Utilisation de médicaments pour le traitement de l’asthme durant la grossesse et impact sur les issues périnatales

L’asthme est l’une des pathologies chroniques les plus fréquemment rencontrées durant la grossesse, affectant environ 8% des femmes enceintes. Les lignes directrices pour le traitement de l’asthme affirment que le risque d’un développement non optimal du fœtus dû à un asthme mal maîtrisé est supérieur au risque associé à la prise de médicaments pour le traitement de l’asthme durant la grossesse. Des questions persistent par contre sur l’innocuité des hautes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et très peu de données sont publiées pour les bêta2-agonistes à longue action (BALA). Un programme de recherche en deux volets a été développé afin de répondre à certaines de ces questions. Dans un premier volet, une cohorte de femmes asthmatiques accouchant au Québec de 1998 à 2008 a été assemblée à partir des bases de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec et de MED-ÉCHO afin d’évaluer l’impact de la prise de CSI ou de BALA sur la prévalence de faible poids à la naissance (FPN), de prématurité et de bébé petit pour l’âge gestationnel (PAG). La cohorte était composée de 7376 grossesses dont 56,9% étaient exposées aux CSI et 8,8% aux BALA. Dans cette cohorte, l’utilisation de BALA n’était pas associée à des prévalences plus élevées de FPN (OR=0,81, IC95%:0,58–1,12), prématurité (OR=0,84, IC95%:0,61–1,15) ou PAG (OR=0,92, IC95%:0,70–1,20). Lors de la comparaison des BALA (salmétérol comparé au formotérol comme référence) la différence la plus importante était pour le PAG (OR=1,16, IC95%:0,67–2,02). Pour les CSI, une tendance à une augmentation de FPN, prématurité et PAG a été observée avec l’augmentation des doses. Le OR le plus élevé était pour une dose > 500 ug/jour (équivalent fluticasone) pour le FPN: (OR=1,57, IC95%:0,86–2,87). La comparaison des CSI les plus utilisés (fluticasone comparé au budésonide comme référence) montre des différences non statistiquement significatives avec la différence maximale observée pour le PAG (OR=1,10, IC95%:0,85–1,44). Dans un second volet, une sous-cohorte de femmes asthmatiques avec visites médicales pour exacerbation d’asthme au Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (CHUS) a été constituée pour comparer le traitement des exacerbations durant et hors grossesse. Les résultats montrent que le traitement par CS était moins fréquent et différé pour les femmes enceintes comparées aux femmes non-enceintes. Le traitement de maîtrise de l’asthme (CSI et/ou BALA) dans l’année précédant l’exacerbation était sous-optimal. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent l’innocuité des BALA et des doses faibles à modérées de CSI pendant la grossesse pour les issues de FPN, prématurité et PAG alors que des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer l’innocuité des hautes doses de CSI. Une innocuité comparable entre les CSI (budésonide, fluticasone) et les BALA étudiés (formotérol, salmétérol) a également été démontrée. Les résultats montrent également un recours moindre aux CS pour le traitement des exacerbations d’asthme durant la grossesse comparativement à hors grossesse. Ces résultats sont un ajout important aux évidences permettant aux cliniciens et aux femmes enceintes asthmatiques de faire les meilleurs choix pour optimiser le traitement pharmacologique durant la grossesse.

Associations entre port du casque, comportements sécuritaires à vélo et habitudes de vie

Introduction : La promotion du port du casque à vélo exige une bonne connaissance des déterminants du port du casque. Objectifs : Estimer l’association entre les caractéristiques sociodémographiques et le port du casque à vélo dans la population des cyclistes de Montréal et examiner les associations entre le port du casque et les comportements sécuritaires à vélo ainsi que les habitudes de vie. Méthode : Le devis est transversal à mesures répétées, via trois sondages téléphoniques complétés entre 2009 et 2010. L’échantillon analysé comprend 3309 Montréalais de 18 ans et plus ayant fait du vélo au cours des douze derniers mois. Des informations sur le port du casque, les caractéristiques sociodémographiques, les autres comportements sécuritaires à vélo, les habitudes de vie et l’environnement routier ont été recueillies. Des analyses de régression logistique, bivariées et multivariées, ont été réalisées. Résultats : Le port du casque est significativement associé à un revenu et un niveau d’éducation plus élevés, au lieu de naissance (Canada vs hors Canada), à d’autres comportements sécuritaires à vélo, à certaines habitudes de vie (non-fumeur, boire une ou deux consommations alcoolisées quotidiennement vs ne pas boire, ou boire trois consommations ou plus quotidiennement) et à l’absence d’une station de vélo en libre-service proche du lieu de résidence. Conclusion : Le port du casque s’inscrit dans l’ensemble des comportements permettant aux cyclistes de se protéger. La présence d’inégalités sociales devrait être prise en compte dans les interventions de promotion du port du casque.

