APRIN(PDS5B) et PALB2, deux protéines impliquées dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue et l’apparition de cancers

Au Canada, en 2015, il était estimé que 78 000 personnes allaient mourir d’un cancer, représentant 30 % de tous les décès et faisant de celui-ci la première cause de mortalité. De plus, 196 900 nouveaux cas de cancers seraient découverts au cours de cette même année (Canadian Cancer Society’s Advisory Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2015. Toronto, ON : Canadian Cancer Society; 2015). L’intégrité du génome est chaque jour menacée par des conditions environnementales qui endommagent l’ADN (ultraviolets, produits chimiques divers, etc.). Parmi les différents types de lésions, l’un des plus délétères et pouvant mener au cancer est la cassure double-brin (CDB). Celle-ci peut être réparée suivant deux mécanismes majeurs : la jonction des extrémités non homologues (Non-Homologous End-Joining ou NHEJ) ou la Recombinaison Homologue (RH). Cette dernière, prépondérante pendant les phases S/G2, consiste en la réparation d’une CDB grâce à l’utilisation d’une chromatide soeur comme modèle, permettant une réparation fidèle du dommage. La RH est sous la dépendance de diverses protéines, dont RAD51, PALB2 et BRCA2. Ces deux dernières sont connues pour être mutées dans les cancers du sein et des ovaires. Ainsi, la compréhension de l’implication de chaque acteur dans la RH est un objectif fondamental dans la lutte contre le cancer et constitue l’objectif général de cette thèse. En 2012, une étude a montré qu’une nouvelle protéine, APRIN (Androgen-induced PRoliferation INhibitor), appartenant au complexe cohésine, interagissait avec BRCA2 et jouait un rôle dans la RH. Les rôles précis d’APRIN dans ce mécanisme restaient toutefois à être définis. Le projet principal de cette thèse repose sur la caractérisation fonctionnelle d’APRIN dans la réparation par RH. Nous révélons qu’APRIN aurait un rôle spécifique et indépendant de celui de la cohésine dans la RH, et pourrait agir à diverses étapes cruciales de ce mécanisme. De plus, nos données montrent que le niveau d’expression d’APRIN pourrait être un marqueur de prédiction dans le cancer ovarien. Étant donné qu’APRIN interagit aussi avec PALB2, autre partenaire essentiel de BRCA2, nous avons également étudié et caractérisé les fonctions de divers mutants de PALB2. Nous faisons ainsi la découverte inattendue d’un nouveau phénotype induit par une troncation de cette protéine associée à certains cancers agressifs. Ainsi, cette thèse apporte des informations supplémentaires et indispensables à la compréhension de la réparation de l’ADN par RH et de la survenue de certains cancers.

Étude du profil des populations cellulaires du sang en vue d’une application au diagnostic du lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique dont le diagnostic est très complexe. Le clinicien doit baser son diagnostic sur une liste de 11 critères reliés à des observations cliniques et à des mesures sérologiques. Afin de faciliter ce diagnostic, plusieurs groupes recherchent de nouveaux marqueurs biologiques quantifiables. C’est dans ce but que la cytométrie en flux a été utilisée afin de comparer les cellules du sang des patients et celles de sujets sains. La caractérisation exhaustive des sous-populations cellulaires montre que l’expression de HLA-DR est amplifiée chez les patients même si la maladie est inactive. De plus, l’analyse du contenu sérique en cytokines inflammatoires a montré que la quantité de GM-CSF était plus importante chez les patients LED. Nos travaux suggèrent que HLA-DR et GM-CSF pourraient être considérés comme des candidats intéressants dans les études sur le diagnostic du LED.

