Role of receptor and non-receptor protein tyrosine kinases in vasoactive peptide-induced signaling

L'endothéline-1 (ET-1) et l'angiotensine II (Ang II) jouent un rôle important dans le maintien de la pression artérielle et l'homéostasie vasculaire. Une activité accrue de ces peptides vasoactifs est présumée contribuer au développement de pathologies vasculaires, telles que l'hypertension, l'athérosclérose, l'hypertrophie et la resténose. Ceci est causé par une activation excessive de plusieurs voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives, qui incluent des membres de la famille des Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK), ainsi que la famille phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) / protéine kinase B (PKB). Bien que l'activation de ces voies de signalisation soit bien élucidée, les éléments en amont responsables de l'activation des MAPK et de la PKB, induite par l'ET-1 et Ang II, demeurent mal compris. Durant les dernières années, le concept de la transactivation de récepteurs et/ou non-récepteurs protéines tyrosine kinases (PTK) dans le déclenchement des événements de signalisation induits par les peptides vasoactifs a gagné beaucoup de reconnaissance. Nous avons récemment démontré que la PTK Insulin-like Growth Factor type-1 Receptor (IGF-1R) joue un rôle dans la transduction des signaux induits par l‟H2O2, menant à la phosphorylation de la PKB. Étant donné que les peptides vasoactifs génèrent des espèces réactives d'oxygène, telles que l‟H2O2 lors de leur signalisation, nous avons examiné le rôle de d‟IGF-1R dans la phosphorylation de la PKB et les réponses hypertrophiques dans les cellules muscle lisse vasculaires (CMLV) induites par l'ET-1 et Ang II. AG-1024, un inhibiteur spécifique de l'IGF-1R, a atténué la phosphorylation de la PKB induite à la fois par l'ET-1 et Ang II. Le traitement des CMLVs avec l‟ET-1 et Ang II a également induit une phosphorylation des résidus tyrosine dans les sites d'autophosphorylation d'IGF-1R, celle-ci a été bloquée par l‟AG-1024. En outre, l‟ET-1 et l‟Ang II on tous les deux provoqué la phosphorylation de c-Src, une PTK non-récepteur, bloqué par PP-2, inhibiteur spécifique de la famille Src. La PP-2 a également inhibé la phosphorylation de PKB et d‟IGF-1R induite par l‟ET-1 et l‟Ang II. De plus, la synthèse de protéines ainsi que d‟ADN, marqueurs de la prolifération cellulaire et de l'hypertrophie, ont également été atténuée par l‟AG-1024 et le PP-2. Bien que ce travail démontre le rôle de c-Src dans la phosphorylation PKB induite par l'ET-1 et Ang II, son rôle dans l'activation des MAPK induit par l'ET-1 dans les CMLVs reste controversé. Par conséquent, nous avons examiné l'implication de c-Src dans l'activation de ERK 1/2, JNK et p38MAPK, par l'ET-1 et Ang II, ainsi que leur capacité à régulariser l'expression du facteur de transcription Early growth transcription factor-1 « Egr-1 ». ET-1 et Ang II ont induit la phosphorylation de ERK 1/2, JNK et p38 MAPK, et ont amplifié l'expression d'Egr-1 dans les CMLVs. Cette augmentation de la phosphorylation des MAPK a été diminuée par la PP-2, qui a aussi atténué l'expression d'Egr-1 induite par l'ET-1 et l'Ang II. Une preuve supplémentaire du rôle de c-Src dans ce processus a été obtenue en utilisant des fibroblastes embryonnaires de souris déficientes en c-Src (Src -/- MEF). L'expression d'Egr-1, ainsi que l'activation des trois MAPKs par l'ET-1 ont été atténuées dans les cellules Src -/- par rapport au MEF exprimant des taux normaux Src. En résumé, ces données suggèrent que l'IGF-1R et c-Src PTK jouent un rôle essentiel dans la régulation de la phosphorylation de PKB et des MAPK dans l‟expression d'Egr-1, ainsi que dans les réponses hypertrophiques et prolifératives induites par l'ET-1 et Ang II dans les CMLVs.