Les contre-exemples de Frankfurt ratent leur cible : un nouveau heaume pour le principe des possibilités alternatives

Les contre-exemples de Frankfurt sont inoffensifs contre l’argument de la conséquence (consequence argument), l’argument qui, à partir du principe des possibilités alternatives et du déterminisme, montre que nous ne pouvons être tenus moralement responsables de nos actions. En effet, ils sont formulés soit dans un cadre déterministe, soit dans un cadre indéterministe. S’ils sont formulés dans un cadre indéterministe, ils sont inoffensifs parce qu’ils contreviennent à un principe méthodologique que nous défendons : le principe de non-négation des prémisses (PNNP). En fait, nous montrons que pour tout argument donné, il est proscrit de supposer la négation d’une prémisse afin de réfuter une autre prémisse à moins que l’attaque réussisse à réfuter les deux prémisses en question. Or, d’une part, les contre-exemples de Frankfurt indéterministes supposent explicitement qu’une prémisse de l’argument de la conséquence – le déterminisme est vrai – est fausse; et d’autre part, ils ne peuvent pas nous donner de raisons de croire en l’indéterminisme, ce que nous montrons grâce à des considérations sur la transmission de la justification. Construire des contre-exemples de Frankfurt indéterministes est donc incorrect pour des raisons méthodologiques et logiques. S’ils sont formulés dans un cadre déterministe, les contre-exemples de Frankfurt font face à une autre accusation d’entorse argumentative, présentée dans la défense du dilemme (Dilemma Defence) de Kane-Ginet-Widerker : celle de la pétition de principe. Nous inspectons et nuançons cette accusation, mais concluons qu’elle tient puisque les contre-exemples de Frankfurt déterministes supposent au final une analyse des agents contrefactuels dans les mondes déterministes et de la relation « rendre inévitable » que ne peuvent endosser ni les incompatibilistes de la marge de manœuvre (leeway incompatibilists), ni les incompatibilistes de la source (source incompatibilists) ni non plus les semicompatibilistes. Conséquemment, les contre-exemples de Frankfurt ne peuvent plus soutenir la forme de compatibilisme à laquelle ils ont donné naissance. L’incompatibilisme de la source ne peut plus être préféré à l’incompatibilisme de la marge de manœuvre ni non plus rejeter toute participation des possibilités alternatives dans l’explication de la responsabilité morale sur cette seule base.

Caractérisation du rôle et des mécanismes d’action des gènes Hoxa dans l’hématopoïèse adulte

Chez les humains, un large pourcentage de leucémies myéloïdes et lymphoïdes exprime des gènes Homéobox (Hox) de façon aberrante, principalement ceux du groupe des gènes Hoxa. Cette dérégulation de l’expression des gènes Hox peut provenir directement des translocations impliquant des gènes Hox ou indirectement par d’autres protéines ayant un potentiel oncogénique. De plus, plusieurs études indiquent que les gènes Hox jouent un rôle essentiel dans l'initiation de diverses leucémies. Comprendre le fonctionnement des gènes Hox dans l'hématopoïèse normale est donc une condition préalable pour élucider leurs fonctions dans les leucémies, ce qui pourrait éventuellement conduire à l’élaboration de nouveaux traitements contre cette maladie. Plusieurs études ont tenté d’élucider les rôles exacts des gènes Hox dans l'hématopoïèse via l’utilisation de souris mutantes pour un seul gène Hox. Or, en raison du phénomène de redondance fonctionnelle chez cette famille de gènes, ces études ont été peu concluantes. Il a été précédemment démontré que dans une population de cellules enrichies en cellules souches hématopoïétiques (CSH), les gènes du cluster Hoxa sont plus exprimés que les gènes Hox des autres clusters. Aussi, il a été établi que les gènes du cluster Hoxb sont non essentiels à l’hématopoïèse définitive puisque les CSH mutantes pour les gènes Hoxb1-9 conservent leur potentiel de reconstitution à long terme. En nous basant sur ces données, nous avons émis l'hypothèse suivante : les gènes Hoxa sont essentiels pour l'hématopoïèse normale adulte. Pour tester notre hypothèse, nous avons choisi d’utiliser un modèle de souris comportant une délétion pour l’ensemble des gènes Hoxa. Dans le cadre de cette recherche, nous avons démontré que les CSH, les progéniteurs primitifs et les progéniteurs des cellules B sont particulièrement sensibles au niveau d'expression des gènes Hoxa. Plus particulièrement, une baisse de la survie et une différenciation prématurée semblent être à l’origine de la perte des CSH Hoxa-/- dans la moelle osseuse. L’analyse du profil transcriptionnel des CSH par séquençage de l'ARN a révélé que les gènes Hoxa sont capables de réguler un vaste réseau de gènes impliqués dans divers processus biologiques. En effet, les gènes Hoxa régulent l’expression de plusieurs gènes codant pour des récepteurs de cytokine. De plus, les gènes Hoxa influencent l’expression de gènes jouant une fonction dans l’architecture de la niche hématopoïétique. L’expression de plusieurs molécules d’adhésion est aussi modulée par les gènes Hoxa, ce qui peut affecter la relation des CSH avec la niche hématopoïétique. L’ensemble de ces résultats démontre que les gènes Hoxa sont d'importants régulateurs de l'hématopoïèse adulte puisqu’ils sont nécessaires au maintien des CSH et des progéniteurs grâce à leurs effets sur plusieurs processus biologiques comme l'apoptose, le cycle cellulaire et les interactions avec la niche.

