers were further modified by hydrosilylation to incorporate methyl ester and naphthyl side chains. Modifications to the siloxane materials were also carried out using post-curing treatments. Methyl ester-functionalized siloxane was incorporated into the surface of a cured poly(dimethylsiloxane) film by siloxane equilibration. The materials containing methyl esters were hydrolyzed to reveal carboxylic acids, which could later be used for covalent protein immobilization. Finally, the siloxane surfaces were modified to incorporate antibodies by covalent, affinity, and adsorption-based attachment. These modifications were characterized by a variety of methods, including contact angle, attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy, dye labels, and 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy. The modified siloxane materials were employed in a variety of sensing schemes. Volatile organic compounds were detected using methyl, phenyl, and naphthyl-functionalized materials on a Fabry-Perot interferometer and a refractometer. The Fabry-Perot interferometer was found to detect the analytes upon siloxane extraction by deformation of the Bragg reflectors. The refractometer was used to determine that naphthyl-functionalized siloxanes had elevated refractive indices, rendering these materials more sensitive to some analytes. Antibody-modified siloxanes were used to detect biological analytes through a solid phase microextraction-mediated enzyme linked immunosorbent assay (SPME ELISA). The SPME ELISA was found to have higher analyte sensitivity compared to a conventional ELISA system. The detection scheme was used to detect Escherichia coli at 8500 CFU/mL. These results demonstrate the variety of methods that can be used to modify siloxanes and the wide range of applications of modified siloxanes has been demonstrated through chemical and biological sensing schemes.

Synthesis of xanthone-1,2,3-triazole dyads

Xanthones and 1,2,3-triazoles are known to exhibit several biological, pharmacological and biocidal properties[1]. The potential applications of these two classes of heterocycles led us to develop new strategies to synthesize xanthone-1,2,3-triazole dyads, aiming to get potentially improved therapeutic agents[2]. With this rational in mind we designed and synthesized novel chromone derivatives 1a-d to be used as building motifs and to explore the reactivity of the two unsaturated systems (the diene and the alkyne). In the present communication we will present a new synthetic route towards the synthesis of xanthone-1,2,3-triazole dyads 7a-d using consecutively the azide-alkyne Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition and Diels-Alder reaction. Our approach involves the synthesis chromone-triazole derivatives 2a-d using the reaction of 1a-d with sodium azide, followed by the methylation of the NH of the triazole moiety. The methylation afforded three isomers 3a-d, 4a-d and 5a-d, as expected. The major isomers 3a-d were used in the Diels-Alder reaction with N-methylmaleimide, and the adducts obtained 6a-d were oxidized to afford the xanthone-1,2,3-triazole dyads 7a-d. All the synthetic details as well as the structural characterization (by 1D and 2D NMR studies) of the new synthesised compounds will be presented and discussed.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Organic carbon and amino acid concentration of Karelian shungite rocks from the lake Onego area, Russia

The study of amino acids in the Precambrian shungite rocks of Karelia showed that their contents vary within 25-89 µg/g depending on proportions between shungite and mineral components. It was established that the amino acids exhibit an excess of L-enantiomers. In the shungite rocks, they form organomineral complexes with silica and aluminosilicates, being built in the globular structure of shungite matter. There are several sources of amino acids in shungites: secondary synthesis, microbial pollution, and original amino acids of organic matter in shungite rocks.

Synthesis dataset of physical and ecosystem properties from pan-arctic wetland sites using peat core analysis

Permafrost dynamics play an important role in high-latitude peatland carbon balance and are key to understanding the future response of soil carbon stocks. Permafrost aggradation can control the magnitude of the carbon feedback in peatlands through effects on peat properties. We compiled peatland plant macrofossil records for the northern permafrost zone (515 cores from 280 sites) and classified samples by vegetation type and environmental class (fen, bog, tundra and boreal permafrost, thawed permafrost). We examined differences in peat properties (bulk density, carbon (C), nitrogen (N) and organic matter content, C/N ratio) and C accumulation rates among vegetation types and environmental classes.

Synthesis of acetoxy stabilised indolequinones as precursors to model eumelanin polymers

We report an efficient synthetic route to obtaining a stable analogue of 5,6-dihydroxyindole. These analogues can be used to build controlled composition model melanin biopolymers for solid state and spectroscopic studies of this important biomolecule.