Characterization of polycystin-1 in ADPKD pathogenetic mechanism : biogenesis and functional implications by genetic approaches in mouse

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est une des maladies génétiques les plus communes. ADPKD se manifeste le plus souvent au stade adulte par la présence de kystes rénaux, et bien souvent de kystes hépatiques, avec une progression très variable. ADPKD mène à une insuffisance rénale: les seuls recours sont la dialyse puis la transplantation rénale. Les mutations dispersées sur les gènes PKD1 (majoritairement; la protéine polycystine-1, PC1) et PKD2 (la protéine polycystine-2, PC2) sont responsables de l’ADPKD. Le mécanisme pathogénétique de perte de fonction (LOF) et donc d’un effet récessif cellulaire est évoqué comme causatif de l’ADPKD. LOF est en effet supporté par les modèles murins d’inactivation de gènes PKD1/PKD2, qui développent de kystes, quoique in utéro et avec une rapidité impressionnante dans les reins mais pas dans le foie. Malgré de nombreuses études in vitro, le rôle de PC1/PC2 membranaire/ciliaire reste plutôt hypothétique et contexte-dépendant. Ces études ont associé PC1/PC2 à une panoplie de voies de signalisation et ont souligné une complexité structurelle et fonctionnelle exceptionnelle, dont l’implication a été testée notamment chez les modèles de LOF. Toutefois, les observations patho-cellulaires chez l’humain dont une expression soutenue, voire augmentée, de PKD1/PC1 et l’absence de phénotypes extrarénaux particuliers remet en question l’exclusivité du mécanisme de LOF. Il était donc primordial 1) d’éclaircir le mécanisme pathogénétique, 2) de générer des outils in vivo authentiques d’ADPKD en terme d’initiation et de progression de la maladie et 3) de mieux connaitre les fonctions des PC1/PC2 indispensables pour une translation clinique adéquate. Cette thèse aborde tous ces points. Tout d’abord, nous avons démontré qu’une augmentation de PKD1 endogène sauvage, tout comme chez l’humain, est pathogénétique en générant et caractérisant en détail un modèle murin transgénique de Pkd1 (Pkd1TAG). Ce modèle reproduit non seulement les caractéristiques humaines rénales, associées aux défauts du cil primaire, mais aussi extrarénales comme les kystes hépatiques. La sévérité du phénotype corrèle avec le niveau d’expression de Pkd1 ce qui supporte fortement un modèle de dosage. Dans un deuxième temps, nous avons démontré par les études de complémentations génétiques que ces deux organes reposent sur une balance du clivage GPS de Pc1, une modification post-traductionelle typique des aGPCR, et dont l’activité et l’abondance semblent strictement contrôlées. De plus, nous avons caractérisé extensivement la biogénèse de Pc1 et de ses dérivés in vivo générés suite au clivage GPS. Nous avons identifié une toute nouvelle forme et prédominante à la membrane, la forme Pc1deN, en plus de confirmer deux fragments N- et C-terminal de Pc1 (NTF et CTF, respectivement) qui eux s’associent de manière non-covalente. Nous avons démontré de façon importante que le trafic de Pc1deN i.e., une forme NTF détachée du CTF, est toutefois dépendant de l’intégrité du fragment CTF in vivo. Par la suite, nous avons généré un premier modèle humanisant une mutation PKD1 non-sens tronquée au niveau du domaine NTF(E3043X) en la reproduisant chez une souris transgénique (Pkd1extra). Structurellement, cette mutation, qui mimique la forme Pc1deN, s’est également avérée causative de PKD. Le modèle Pkd1extra a permis entre autre de postuler l’existence d’une cross-interaction entre différentes formes de Pc1. De plus, nos deux modèles murins sont tous les deux associés à des niveaux altérés de c-Myc et Pc2, et soutiennent une implication réelle de ces derniers dans l’ADPKD tou comme une interaction fonctionnelle entre les polycystines. Finalement, nous avons démontré un chevauchement significatif entre l’ADPKD et le dommage rénal aigüe (ischémie/AKI) dont une expression augmentée de Pc1 et Pc2 mais aussi une stimulation de plusieurs facteurs cystogéniques tel que la tubérine, la β-caténine et l’oncogène c-Myc. Nos études ont donc apporté des évidences cruciales sur la contribution du gène dosage dans l’ADPKD. Nous avons développé deux modèles murins qui serviront d’outil pour l’analyse de la pathologie humaine ainsi que pour la validation préclinique ADPKD. L’identification d’une nouvelle forme de Pc1 ajoute un niveau de complexité supplémentaire expliquant en partie une capacité de régulation de plusieurs voies de signalisation par Pc1. Nos résultats nous amènent à proposer de nouvelles approches thérapeutiques: d’une part, le ciblage de CTF i.e., de style chaperonne, et d’autre part le ciblage de modulateurs intracellulaires (c-Myc, Pc2, Hif1α). Ensemble, nos travaux sont d’une importance primordiale du point de vue informatif et pratique pour un avancement vers une thérapie contre l’ADPKD. Le partage de voies communes entre AKI et ADPKD ouvre la voie aux approches thérapeutiques parallèles pour un traitement assurément beaucoup plus rapide.