La tejedora de coronas de Germán Espinosa (1982) : un ensayo de desmarginalización cultural

Ce mémoire propose une analyse du roman historique La Carthagénoise (Germán Espinosa, 1982). Ce roman porte sur l’échange des idées entre l’Amérique coloniale et l’Europe éclairée. L’invasion française au port caraïbe de Carthagène d’Indes en 1697 est l’événement historique qui déclenche sa trame. Cette œuvre littéraire effectue un parcours à travers deux espaces et périodes historiques – l’Amérique sous domination espagnole et l’Europe des Lumières – dans lesquels s’entrecroisent des personnages réels et fictionnels. L’analyse que propose le présent travail aborde en premier lieu les antécédents du roman historique en Amérique latine. Dans une deuxième partie, il se penche sur les stratégies narratives utilisées dans le roman d’Espinosa et sur l’impact éventuel de ces procédés sur la facette critique de l’œuvre. L’hypothèse centrale de ce travail est que la fiction historique contribue à une vision critique de l’histoire officielle et qu’elle propose une réflexion sur les causes de la stagnation épistémologique en Amérique latine ainsi que des processus historiques inachevés tels que la libération épistémologique et la consolidation des épistémologies émergentes suggérées par la théorie postcoloniale et la pensée décoloniale. Le roman montre également la naissance, la mise en œuvre et l’échec de ce projet de libération épistémologique mené par un personnage féminin. Ce projet vise à finir avec la marginalisation du savoir latino-américain plutôt qu’à sa décolonisation. Parmi les conclusions tirées par ce mémoire, il y a l’idée qu’en raison de la causalité historique de l’Amérique latine, telle que montrée par le roman, le moment n’est pas encore venu de l’avènement d’une libération culturelle qui permette la consolidation des épistémologies émergentes, dans la ligne de ce que suggèrent les études postcoloniales et la décolonialité. Une autre conclusion importante à mentionner est que l’évolution des idées est un processus historique dans lequel les courants idéologiques ne sont pas absolus et sont assujettis aux conjonctures sociales qui déterminent leur existence et permanence.

La maternité aux âges élevés : une analyse des trajectoires féminines au 18e siècle canadien.