The role of glass modifiers in the solubility of Tm3+ ions in As2S3 glasses

Au cours des années une variété des compositions de verre chalcogénure a été étudiée en tant qu’une matrice hôte pour les ions Terres Rares (TR). Pourtant, l’obtention d’une matrice de verre avec une haute solubilité des ions TR et la fabrication d’une fibre chalcogénure dopée au TR avec une bonne qualité optique reste toujours un grand défi. La présente thèse de doctorat se concentre sur l’étude de nouveaux systèmes vitreux comme des matrices hôtes pour le dopage des ions TR, ce qui a permis d’obtenir des fibres optiques dopées au TR qui sont transparents dans l’IR proche et moyenne. Les systèmes vitreux étudiés ont été basés sur le verre de sulfure d’arsenic (As2S3) co-dopé aux ions de Tm3+ et aux différents modificateurs du verre. Premièrement, l’addition de Gallium (Ga), comme un co-dopant, a été examinée et son influence sur les propriétés d’émission des ions de Tm a été explorée. Avec l’incorporation de Ga, la matrice d’As2S3 dopée au Tm a montré trois bandes d’émission à 1.2 μm (1H5→3H6), 1.4 μm (3H4→3F4) et 1.8 μm (3F4→3H6), sous l’excitation des longueurs d’onde de 698 nm et 800 nm. Les concentrations de Tm et de Ga ont été optimisées afin d’obtenir le meilleur rendement possible de photoluminescence. À partir de la composition optimale, la fibre Ga-As-S dopée au Tm3+ a été étirée et ses propriétés de luminescence ont été étudiées. Un mécanisme de formation structurale a été proposé pour ce système vitreux par la caractérisation structurale des verres Ga-As-S dopés au Tm3+, en utilisant la spectroscopie Raman et l’analyse de spectrométrie d’absorption des rayons X (EXAFS) à seuil K d’As, seuil K de Ga et seuil L3 de Tm et il a été corrélé avec les caractéristiques de luminescence de Tm. Dans la deuxième partie, la modification des verres As2S3 dopés au Tm3+, avec l’incorporation d’halogénures (Iode (I2)), a été étudiée en tant qu’une méthode pour l’adaptation des paramètres du procédé de purification afin d’obtenir une matrice de verre de haute pureté par distillation chimique. Les trois bandes d’émission susmentionnées ont été aussi bien observées pour ce système sous l’excitation à 800 nm. Les propriétés optiques, thermiques et structurelles de ces systèmes vitreux ont été caractérisées expérimentalement en fonction de la concentration d’I2 et de Tm dans le verre, où l’attention a été concentrée sur deux aspects principaux: l’influence de la concentration d’I2 sur l’intensité d’émission de Tm et les mécanismes responsables pour l’augmentation de la solubilité des ions de Tm dans la matrice d’As2S3 avec l’addition I2.

Diagnostic des systèmes de drainage basé sur l'imagerie du géoradar en culture de canneberges

Une méthode optimale pour identifier les zones problématiques de drainage dans les champs de canneberges est d’un intérêt pratique pour les producteurs. Elle peut aider au développement de stratégies visant à améliorer le rendement des cultures. L’objectif de cette étude était de développer une méthodologie non intrusive de diagnostic d’un système de drainage en utilisant l’imagerie du géoradar ou Ground Penetrating Radar (GPR) ayant pour finalité de localiser les zones restrictives au drainage et de lier les scans du GPR à des propriétés du sol. Un système GPR muni d’une antenne monostatique a été utilisé pour acquérir des données dans deux champs de canneberges : un construit sur sol organique et l’autre sur sol minéral. La visualisation en trois dimensions de la stratification du champ a été possible après l’interpolation et l’analyse des faciès. La variabilité spatiale du rendement des cultures et la conductivité hydraulique saturée du sol ont été comparées aux données GPR par deux méthodes : calcul du pourcentage de différence et estimation de l’entropie. La visualisation des données couplée à leur analyse a permis de mettre en évidence la géométrie souterraine et des discontinuités importantes des champs. Les résultats montrent qu’il y a bonne corrélation entre les zones où la couche restrictive est plus superficielle et celle de faible rendement. Le niveau de similarité entre la conductivité hydraulique saturée et la profondeur de la couche restrictive confirme la présence de cette dernière. L’étape suivante a été la reconstruction de l’onde électromagnétique et son ajustement par modélisation inverse. Des informations quantitatives ont été extraites des scans : la permittivité diélectrique, la conductivité électrique et l’épaisseur des strates souterraines. Les permittivités diélectriques modélisées sont concordantes avec celles mesurées in-situ et celles de la littérature. Enfin, en permettant la caractérisation des discontinuités du sous-sol, les zones les plus pertinentes pour l’amélioration du drainage et d’irrigation ont été localisées, afin de maximiser le rendement.