Dopamine Receptor Gene Expression In Streptozotocin Induced Diabetic Rats And Its Role In Insulin Secretion

Diabetes Mellitus is a metabolic disorder associated with insulin deficiency, which not.only affects the carbohydrate metabolism but also is associated with various central and peripheral complications. Chronic hyperglycemia during diabetes mellitus is a major initiator of diabetic microvascular complications like retinopathy, neuropathy, The central nervous system (CNS) neurotransmitters play an important role in the regulation of glucose homeostasis. These neurotransmitters mediate rapid intracellular communications not only within the central nervous system but also in the peripheral tissues. They exert their function through receptors present in both neuronal and non neuronal cell surface that trigger second messenger signaling pathways. Dopamine is a neurotransmitter that has been implicated in various central neuronal degenerative disorders like Parkinson's disease and behavioral diseases like Schizophrenia. Dopamine is synthesised from tyrosine, stored in vesicles in axon terminals and released when the neuron is depolarised. Dopamine interacts with specific membrane receptors to produce its effect. Dopamine plays an important role both centrally and peripherally. The recent identification of five dopamine receptor subtypes provides a basis for understanding dopamine's central and peripheral actions . Dopamine receptors are classified into two major groups : DA D1 like and DA D2 like. Dopamine D1 like receptors consists of DA D1 and DA D5 receptors . Dopamine D2 like receptors consists of DA D2, DA D3 and DA D4 receptors. Stimulation of the DA D1 receptor gives rise to increased production of cAMP. Dopamine D2 receptors inhibit cAMP production, but activate the inositol phosphate second messenger system . Impairment of central dopamine neurotransmission causes muscle rigidity, hormonal regulation , thought disorder and cocaine addiction. Peripheral dopamine receptors mediate changes in blood flow, glomerular filtration rate, sodium excretion and catecholamine release. The dopamine D2 receptors increased in the corpus striatum and cerebral cortex but decreased in the hypothalamus and brain stem indicating their involvement in regulating insulin secretion. Dopamine D2 receptor which has a stimulatory effecton insulin secretion decreased in the pancreatic islets during diabetes. Our in vitro studies confirmed the stimulatory role of dopamine D2 receptors in stimulation of glucose induced insulin secretion. A detailed study at the molecular level on the mechanisms involved in the role of dopamine in insulin secretion, its functional modification could lead to therapeutic interventions that will have immense clinical importance.