Ce présent mémoire examine la probabilité qu'une Canadienne française née entre 1700-1749 et mariée fasse l’expérience d'au moins une naissance au cours de la quarantaine, en tenant compte des particularités de la trajectoire individuelle, des caractéristiques familiales et du contexte historique. Nos analyses confirment que sur les 14 727 femmes à risque d'une maternité entre 40 et 49 ans, 62 % d'entre elles donnent naissance après l'âge de 40 ans. Selon les différentes trajectoires féminines, des disparités tangibles se manifestent dans le fait d'enfanter à un âge avancé. Nos résultats suggèrent que la possibilité qu'une femme accouche dans la quarantaine est positivement associée à un ensemble de facteurs liés à son parcours de vie: une première union entre l’âge de 20 et de 24 ans, un conjoint du même âge ou un conjoint plus jeune, une union continue (ou sans décès du conjoint) jusqu’à 40 ans ou passé cet âge, un enfant précédent non survivant et un historique familial dans lequel la mère de cette femme et au moins l’une de ses sœurs ont donné naissance à un âge avancé. De plus, l'intensité du phénomène de la maternité tardive diminue de manière perceptible au court du temps, particulièrement chez les cohortes de femmes ayant accouché après 1765. La vie en milieu « urbain » influence également de manière négative les chances d'enfanter à un âge avancé. Il se peut que la détérioration des conditions de vie générales vers la fin du 18e siècle, cousinées à la récurrence de maladies infectieuses et l'insalubrité des villes durant cette période, explique la diminution du risque d'une maternité durant la quarantaine. Les résultats obtenus témoignent de la forte contribution des Canadiennes françaises en matière de fécondité tardive en contexte naturel. Notre étude exploratoire offre aussi une perspective utile permettant de mieux comprendre la maternité tardive contemporaine, sujet qui fait l’objet de nombreux débats actuellement.

Élaboration de critères de design pour un outil de communication médecin-patient

Le système de santé d'aujourd'hui fait appel à de nombreuses technologies de l'information nommées TIS (Technologies de l’Information en Santé). Celles-ci ont donné naissance à de nouvelles formes d’interaction médecin-patient et ont complexifié l'approche thérapeutique dite
« centrée sur le patient ». Les TIS promettent une plus grande efficacité et l’augmentation de la satisfaction des patients par le biais d’une meilleure compréhension de la maladie pour le patient. Or, elles peuvent également devenir des sources de conflit pour le professionnel de la santé, étant donné leur utilisation en dehors des rencontres cliniques ainsi que leur tendance à agir comme des barrières communicationnelles lors des consultations. Cette recherche vise a étudier les critères de design nécessaires à la conception d’un TIS pouvant améliorer la relation médecin-patient et donc, faciliter la communication et améliorer l’alliance thérapeutique. L’étude utilise une approche centrée sur l’utilisateur et vise donc à comprendre les besoins et les attentes des médecins et des patients. En étudiant les nouvelles approches en santé et les TIS, il a été possible de comprendre le contexte et les besoins des utilisateurs en terme de communication. Ces derniers sont primordiaux au processus dit centré sur l’utilisateur. Le faible taux de rétention du discours du médecin devient une barrière communicationnelle importante, tout comme le temps pressurisé. La recherche nous montre que l’ajout d’un outil virtuel de vulgarisation peut, à l’aide de média visuels (tel que des modélisations, des animations 3D et des dessins), grandement aider la relation médecin-patient.

L'effet de l'entrainement avec le ballon d'exercice pendant la grossesse sur l'accouchement.

Résumé Introduction : L’entrainement avec le ballon d’exercice pendant la grossesse a des effets positifs sur le déroulement de l’accouchement. Le but de l’étude était d’identifier si une association existe entre le volume d’entrainement avec le ballon d’exercice durant la grossesse en milieu naturel sur l’issue du déroulement de l’accouchement, soit la durée des phases 1 (dilatation/phase active) et 2 (expulsion), ainsi que l’usage de la péridurale et de la césarienne. Méthode: Cette étude quasi-expérimentale a été menée auprès d'un échantillon de convenance composée de 32 femmes enceintes qui ont pris part entre un et 28 cours d'exercice supervisé durant la grossesse (programme Ballon Forme), avec la possibilité d'effectuer des exercices supplémentaires à la maison avec le ballon d’exercice. Un questionnaire et un journal de bord ont été remplis par les participantes, avec l'aide d'une infirmière de l’hôpital pour les données médicales. Résultats: Un volume d’entrainement élevé, incluant l’entraînement sous forme de cours et à domicile, a été significativement associé à une durée plus courte d’accouchement, que ce soit pour le temps total de l’accouchement (r = -0,408, p = 0,031) ou pour les deux phases spécifiques de l’accouchement [la phase 1: r = -0,372 ; p = 0,043 et la phase 2: r = -0,415, p = 0,028]. Un volume d’entrainement élevé a aussi été lié à une réduction de la deuxième phase chez les femmes qui donnaient naissance pour la première fois. La durée totale des exercices exécutés lors des cours a été significativement associée à cette réduction comparativement aux exercices à la maison. Aucun effet indésirable n'a été observé avec le volume d’entrainement élevé sur les paramètres de l’accouchement et la santé du bébé (Apgar et poids du bébé à la naissance). En fait, un nombre très faible de césarienne (6%), de recours à la péridurale (47%) et d'extraction instrumentale (forceps ou ventouse: 13%) a été observé dans notre échantillon de femmes. Conclusion: La pratique du ballon d’exercice est une avenue prometteuse pour les femmes enceintes et un niveau élevé d’entraînement est associé à un accouchement plus rapide et sans complications pour le bébé. L’implantation de ce programme pourrait éventuellement contribuer à réduire considérablement les coûts de santé au Québec en favorisant l’accouchement naturel. Des interventions et des recherches ultérieures devront considérer et examiner cette modalité spécifique d’entrainement pour les femmes enceintes.