Développement de la polymérisation par (hétéro)arylation directe pour l’électronique organique

L’électronique organique suscite un intérêt grandissant en recherche grâce aux nouvelles possibilités qu’elle offre pour faciliter l’intégration de dispositifs électroniques dans nos vies. Grâce à elle, il est possible d’envisager des produits légers, flexibles et peu coûteux à produire. Les classes majeures de dispositifs étudiées sont les cellules photovoltaïques organiques (CPO) et les transistors organiques à effet de champ (TOEC). Dans les dernières années, une attention particulière a été portée sur les méthodes de polymérisation des matériaux organiques entrant dans la fabrication de ces dispositifs. La polymérisation par (hétéro)arylation directe (PHAD) catalysée au Pd offre une synthèse sans dérivé organométallique utilisant simplement un lien C-H aromatique, ce qui facilite la purification, diminue le nombre d’étapes et rend possible la production de matériaux à plus faible coût. De plus, la PHAD permet la préparation de matériaux qui était difficile, voire impossible, à obtenir auparavant. Cependant, l’inconvénient majeur de la PHAD reste sa limitation à certaines classes de polymères possédant des monomères ayant des positions bloquées favorisant qu’une seule paire de liaisons C-H. Dans le cadre de ces travaux de doctorat, l’objectif général est d’étudier la polymérisation par PHAD afin d’accéder à des classes de monomères qui n’étaient pas envisageables auparavant et à étendre l’application de cet outil dans le domaine des polymères conjugués. Plus spécifiquement, nous avons étudié l’utilisation de groupements protecteurs et partants sur des unités de benzodithiophènes et de bithiophène-silylés. Suivant ces résultats, nos travaux ont porté sur la polymérisation de dérivés de bithiophènes avec des bromo(aryle)s, une classe de polymères fréquemment utilisée en électronique organique mais qui était jugée impossible à polymériser par PHAD auparavant. Cette étude a montré l’importance de contrôler la PHAD afin d’obtenir le polymère souhaité. Finalement, nous avons étudié l’effet du système catalytique sur le taux de β−ramifications lors de la synthèse de polymères à base de thiophènes. Dans cette dernière étude, nous avons démontré l’importance d’utiliser des outils de caractérisation adéquats afin de confirmer la qualité des polymères obtenus.

Women of the future : gender, technology, and cyborgs in Frank Herbert’s dune

Cette thèse défend les mérites d’une lecture cyborgienne de l’oeuvre de science-fiction de Frank Herbert, Dune, où la vision particulière des sciences et technologies nous permet d’interpréter plusieurs personnages en tant que réitération Nouvelle Vague du cyborg. Publié en 1965, Dune introduit des personnages féminins atypiques pour cette époque compte tenu de leurs attributs tels qu’une capacité intellectuelle accrue, une imposante puissance de combat et une immunité manifeste contre la faiblesse émotionnelle. Cependant, le roman reste ambivalent en ce qui concerne ces femmes : en dépit de leurs qualités admirables, elles sont d’autre part caractérisées par des stéréotypes régressifs, exposants une sexualité instinctive, qui les confinent tout au mieux aux rôles de mère, maitresse ou épouse. Finalement, dans le roman, elles finissent par jouer le rôle du méchant. Cette caractérisation se rapproche beaucoup de celle du cyborg femelle qui est d’usage courant dans les productions de science fiction pour le grand public des décennies plus récentes. Par conséquent, cette thèse défend qu’une lecture cyborgienne de Dune complète et accroisse une analyse sexospécifique, car cette approche comporte une théorisation essentielle des réactions à l’égard de la technologie qui, selon Evans, sont entretissées dans la réaction patriarcale de ce roman à l’égard des femmes. Bien que ces créatures fictives ne soient pas encore communes à l’époque de la rédaction de Dune, Jessica et certains autres personnages du roman peuvent néanmoins être considérés comme exemples primitifs des cyborgs, parce qu’ils incarnent la science et la technologie de leur culture et qu’ils possèdent d’autres éléments typiques du cyborg. L’hypothèse propose que la représentation des femmes dans Dune ne découle pas seulement de l’attrait pour le chauvinisme ou la misogynie, mais qu’elle est en fait grandement influencée par la peur de la technologie qui est transposée sur la femme comme c’est couramment le cas dans la littérature cyborg subséquente. Ainsi, ce roman annonce le futur sous-genre cyborg de la science-fiction.