GABAA and GABAB Receptor Gene Expression and Functional Regulation During Pancreatic Regeneration and Insulin Secretion in Rats

The present study demonstrate the functional alterations of the GABAA and GABAB receptors and the gene expression during the regeneration of pancreas following partial pancreatectomy. The role of these receptors in insulin secretion and pancreatic DNA synthesis using the specific agonists and antagonists also are studied in vitro. The alterations of GABAA and GABAR receptor function and gene expression in the brain stem, crebellum and hypothalamus play an important role in the sympathetic regulation of insulin secretion during pancreatic regeneration. Previous studies have given much information linking functional interaction between GABA and the peripheral nervous system. The involvement of specific receptor subtypes functional regulation during pancreatic regeneration has not given emphasis and research in this area seems to be scarce. We have observed a decreased GABA content, down regulation of GABAA receptors and an up regulation of GABAB receptors in the cerebral cortex, brain stem and hypothalamus. Real Time-PCR analysis confirmed the receptor data in the brain regions. These alterations in the GABAA and GABAB receptors of the brain are suggested to govern the regenerative response and growth regulation of the pancreas through sympathetic innervation. In addition, receptor binding studies and Real Time-PCR analysis revealed that during pancreatic regeneration GABAA receptors were down regulated and GABAB receptors were up regulated in pancreatic islets. This suggests an inhibitory role for GABAA receptors in islet cell proliferation i.e., the down regulation of this receptor facilitates proliferation. Insulin secretion study during 1 hour showed GABA has inhibited the insulin secretion in a dose dependent manner in normal and hyperglycaemic conditions. Bicuculline did not antagonize this effect. GABAA agonist, muscimol inhibited glucose stimulated insulin secretion from pancreatic islets except in the lowest concentration of 1O-9M in presence of 4mM glucose.Musclmol enhanced insulin secretion at 10-7 and 10-4M muscimol in presence of 20mM glucose- 4mM glucose represents normal and 20mM represent hyperglycaemic conditions. GABAB agonist, baclofen also inhibited glucose induced insulin secretion and enhanced at the concentration of 1O-5M at 4mM glucose and at 10-9M baclofen in presence of 20mM glucose. This shows a differential control of the GABAA and GABAB receptors over insulin release from the pancreatic islets. During 24 hours in vitro insulin secretion study it showed that low concentration of GABA has inhibited glucose stimulated insulin secretion from pancreatic islets. Muscimol, the GABAA agonist, inhibited the insulin secretion but, gave an enhanced secretion of insulin in presence of 4mM glucose at 10-7 , 10-5 and 1O-4M muscimol. But in presence of 20mM glucose muscimol significantly inhibited the insulin secretion. GABAB agonist, baclofen also inhibited glucose induced insulin secretion in presence of both 4mM and 20mM glucose. This shows the inhibitory role of GABA and its specific receptor subtypes over insulin synthesis from pancreatic bete-islets. In vitro DNA synthesis studies showed that activation of GABAA receptor by adding muscimol, a specific agonist, inhibited islet DNA synthesis. Also, the addition of baclofen, a specific agonist of GABAB receptor resulted in the stimulation of DNA synthesis.Thus the brain and pancreatic GABAA and GABAB receptor gene expression differentially regulates pancreatic insulin secretion and islet cell proliferation during pancreatic regeneration. This will have immense clinical significance in therapeutic applications in the management of Diabetes mellitus.

Serotonin Receptor Gene Expression And Insulin Function In Streptozotocin Induced Diabetic Rats