Un groupe religieux à l’épreuve du parti politique Sécularisation de l’islamisme au Maroc : mouvement de l’unicité et de la réforme-Parti de la justice et du développement (1996-2011)

Thèse présentée en cotutelle en vue de l’obtention des grades de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Sciences des Religions de l’Université de Montréal et de Docteur en Sociologie de l’École Pratique des Hautes Études Paris-Sorbonne

Étude exploratoire de la phase d’usage des produits électroniques en vue de minimiser les impacts environnementaux : le cas du téléviseur

À cause de leur impact environnemental élevé, les déchets d’équipements électriques et électroniques (DEEE) sont un problème majeur pour les pays développés. La consommation importante de produits électroniques, dont la durée d’utilisation est de plus en plus courte, a entrainé une production croissante de DEEE. C’est dans ce contexte que l’Union européenne a instauré en 2003 la responsabilité élargie des producteurs (REP). Cet outil de politique environnementale a rendu légalement responsables les fabricants de la mise en oeuvre et du financement d’un programme d’intendance des DEEE. Alors que la REP vise principalement le traitement écologique des DEEE, cet instrument ne permet pas de réduire les quantités considérables qui sont produites par les consommateurs. Cette situation est d’autant plus inquiétante que les gains environnementaux obtenus, grâce à l’implantation de la REP, ont été annulés au regard de l’augmentation continue de la consommation de biens électroniques à l’échelle mondiale. En réponse à cette problématique, la présente thèse porte sur les pratiques de l’usager au cours de la phase de consommation des appareils électroniques (aussi appelée phase d’usage). Cette étape du cycle de vie regroupe l’achat, l’utilisation, la réparation et la mise au rebut des biens. Une approche qualitative de type exploratoire faisant appel à l’étude de cas a été utilisée. Le téléviseur, retenu comme cas d’étude, illustre des enjeux partagés par plusieurs équipements électroniques, tels que : la fréquente mise sur le marché de nouveaux modèles, le bas prix d’acquisition comparé au coût de la réparation et l’influence de la mode sur les choix effectués par le consommateur. Ces facteurs facilitent le remplacement des biens et, par conséquent, pourraient entrainer leur fin de vie prématurée qui se matérialise à travers différentes formes d’obsolescence. Dans le cadre de cette étude de cas, une trentaine d’entrevues semi-dirigées a été réalisée avec des usagers et réparateurs de produits électroniques en vue de documenter les différentes sous-étapes de la phase d’usage d’un téléviseur. Sur la base des informations recueillies, l’objectif de cette thèse est de formuler des recommandations, à destination des autorités politiques, qui pourront permettre une minimisation des impacts environnementaux liés à la phase d’usage des appareils électroniques. Les résultats ont permis de mettre en évidence, via le rôle et le statut singulier occupé par le téléviseur dans les foyers, les comportements de l’usager contribuant à augmenter l’empreinte écologique associée à la phase d’usage. L’acquisition de nombreux biens électroniques et non électroniques suite à l’achat du téléviseur, ses multiples fonctionnalités le rapprochant de celles de l’ordinateur et des tablettes, ainsi que la fin de vie prématurée de produits fonctionnels, mais obsolètes d’un point de vue technologique, font partie des résultats de cette recherche. En lien avec ces constats, cette étude propose des instruments de politique environnementale, dont l’affichage de la durée de vie des équipements électroniques, destinés à aider le consommateur à réaliser des choix plus éclairés au moment de l’achat. D’autres orientations, telles que la possibilité d’évoluer vers une réglementation horizontale, c’est-à-dire un cadre législatif qui ne se basera plus sur le produit individuel, mais sur l’ensemble des appareils ayant des fonctionnalités similaires, sont exposées. Par ailleurs, cette recherche explore certains leviers pouvant minimiser le phénomène de fin de vie prématurée des appareils électroniques, tels que l’envoi de biens obsolètes et fonctionnels des pays développés vers ceux en développement pour permettre leur réutilisation et la tendance du Do-It- Yourself dans la réparation des produits électroniques.