A convergent solution-phase synthesis of the macrocycle Ac-Phe-[Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg], a potent new antiinflammatory drug

Relatively few cyclic peptides have reached the pharmaceutical marketplace during the past decade, most produced through fermentation rather than made synthetically. Generally, this class of compounds is synthesized for research purposes on milligram scales by solid-phase methods, but if the potential of macrocyclic peptidomimetics is to be realized, low-cost larger scale solution-phase syntheses need to be devised and optimized to provide sufficient quantities for preclinical, clinical, and commercial uses. Here, we describe a cheap, medium-scale, solution-phase synthesis of the first reported highly potent, selective, and orally active antagonist of the human C5a receptor. This compound, Ac-Phe[Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg], known as 3D53, is a macrocyclic peptidomimetic of the human plasma protein C5a and displays excellent antiinflammatory activity in numerous animal models of human disease. In a convergent approach, two tripeptide fragments Ac-Phe-Orn-(Boc)-Pro-OH and H-D-Cha-Trp(For)-Arg-OEt were first prepared by high-yielding solution-phase couplings using a mixed anhydride method before coupling them to give a linear hexapeptide which, after deprotection, was obtained in 38% overall yield from the commercially available amino acids. Cyclization in solution using BOP reagent gave the antagonist in 33% yield (13% overall) after HPLC purification. Significant features of the synthesis were that the Arg side chain was left unprotected throughout, the component Boe-D-Cha-OH was obtained very efficiently via hydrogenation Of D-Phe with PtO2 in TFA/water, the tripeptides were coupled at the Pro-Cha junction to minimize racemization via the oxazolone pathway, and the entire synthesis was carried out without purification of any intermediates. The target cyclic product was purified (>97%) by reversed-phase HPLC. This convergent synthesis with minimal use of protecting groups allowed batches of 50100 g to be prepared efficiently in high yield using standard laboratory equipment. This type of procedure should be useful for making even larger quantities of this and other macrocyclic peptidomimetic drugs.

Macrocyclic systems containing 2,6,9-trioxabicyclo[3.3.1]-nona-3,7-dienes as chiral spacer groups: Synthesis, stereochemical features and preliminary complexation properties

Novel 2:2-macrocycles bearing bridged concave 2,6,9-trioxabicyclo[3.3.1]nona-3,7-dienes as chiral spacer units were obtained by cyclocondensation reaction of the chiral bisacid chloride and the corresponding diols, while use of methylene diamines instead of diols afforded 1:1 macrocycles only. Applying the same, but now template-assisted, experimental procedure to the reaction of the bisacid chloride with triethylene glycol brought about a significant increase in yield as well as a suitable simplification of the work-up during preparation and separation of the corresponding 1:1 as well as 2:2 macrocycles, when compared to results reported previously. HPLC separation on chiral columns revealed the presence of diastereoisomers [RR(S,S)- and RS-(meso)-forms] for all 2:2 macrocycles, which was further evidenced by the CD spectrum of one of those species as an example. Preliminary ESI-MS experiments indicated strong complexation abilities of the sulphur-containing ligand towards Ag(I), Cu(II) and Au(III) ions.

Synthesis in the plakortone series: Plakortone E

A Pd(II)-mediated hydroxycyclisation-carbonylation-lactonisation sequence has operated efficiently with racemic enediol (8) to furnish (four) separable diastereomers of the bicyclic lactone system assigned to the sponge-derived, bioactive plakortone E. All four are cis ring-fused, and one is identical, on the basis of H-1 and C-13 NMR spectroscopic comparisons, with plakortone E, thus confirming its constitution and relative stereochemistry about the bicyclic lactone core. This synthetic approach, when applied to stereoisomer (13), will establish the absolute stereochemistry of plakortone E, likely to be that shown for (14).

Synthesis and stabilization of nanocrystalline zirconia with MSU mesostructure

In the presence of nonionic block-copolymer surfactant, nanocrystalline zirconia particles with MSU mesostrucmre were synthesized by a novel solid-state reaction route. The zirconia particles possess a nanocrystalline pore wall, which renders higher thermal stability compared to an amorphous framework. To further enhance its stability, laponite, a synthetic clay, was introduced. Laponite acts as an inhibitor to crystal a growth and also as a hard template for the mesostructure. High surface area and ordered pore structure were observed in the stabilized zirconia. The results show that the formation of the MSU structure is attributed to reverse hexagonal micelles, which are the products of the cooperative self-assembly of organic and inorganic species in the solid-state synthesis system with crystalline water and hygroscopic water present.

Synthesis and biological evaluation of nonpeptide mimetics of co-conotoxin GVIA

A benzothiazole-derived compound (4a) designed to mimic the C-alpha-C-beta bond vectors and terminal functionalities of Lys2, TyrI3 and Arg17 in omega-conotoxin GVIA was synthesised, together with analogues (4b-d), which had each side-chain mimic systematically truncated or eliminated. The affinity of these compounds for rat brain N-type and P/Q-type voltage gated calcium channels (VGCCs) was determined. In terms of N-type channel affinity and selectivity, two of these compounds (4a and 4d) were found to be highly promising, first generation mimetics of omega-conotoxin. The fully functionalised mimetic (4a) showed low PM binding affinity to N-type VGCCs (IC50 = 1.9 muM) and greater than 20-fold selectivity for this channel sub-type over P/Q-type VGCCs, whereas the mimetic in which the guanidine-type side chain was truncated back to an amine (4d, IC50 = 4.1 muM) showed a greater than 25-fold selectivity for the N-type channel. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.