Recent studies have established a fimctional correlation of serotonergic and adrenergic function in the brain regions with insulin secretion in diabetic rats (Vahabzadeh et al., 1995). Administration of 5-HT”. agonist 8-OH-DPAT to conscious rats caused an increase in blood glucose level. This increase in blood glucose is due to inhibition of insulin secretion by increased circulating EPI (Chaouloff et al., 1990a; Chaouloff et al., 1990d; Chaoulo1T& Jeanrenaud, 1987). The increase in EPI is brought about by increased sympathetic stimulation. This increase can lead to increased sympatho-medullary stimulation thereby inhibiting insulin release (Bauhelal & Mir, 1993, Bauhelal & Mir, 1990a; Chaouloffet al., 1990d). Also, studies have shown that Gi protein in the liver has been decreased in diabetes which will increase gluconeogenesis and glycogenolysis thereby causing hyperglycaemia (Pennington, 1987). Serotonergic control is suggested to exert different effects on insulin secretion according to the activation of different receptor subclasses (Pontiroli et al., 1975). In addition to this mechanism, the secretion of insulin is dependent on the turnover ratio of endogenous 5-hydroxy tryptophan (5-HTP) to 5-HT in the pancreatic islets (Jance er al., 1980). The reports so far stated does not explain the complete mechanism and the subclass of 5-HT receptors whose expression regulate insulin secretion in a diabetic state. Also, there is no report of a direct regulation of insulin secretion by 5-HT from the pancreatic islets even though there are reports stating that the pancreatic islets is a rich source of 5-HT (Bird et al., 1980). Therefore, in the present study the mechanism by which 5-HT and its receptors regulate insulin secretion from pancreatic [3-cells was investigated. Our results led to the following hypotheses by which 5-HT and its receptors regulate the insulin secretion.

Prediction of glucose excursions under uncertain parameters and food intake in intensive insulin therapy for type 1 diabetes mellitus

Considering the difficulty in the insulin dosage selection and the problem of hyper- and hypoglycaemia episodes in type 1 diabetes, dosage-aid systems appear as tremendously helpful for these patients. A model-based approach to this problem must unavoidably consider uncertainty sources such as the large intra-patient variability and food intake. This work addresses the prediction of glycaemia for a given insulin therapy face to parametric and input uncertainty, by means of modal interval analysis. As result, a band containing all possible glucose excursions suffered by the patient for the given uncertainty is obtained. From it, a safer prediction of possible hyper- and hypoglycaemia episodes can be calculated

Comparación de la severidad y extensión de la enfermedad coronaria multivaso por Syntax Score en una poblaciòn de las Antillas Holandesas vs controles nacionales

En la Enfermedad Coronaria (EC) existen factores genéticos, socioculturales, medioambientales y raciales adicionales a los factores de riesgo cardiovascular mayores que podrían influir en su presentación. Se desconoce el impacto de la raza en la severidad de la enfermedad coronaria en los pacientes extranjeros que son enviados a nuestro Servicio. Objetivos: Comparar la severidad de la EC multivaso en una población de pacientes de las Antillas y Nacionales, pareados por la escala Framingham. Metodología: Realizamos un estudio de corte transversal, comparando pacientes colombianos contra pacientes provenientes de las Antillas holandesas con similares factores de riesgo según escala de Framingham, catalogándolos por grupos de riesgo bajo, intermedio, alto y muy alto. Todos con EC severa multivaso documentada por angiografía coronaria desde enero del 2009 hasta Junio de 2011. Se excluyeron pacientes con antecedentes de intervención percutánea o quirúrgica previa. Resultados: Ingresaron 115 pacientes internacionales y 115 pacientes nacionales. La relación hombres/mujeres 3:1. La proporción de grupos de riesgo fue de bajo riesgo 2.5%, intermedio 15%, alto 19.3%, y muy alto 63.4%. El Syntax Score en pacientes nacionales fue 14.3+/-7.4 y en internacionales 22.2+/-10.5 p: 0.002. Conclusiones: En pacientes provenientes de las Antillas Holandesas, valorados en nuestra institución, se observó una mayor severidad de la enfermedad coronaria comparada con una población nacional con factores de riesgo similares. Estos hallazgos sugieren la influencia de la raza y factores genéticos en la severidad y extensión de la EC

Polimorfismos del gen Butirilcolinesterasa responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína”