Représenter et construire la psychiatrie en France, 1801-1863 : l'art des premiers aliénistes

Depuis les quatre dernières décennies, des publications célèbres analysent l’histoire, l’art et l’architecture de la psychiatrie de la fin du dix-neuvième siècle afin de dénoncer les aspects négatifs de la science psychiatrique : voyeurisme sur la personne du fou, déshumanisation de l’asile, autoglorification du psychiatre, abus de pouvoir. C’est ce regard à sens unique que j’ai voulu déjouer dans cette thèse en consacrant ma recherche aux œuvres produites en amont de cette période. Leur analyse a permis de prendre conscience de l’autre versant de la science psychiatrique, celui qui est philanthropique, bienveillant et animé d’un réel espoir de guérison. Mon objectif a été de construire, par l’analyse de ce domaine iconographique inédit ou négligé, une nouvelle histoire de la naissance de la psychiatrie, celle de sa culture visuelle. Une histoire qui révèle ses idéaux du début du siècle et les écarts à ses propres aspirations par son besoin de légitimation et de professionnalisation. Ma thèse propose une enquête épistémologique de l’histoire de l’aliénisme français, par le biais du discours porté par les œuvres d’art commandées par ses fondateurs. Le premier chapitre est consacré aux premiers asiles conçus comme le prolongement du corps du psychiatre et ils sont analysés selon les valeurs de la nouvelle science. Je me suis appliquée à y démontrer que le concept même d’asile, agissant sur nos sensations et sur notre cognition, relève autant des théories architecturales des Lumières que des besoins spécifiques de l’aliénisme. Le deuxième chapitre identifie, pour la première fois, un ensemble de portraits de la première génération d’aliénistes et de leurs disciples. J’argumente que ce corpus voulait imposer l’image de l’aliéniste comme modèle de raison et établir sa profession. Pour ce faire, il s’éloigne des premières représentations des aliénistes, paternalistes, et philanthropiques. Le troisième chapitre analyse les représentations des aliénés produites pour les traités fondateurs de la psychiatrie publiés en France. Le vecteur de mon analyse et le grand défi pour l’art et la science viennent de l’éthique des premiers psychiatres : comment représenter la maladie mentale sans réduire le malade à un être essentiellement autre ? Une première phase de production accorde à l’aliéné autonomie et subjectivité. Mais la nécessité d’objectiver le malade pour répondre aux besoins scientifiques de l’aliénisme a, à nouveau, relégué l’aliéné à l’altérité. Le sujet du quatrième et dernier chapitre est le cycle décoratif de la chapelle de l’hospice de Charenton (1844-1846), principal asile parisien de l’époque. J’y interroge comment l’art religieux a pu avoir un rôle face à la psychiatrie, en empruntant à l’iconographie religieuse sa force et sa puissance pour manifester l’autorité de l’aliéniste jusque dans la chapelle de l’asile. Le dix-neuvième siècle a été porteur d’espoirs en la reconnaissance de la liberté des êtres et de l’égalité des droits entre les personnes. Ces espoirs ont pourtant été déçus et les œuvres de l’aliénisme montrent un nouvel aspect de ces promesses non tenues envers les groupes fragilisés de la société, promesses de reconnaissance de leur subjectivité, de leur autonomie et de leur dignité.