Cartographie semi-automatisée des chutes de pierres le long d’infrastructures linéaires

La caractérisation détaillée de vastes territoires pose un défi de taille et est souvent limitée par les ressources disponibles et le temps. Les travaux de cette maîtrise s’incorporent au projet ParaChute qui porte sur le développement d’une Méthode québécoise d’Évaluation du Danger des Chutes de Pierres (MEDCP) le long d’infrastructures linéaires. Pour optimiser l’utilisation des ressources et du temps, une méthode partiellement automatisée facilitant la planification des travaux de terrain a été développée. Elle se base principalement sur la modélisation des trajectoires de chutes de pierres 3D pour mieux cibler les falaises naturelles potentiellement problématiques. Des outils d’automatisation ont été développés afin de permettre la réalisation des modélisations sur de vastes territoires. Les secteurs où l’infrastructure a le plus de potentiel d’être atteinte par d’éventuelles chutes de pierres sont identifiés à partir des portions de l’infrastructure les plus traversées par les trajectoires simulées. La méthode a été appliquée le long du chemin de fer de la compagnie ArcelorMittal Infrastructures Canada. Le secteur couvert par l’étude débute à une dizaine de kilomètres au nord de Port-Cartier (Québec) et s’étend sur 260 km jusqu’au nord des monts Groulx. La topographie obtenue de levés LiDAR aéroportés est utilisée afin de modéliser les trajectoires en 3D à l’aide du logiciel Rockyfor3D. Dans ce mémoire, une approche facilitant la caractérisation des chutes de pierres le long d’un tracé linéaire est présentée. Des études de trajectoires préliminaires sont réalisées avant les travaux sur le terrain. Les informations tirées de ces modélisations permettent de cibler les secteurs potentiellement problématiques et d’éliminer ceux qui ne sont pas susceptibles de générer des chutes de pierres avec le potentiel d’atteindre les éléments à risque le long de l’infrastructure linéaire.

Apport de la mesure de la pression artérielle centrale ambulatoire dans la caractérisation phénotypique de la démence de type Alzheimer

Dans les pays développés, la prévalence des démences est de 5% chez les plus de 65ans et doublerait pour chaque tranche d'âge de 10 ans. Avec le vieillissement de la population, le nombre de personnes atteintes de démence augmente chaque année, ce qui pose le problème de trouver rapidement des thérapies et mesures de prévention efficaces. Il est connu que l'hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque pour certaines démences. De plus, de récentes études démontrent que la pression artérielle centrale serait un marqueur hémodynamique plus représentatif des lésions causées au cerveau, dues à une HTA, que la pression périphérique usuellement mesurée. Il serait donc intéressant d'évaluer si la démence est associée à une augmentation de la pression artérielle centrale, en comparaison avec des patients hypertendus non déments. But de l'étude : Cette étude a pour but de quantifier l'apport de la mesure de la pression artérielle centrale ambulatoire dans la caractérisation des patients avec une démence de type Alzheimer. L'objectif principal est de déterminer la taille de la différence de pression artérielle centrale et son écart-­‐type entre les patients hypertendus avec ou sans démence de type Alzheimer afin de pouvoir calculer le nombre de patients nécessaire pour montrer une différence significative. Dans cette étude, nous allons tester l'hypothèse que la pression artérielle centrale (moyenne, systolique et diastolique) est plus élevée chez les patients atteints de troubles cognitifs et/ou qu'ils présentent des perturbations du rythme circadien plus marquées, notamment pour les valeurs durant le sommeil, (non-­‐dipping, reverse dipping, extreme dipping).

Les petites pêches côtières et estuariennes Françaises du sud du golfe de Gascogne. Typologie des flottilles et approche socio-économique et commerciale

The European contract PECOSUDE (Small inshore fisheries of the south of Europe) accepted in 2000 for 2 years concerns French, Spanish and Portuguese partners. The aim is to assess the inshore and estuarine fisheries from Loire estuary to Portugal. Three levels of study are considered : fisheries (data 1999), socioeconomy and marketing (data 1999 or 2000). Exploitation in the 12 miles area for France and on continental shelf for northern Spain and Portugal (within 1000 m depth), as well as the fishing period lower than 96 hours was determined as the definition of this fishery for the study. Socioeconomic analyses are made only on boats smaller than 15 m. The fisheries part analyses the activity of the fishing vessels taking into account gears used, landed species, areas and fishing seasons. Within the 39 harbours of the south Bay of Biscay 1 799 coastal or estuarine vessels with 3 580 fishermen are located. Statics gears are predominant, and more than half of the vessels are polyvalent (using several gears). In 1999, landings were 20 6441 weight for 84 M¿ value. The fishing activity of these boats was also analysed by typology of the fleet, based on fishing gears and/or species landed. These characterisations allowed the application of stratified sampling for the implementation of socioeconomic investigations. The analysis of the information received from the fishermen allow to describe the production factors, to estimate their costs, as well as the turnover, the richness creation and the efficiency of the production means. The capital value of the south Bay of Biscay " ship " is established about 94 k¿, the average turnover amount to 83 k¿ and the average rate of added value to 70%. Products commercialisation vary from component to component, the importance of the sells in auction places depends on the landed species. Some valuable species are directly sold to particular