La butirilcolinesterasa humana (BChE; EC 3.1.1.8) es una enzima polimórfica sintetizada en el hígado y en el tejido adiposo, ampliamente distribuida en el organismo y encargada de hidrolizar algunos ésteres de colina como la procaína, ésteres alifáticos como el ácido acetilsalicílico, fármacos como la metilprednisolona, el mivacurium y la succinilcolina y drogas de uso y/o abuso como la heroína y la cocaína. Es codificada por el gen BCHE (OMIM 177400), habiéndose identificado más de 100 variantes, algunas no estudiadas plenamente, además de la forma más frecuente, llamada usual o silvestre. Diferentes polimorfismos del gen BCHE se han relacionado con la síntesis de enzimas con niveles variados de actividad catalítica. Las bases moleculares de algunas de esas variantes genéticas han sido reportadas, entre las que se encuentra las variantes Atípica (A), fluoruro-resistente del tipo 1 y 2 (F-1 y F-2), silente (S), Kalow (K), James (J) y Hammersmith (H). En este estudio, en un grupo de pacientes se aplicó el instrumento validado Lifetime Severity Index for Cocaine Use Disorder (LSI-C) para evaluar la gravedad del consumo de “cocaína” a lo largo de la vida. Además, se determinaron Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNPs) en el gen BCHE conocidos como responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína” mediante secuenciación del gen y se predijo el efecto delos SNPs sobre la función y la estructura de la proteína, mediante el uso de herramientas bio-informáticas. El instrumento LSI-C ofreció resultados en cuatro dimensiones: consumo a lo largo de la vida, consumo reciente, dependencia psicológica e intento de abandono del consumo. Los estudios de análisis molecular permitieron observar dos SNPs codificantes (cSNPs) no sinónimos en el 27.3% de la muestra, c.293A>G (p.Asp98Gly) y c.1699G>A (p.Ala567Thr), localizados en los exones 2 y 4, que corresponden, desde el punto de vista funcional, a la variante Atípica (A) [dbSNP: rs1799807] y a la variante Kalow (K) [dbSNP: rs1803274] de la enzima BChE, respectivamente. Los estudios de predicción In silico establecieron para el SNP p.Asp98Gly un carácter patogénico, mientras que para el SNP p.Ala567Thr, mostraron un comportamiento neutro. El análisis de los resultados permite proponer la existencia de una relación entre polimorfismos o variantes genéticas responsables de una baja actividad catalítica y/o baja concentración plasmática de la enzima BChE y algunas de las reacciones adversas ocurridas en pacientes consumidores de cocaína.

Convergencia de vías de señalización en un modelo de apoptosis

La sepsis es un evento inflamatorio generalizado del organismo inducido por un daño causado generalmente por un agente infeccioso. El patógeno más frecuentemente asociado con esta entidad es el Staphylococcus aureus, responsable de la inducción de apoptosis en células endoteliales debida a la producción de ceramida. Se ha descrito el efecto protector de la proteína C activada (PCA) en sepsis y su relación con la disminución de la apoptosis de las células endoteliales. En este trabajo se analizó la activación de las quinasas AKT, ASK1, SAPK/JNK y p38 en un modelo de apoptosis endotelial usando las técnicas de Western Blotting y ELISA. Las células endoteliales (EA.hy926), se trataron con C2-ceramida (130μM) en presencia de inhibidores químicos de cada una de estas quinasas y PCA. La supervivencia de las células en presencia de inhibidores químicos y PCA fue evaluada por medio de ensayos de activación de las caspasas 3, 7 y 9, que verificaban la muerte celular por apoptosis. Los resultados evidencian que la ceramida reduce la activación de AKT y aumenta la activación de las quinasas ASK, SAPK/JNK y p38, en tanto que PCA ejerce el efecto contrario. Adicionalmente se encontró que la tiorredoxina incrementa la activación/fosforilación de AKT, mientras que la quinasa p38 induce la defosforilación de AKT.