Deep learning of representations and its application to computer vision

L’objectif de cette thèse par articles est de présenter modestement quelques étapes du parcours qui mènera (on espère) à une solution générale du problème de l’intelligence artificielle. Cette thèse contient quatre articles qui présentent chacun une différente nouvelle méthode d’inférence perceptive en utilisant l’apprentissage machine et, plus particulièrement, les réseaux neuronaux profonds. Chacun de ces documents met en évidence l’utilité de sa méthode proposée dans le cadre d’une tâche de vision par ordinateur. Ces méthodes sont applicables dans un contexte plus général, et dans certains cas elles on tété appliquées ailleurs, mais ceci ne sera pas abordé dans le contexte de cette de thèse. Dans le premier article, nous présentons deux nouveaux algorithmes d’inférence variationelle pour le modèle génératif d’images appelé codage parcimonieux “spike- and-slab” (CPSS). Ces méthodes d’inférence plus rapides nous permettent d’utiliser des modèles CPSS de tailles beaucoup plus grandes qu’auparavant. Nous démontrons qu’elles sont meilleures pour extraire des détecteur de caractéristiques quand très peu d’exemples étiquetés sont disponibles pour l’entraînement. Partant d’un modèle CPSS, nous construisons ensuite une architecture profonde, la machine de Boltzmann profonde partiellement dirigée (MBP-PD). Ce modèle a été conçu de manière à simplifier d’entraînement des machines de Boltzmann profondes qui nécessitent normalement une phase de pré-entraînement glouton pour chaque couche. Ce problème est réglé dans une certaine mesure, mais le coût d’inférence dans le nouveau modèle est relativement trop élevé pour permettre de l’utiliser de manière pratique. Dans le deuxième article, nous revenons au problème d’entraînement joint de machines de Boltzmann profondes. Cette fois, au lieu de changer de famille de modèles, nous introduisons un nouveau critère d’entraînement qui donne naissance aux machines de Boltzmann profondes à multiples prédictions (MBP-MP). Les MBP-MP sont entraînables en une seule étape et ont un meilleur taux de succès en classification que les MBP classiques. Elles s’entraînent aussi avec des méthodes variationelles standard au lieu de nécessiter un classificateur discriminant pour obtenir un bon taux de succès en classification. Par contre, un des inconvénients de tels modèles est leur incapacité de générer deséchantillons, mais ceci n’est pas trop grave puisque la performance de classification des machines de Boltzmann profondes n’est plus une priorité étant donné les dernières avancées en apprentissage supervisé. Malgré cela, les MBP-MP demeurent intéressantes parce qu’elles sont capable d’accomplir certaines tâches que des modèles purement supervisés ne peuvent pas faire, telles que celle de classifier des données incomplètes ou encore celle de combler intelligemment l’information manquante dans ces données incomplètes. Le travail présenté dans cette thèse s’est déroulé au milieu d’une période de transformations importantes du domaine de l’apprentissage à réseaux neuronaux profonds qui a été déclenchée par la découverte de l’algorithme de “dropout” par Geoffrey Hinton. Dropout rend possible un entraînement purement supervisé d’architectures de propagation unidirectionnel sans être exposé au danger de sur- entraînement. Le troisième article présenté dans cette thèse introduit une nouvelle fonction d’activation spécialement con ̧cue pour aller avec l’algorithme de Dropout. Cette fonction d’activation, appelée maxout, permet l’utilisation de aggrégation multi-canal dans un contexte d’apprentissage purement supervisé. Nous démontrons comment plusieurs tâches de reconnaissance d’objets sont mieux accomplies par l’utilisation de maxout. Pour terminer, sont présentons un vrai cas d’utilisation dans l’industrie pour la transcription d’adresses de maisons à plusieurs chiffres. En combinant maxout avec une nouvelle sorte de couche de sortie pour des réseaux neuronaux de convolution, nous démontrons qu’il est possible d’atteindre un taux de succès comparable à celui des humains sur un ensemble de données coriace constitué de photos prises par les voitures de Google. Ce système a été déployé avec succès chez Google pour lire environ cent million d’adresses de maisons.

Modulation de la stabilité de l'ARNm alphaENaC dans les cellules épithéliales alvéolaires : détermination du rôle des séquences 3' non traduites