Typologie de la flottille chalutière du port de Sète par une méthode de segmentation

This work aims to define a typology of trawler f1eet in Sète, the main fishing harbour along the French Mediterranean coast, using several multivariate analysis methods. The fishing ships taken to account are represented by annual profiles of landing specific compositions. Five fishing strategies have been identified. A segmentation method using symbolic objects allows a formaI characterisation of the different strategies. These strategies are studied according to several general characteristics usually used for management rules elaboration (power, length, ship age). The typological analysis allows to characterise two main exploitation ways, one directed to the catch of a few species (Engraulis encrasicolus, Sardina pilchardus), the other characterised by the exploitation of a great diversity of species. By this way, it is possible to estimate how the catch of low represented species can significantly contribute to the exploitation of a resource.

Implantation d'imagerie temps réel par ondes guidées pour écran tactile

Les techniques d'imagerie développées pour la surveillance embarquée des structures ont maintenant des applications dans d'autres domaines. Par exemple, le domaine de l'écran tactile est en pleine expansion et de nouvelles technologies commencent à apparaître pour des applications spécifiques. Au niveau médical, des surfaces tactiles pouvant fournir des données sur la répartition du poids et la posture seraient une avancée pour le diagnostique des patients et la recherche. L'écran tactile est une technologie utilisée dans un nombre croissant d'appareils. Les écrans tactiles capacitifs et résistifs dominent le marché, mais ils sont connus pour être difficiles à fabriquer, facilement cassables et coûteux pour les grandes dimensions. Par conséquent, de nouvelles technologies sont encore explorées pour les écrans tactiles de grandes tailles et robustes. Les technologies candidates comprennent des approches basées sur les ondes. Parmi eux, des ondes guidées sont de plus en plus utilisés dans la surveillance des structures (SHM) pour de nombreuses applications liées à la caractérisation des propriétés des matériaux. Les techniques d'imagerie utilisées en SHM telles que Embedded Ultrasonic Structural Radar (EUSR) et Excitelet sont fiables, mais elles ont souvent besoin d'être couplées avec du traitement d'image pour donner de bons résultats. Dans le domaine du NDT (essais non destructifs), les ondes guidées permettent d'analyser les structures sans les détériorer. Dans ces applications, les algorithmes d'imagerie doivent pouvoir fonctionner en temps réel. Pour l'écran tactile, une technique d'imagerie de la pression en temps réel doit être développée afin d'être efficace et performante. Il faut obtenir la position et l'amplitude de la pression appliquée en un ou plusieurs points sur une surface. C'est ici que les algorithmes et l'expertise par rapport aux ondes guidées seront mises de l'avant tout pensant à l'optimisation des calculs afin d'obtenir une image en temps réel. Pour la méthodologie, différents algorithmes d'imagerie sont utilisés pour obtenir des images de déformation d'un matériau et leurs performances sont comparées en termes de temps de calcul et de précision. Ensuite, plusieurs techniques de traitement d'images ont été implantées pour comparer le temps de calcul en regard de la précision dans les images. Pour l'écran tactile, un prototype est conçu avec un programme optimisé et les algorithmes offrant les meilleures performances pour un temps de calcul réduit. Pour la sélection des composantes électroniques, ce sont la vitesse d'exécution et la définition d'image voulues qui permettent d'établir le nombre d'opérations par seconde nécessaire.