Prevalencia de enfermedad celiaca en Latinoamérica: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis

Introducción: La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad autoinmune (EA) intestinal desencadenada por la ingesta de gluten. Por la falta de información de la presencia de EC en Latinoamérica (LA), nosotros investigamos la prevalencia de la enfermedad en esta región utilizando una revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis. Métodos y resultados: Este trabajo fue realizado en dos fases: La primera, fue un estudio de corte transversal de 300 individuos Colombianos. La segunda, fue una revisión sistemática y una meta-regresión siguiendo las guías PRSIMA. Nuestros resultados ponen de manifiesto una falta de anti-transglutaminasa tisular (tTG) e IgA anti-endomisio (EMA) en la población Colombiana. En la revisión sistemática, 72 artículos cumplían con los criterios de selección, la prevalencia estimada de EC en LA fue de 0,46% a 0,64%, mientras que la prevalencia en familiares de primer grado fue de 5,5 a 5,6%, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 fue de 4,6% a 8,7% Conclusión: Nuestro estudio muestra que la prevalencia de EC en pacientes sanos de LA es similar a la notificada en la población europea.

Diabetes relacionada a la fibrosis quística (DRFQ)

Importancia: el paciente con fibrosis quística después de las complicaciones gastrointestinales y pulmonares debe enfrentar otras comorbilidades como la diabetes relacionada a su condición . Dado el aumento en la esperanza de vida y el hecho de que virtualmente todas los pacientes con esta enfermedad pueden desarrollar alteración en el metabolismo de los carbohidratos, se requiere una sensibilización frente al tema que posibilite una detección temprana de esta entidad y un tratamiento óptimo que evite las complicaciones microvasculares e impacte entre otros el crecimiento pondo-estatural en pacientes en desarrollo y la función pulmonar. Objetivo : realizar una revisión actualizada de la literatura sobre la diabetes relacionada a la fibrosis quística, destacando las indicaciones de tamización y tratamiento. Conclusión : la FQ dentro de su abordaje requiere la detección temprana de la alteración del metabolismo de los carbohidratos con una prueba de tolerancia a la glucosa , el daño del islote pancreático , la disfunción inmune, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo entre otros elementos fisiopatológicos conllevan a un estado de depleción de insulina que producirán un efecto negativo microvascular así como a una reducción marcada de la función pulmonar, mayores tasa de infección e incremento de la mortalidad. La piedra angular del tratamiento en pacientes con o sin hiperglicemia es la insulina que mejora tanto el estado nutricional como la función pulmonar ; nuevos antidiabéticos orales con efecto incretinas y fármacos modificadores de la enfermedad se vislumbran como alternativas al corto plazo

Genetic and temporal aspects of protection by kanamycin against cochlear noise injury

Experiments explored the minimal kanamycin dosing regimen that renders protection against noise induced hearing loss in young CBA/J mice. We also tested the age-dependence of protection in CBA/J as well as the dependence of protection on a particular genetic background in experiments using young C57BL/6J and CBA/CaJ mice.

Direct versus indirect sexual selection: genetic basis of colour, size and recruitment in a wild bird

Indirect and direct models of sexual selection make different predictions regarding the quantitative genetic relationships between sexual ornaments and fitness. Indirect models predict that ornaments should have a high heritability and that strong positive genetic covariance should exist between fitness and the ornament. Direct models, on the other hand, make no such assumptions about the level of genetic variance in fitness and the ornament, and are therefore likely to be more important when environmental sources of variation are large. Here we test these predictions in a wild population of the blue tit (Parus caeruleus), a species in which plumage coloration has been shown to be under sexual selection. Using 3 years of cross-fostering data from over 250 breeding attempts, we partition the covariance between parental coloration and aspects of nestling fitness into a genetic and environmental component. Contrary to indirect models of sexual selection, but in agreement with direct models, we show that variation in coloration is only weakly heritable (h(2) < 0.11), and that two components of offspring fitness-nestling size and fledgling recruitment-are strongly dependent on parental effects, rather than genetic effects. Furthermore, there was no evidence of significant positive genetic covariation between parental colour and offspring traits. Contrary to direct benefit models, however, we find little evidence that variation in colour reliably indicates the level of parental care provided by either males or females. Taken together, these results indicate that the assumptions of indirect models of sexual selection are not supported by the genetic basis of the traits reported on here.