Stratégie d'élaboration d'un plan de conservation des milieux humides de la MRC des Pays-d'en-Haut

La municipalité régionale de comté des Pays-d'en-Haut, située dans les Laurentides possède, sur son territoire, de nombreux milieux humides. Ils subissent une forte pression anthropique due au développement domiciliaire et à la croissance démographique dans la région, ayant pour conséquence la perte continue de superficie de milieux humides. Les biens et services écologiques qu’ils procurent à la société, qu’ils soient d’ordre économique, écologique, culturel ou social, sont autant d’arguments ayant poussé la municipalité régionale de comté des Pays-d'en-Haut à mieux connaitre et protéger ces milieux sensibles. Dans l’optique de réaliser une meilleure gestion du territoire, en dotant toutes ses municipalités d’un outil d’information et d’aide à la décision fiable et à jour, répondant de manière adéquate aux besoins des gestionnaires du territoire impliqués dans l’aménagement, la protection et la mise en valeur des espaces naturels, la municipalité régionale de comté des Pays-d'en-Haut veut réaliser un plan de conservation des milieux humides sur l’ensemble de son territoire. Un tel plan permet non seulement de favoriser l’intégration des milieux humides d’intérêt à la planification territoriale, mais peut également faciliter la préparation des demandes d’autorisations exigées par le Ministère du Développement durable, de l’Environnement et de la Lutte contre les changements climatiques, en vertu de la Loi sur la qualité de l’environnement et de la Loi concernant des mesures de compensation pour la réalisation de projets affectant un milieu humide ou hydrique. Afin de rédiger ce plan de conservation, plusieurs étapes sont nécessaires. Premièrement, des campagnes d’inventaire et de caractérisation ont eu lieu lors des dernières années. Deuxièmement, une cartographie détaillée des milieux humides a été réalisée. L’étape suivante consistait à développer une manière d’évaluer la valeur des écosystèmes humides dans le but de les prioriser. La démarche méthodologique d’évaluation des milieux humides représente le cœur d’un plan de conservation. Il fallait qu’elle se base sur des critères fiables et quantifiables. Un des objectifs principaux de cet essai était de proposer une méthodologie en se basant sur des sources scientifiques reconnues et crédibles. Aussi, la méthodologie proposée repose sur l’évaluation des valeurs écologique, économique et socioculturelle par la prise en compte des biens et services écosystémiques. L’autre objectif de l’essai était de mieux comprendre et apprivoiser les aspects législatifs relatifs à la protection des milieux humides. Une revue des lois et règlements fédéraux, provinciaux et municipaux a été faite. Un examen de la doctrine juridique est venu compléter l’analyse. Finalement, des constats sur la démarche et sur les aspects juridiques ont été faits, et des recommandations ont été formulées afin que la municipalité régionale de comté des Pays-d'en-Haut et les municipalités poursuivent leur démarche visant la protection et la conservation des milieux humides.

A crítica às mulheres no fr. 7 de Semónides de Amorgos

O poema de Semónides de Amorgos sobre as mulheres (Fr. 7 West) é o mais extenso fragmento preservado da poesia iâmbica grega da época arcaica. Nele o poeta apresenta uma reflexão pessimista de cariz misógino sobre o carácter feminino, numa narrativa original que cataloga dez tipos de mulher, oito baseadas em modelos animais (a porca, a raposa, a cadela, a burra, a doninha, a égua, a macaca e a abelha) e dois em elementos da natureza (a terra e o mar). Pretende-se demonstrar, neste estudo, que essa caracterização tipológica era inovadora e respondia a uma dupla finalidade: satírica e humorística. Uma vez que o poema se destinaria a um contexto simpótico, um espaço tipicamente masculino, a mulher e a sua natureza constituiriam uma temática que levaria o homem a reflectir, de um modo simultaneamente sério e divertido, sobre a sua própria condição.

Ulisses e o feminino: eros e epos

Na Odisseia, as errâncias de um homem à procura de um destino e em luta sem tréguas pela sobrevivência, contra as contingências naturais da vida, constituem um dos motores da narrativa da viagem de regresso de Ulisses. No relato das suas aventuras aparecem um conjunto de estadias localizadas em sítios fantásticos e de encontros com figuras não humanas, geralmente representadas no feminino. Com base numa leitura dos célebres episódios eróticos de Circe, de Calipso e de Nausícaa, pretende-se neste artigo analisar como a díade epos-eros contribuiu para uma caracterização mais humanizada das experiências de vida de um herói astucioso e versátil, que foi capaz de resistir a todos os perigos e nunca se deixou iludir pelas tentações que punham em risco o seu nostos.

Effet préventif de la milrinone inhalée chez les patients avec hypertension pulmonaire subissant une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle : une approche pharmacométrique

La circulation extracorporelle (CEC) est une technique utilisée en chirurgie cardiaque effectuée des milliers de fois chaque jour à travers le monde. L’instabilité hémodynamique associée au sevrage de la CEC difficile constitue la principale cause de mortalité en chirurgie cardiaque et l’hypertension pulmonaire (HP) a été identifiée comme un des facteurs de risque les plus importants. Récemment, une hypothèse a été émise suggérant que l'administration prophylactique (avant la CEC) de la milrinone par inhalation puisse avoir un effet préventif et faciliter le sevrage de la CEC chez les patients atteints d’HP. Toutefois, cette indication et voie d'administration pour la milrinone n'ont pas encore été approuvées par les organismes réglementaires. Jusqu'à présent, la recherche clinique sur la milrinone inhalée s’est principalement concentrée sur l’efficacité hémodynamique et l'innocuité chez les patients cardiaques, bien qu’aucun biomarqueur n’ait encore été établi. La dose la plus appropriée pour l’administration par nébulisation n'a pas été déterminée, de même que la caractérisation des profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) suite à l'inhalation. L'objectif de notre recherche consistait à caractériser la relation exposition-réponse de la milrinone inhalée administrée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque sous CEC. Une méthode analytique par chromatographie liquide à haute performance couplée à un détecteur ultraviolet (HPLC-UV) a été optimisée et validée pour le dosage de la milrinone plasmatique suite à l’inhalation et s’est avérée sensible et précise. La limite de quantification (LLOQ) était de 1.25 ng/ml avec des valeurs de précision intra- et inter-dosage moyennes (CV%) <8%. Des patients souffrant d’HP pour lesquels une chirurgie cardiaque sous CEC était prévue ont d’abord été recrutés pour une étude pilote (n=12) et, par la suite, pour une étude à plus grande échelle (n=28) où la milrinone (5 mg) était administrée par inhalation pré-CEC. Dans l'étude pilote, nous avons comparé l'exposition systémique de la milrinone peu après son administration avec un nébuliseur pneumatique ou un nébuliseur à tamis vibrant. L’efficacité des nébuliseurs en termes de dose émise et dose inhalée a également été déterminée in vitro. Dans l'étude à plus grande échelle conduite en utilisant exclusivement le nébuliseur à tamis vibrant, la dose inhalée in vivo a été estimée et le profil pharmacocinétique de la milrinone inhalée a été pleinement caractérisé aux niveaux plasmatique et urinaire. Le ratio de la pression artérielle moyenne sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAm/PAPm) a été choisi comme biomarqueur PD. La relation exposition-réponse de la milrinone a été caractérisée pendant la période d'inhalation en étudiant la relation entre l'aire sous la courbe de l’effet (ASCE) et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacun des patients. Enfin, le ratio PAm/PAPm a été exploré comme un prédicteur potentiel de sortie de CEC difficile dans un modèle de régression logistique. Les expériences in vitro ont démontré que les doses émises étaient similaires pour les nébuliseurs pneumatique (64%) et à tamis vibrant (68%). Cependant, la dose inhalée était 2-3 fois supérieure (46% vs 17%) avec le nébuliseur à tamis vibrant, et ce, en accord avec les concentrations plasmatiques. Chez les patients, en raison des variations au niveau des facteurs liés au circuit et au ventilateur causant une plus grande dose expirée, la dose inhalée a été estimée inférieure (30%) et cela a été confirmé après récupération de la dose de milrinone dans l'urine 24 h (26%). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax: 41-189 ng/ml) et l'ampleur de la réponse maximale ΔRmax-R0 (0-65%) ont été observées à la fin de l'inhalation (10-30 min). Les données obtenues suite aux analyses PK sont en accord avec les données publiées pour la milrinone intraveineuse. Après la période d'inhalation, les ASCE individuelles étaient directement reliées aux ASC (P=0.045). Enfin, notre biomarqueur PD ainsi que la durée de CEC ont été identifiés comme des prédicteurs significatifs de la sortie de CEC difficile. La comparaison des ASC et ASCE correspondantes a fourni des données préliminaires supportant une preuve de concept pour l'utilisation du ratio PAm/PAPm comme biomarqueur PD prometteur et justifie de futures études PK/PD. Nous avons pu démontrer que la variation du ratio PAm/PAPm en réponse à la milrinone inhalée contribue à la prévention de la sortie de CEC difficile.