Le transport actif de sodium par les cellules épithéliales alvéolaires est le principal mécanisme impliqué dans la régulation du niveau de liquide dans le poumon distal. Le canal épithélial sodique (ENaC) exprimé par les cellules épithéliales alvéolaires est essentiel à la résorption du liquide des poumons à la naissance ainsi que la résolution de l'œdème pulmonaire chez l'adulte. L'activité et l'expression du canal ENaC sont modulées par de nombreux stress pathophysiologiques. L'inflammation pulmonaire constitue un facteur important dans l'inhibition de l'expression du canal ENaC et pourrait favoriser la formation d'œdème pulmonaire. Nous avons précédemment démontré que différentes cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les lipopolysaccharides (LPS) de Pseudomonas aeruginosa, inhibent l'expression de l'ARNm αENaC par des mécanismes de régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Ces résultats suggèrent que les mécanismes qui modulent la stabilité des ARNm αENaC pourraient jouer un rôle important dans la régulation du niveau d’expression du transcrit en condition inflammatoire. Le principal objectif de mes travaux était de caractériser les mécanismes de modulation de l’ARNm αENaC dans les cellules épithéliales alvéolaires lors de différents stress pathophysiologiques et déterminer si cette modulation pouvait s’expliquer en partie par une régulation de la stabilité du transcrit. Mes travaux montrent que les LPS et la cycloheximide inhibent l’expression de l’ARNm αENaC de façon similaire via l’activation des voies de signalisation des MAPK ERK1/2 et p38. Cependant, les mécanismes de modulation de l’expression de l'ARNm αENaC sont différents puisque les LPS répriment la transcription du gène, alors que la cycloheximide diminuerait la stabilité du transcrit via des mécanismes post-transcriptionnels impliquant la région 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm αENaC. Pour mieux étudier le rôle du 3'UTR dans ce processus, nous avons développé un modèle Tet-Off nous permettant de mesurer la demi-vie de l’ARNm αENaC indépendamment de l’utilisation d’un inhibiteur de la transcription comme l'actinomycine D (Act. D). Nous avons montré que la demi-vie de l’ARNm αENaC était de 100min, un temps beaucoup plus court que celui rapporté dans la littérature. Nous avons démontré que l’Act. D a un effet stabilisateur important sur l’ARNm αENaC et qu’il ne peut être utilisé pour évaluer la stabilité du transcrit. À l’aide de différents mutants de délétion, nous avons entrepris de déterminer la nature des régions du 3’UTR impliquées dans la modulation de la stabilité du transcrit. Nous avons trouvé que le 3’UTR joue un rôle à la fois de stabilisation (région 3’UTR proximale) et de déstabilisation (région 3’UTR distale) du transcrit. Notre système nous a finalement permis de confirmer que la diminution de l’ARNm αENaC observée en présence de TNF-α s’expliquait en partie par une diminution importante de la stabilité du transcrit induite par cette cytokine. Enfin, nous avons identifié la nature des protéines pouvant se lier au 3’UTR de l’ARNm αENaC et déterminé lesquelles pouvaient moduler la stabilité du transcrit. Des trois protéines candidates trouvées, nous avons confirmé que la surexpression de DHX36 et TIAL1 diminue le niveau de transcrit par un mécanisme impliquant la stabilité du messager. Les travaux présentés ici montrent la complexité des voies de signalisation induites par différents stress sur les cellules épithéliales alvéolaires et montrent comment la stabilité de l’ARNm αENaC et en particulier, les séquences du 3’UTR jouent un rôle important dans la modulation du niveau de transcrit. Le modèle Tet-Off que nous avons développé permet d’estimer le temps de demi-vie réel de l’ARNm αENaC et montre que le 3’UTR du messager joue un rôle complexe dans la stabilisation du messager en condition de base ainsi qu’en condition pro-inflammatoire. Enfin, nous avons identifié deux protéines liant l’ARNm qui pourraient jouer un rôle important dans la modulation de la stabilité du transcrit.

Étude du goulot d’étranglement dans la transmission mère-enfant du virus de l’hépatite C.

La transmission mère-enfant (TME) du virus de l’hépatite C (VHC) est la première cause d’acquisition de l’infection chez les enfants des pays développés. Celle-ci prend place dans <10% des cas. Toutefois, dans le cas d’une coinfection maternelle avec le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1), ce taux est accru alors qu’il n’existe aucune intervention préventive de la TME du VHC. Le VHC arbore une diversité importante qui est le résultat d’une réplication exempte de mécanisme de correction. Il est donc retrouvé chez son hôte sous la forme d’un spectre de virions génétiquement apparentés mais différents qu’on appelle quasiespèce. Lorsque le VHC est transmis entre adultes, seulement un nombre limité de variantes sont responsables de l’infection, c’est ce qu’on appelle un goulot d’étranglement génétique. L’existence d’un tel profil de transmission lors de la TME du VHC restait, jusqu’à maintenant, à confirmer. En se basant sur la détection par RT-PCR de la virémie à la naissance, la TME du VHC est réputée prendre place in utero et peripartum, une dynamique de transmission qui reste à démontrer. Ici, nous rapportons une analyse longitudinale de la TME du VHC par séquençage de nouvelle génération chez 5 paires mère-enfant dont 3 mères sont également coinfectées avec le VIH-1. L’analyse de l’identité des variantes virales basée sur la séquence nucléotidique des régions hypervariables 1-2 de la glycoprotéine E2 (positions 1491-1787 de l’isolat H77) révèle qu’un nombre limité de variantes virales sont transmises de la mère à l’enfant lorsque la mère est seulement infectée par le VHC (n = 1-4 variantes transmises). Dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1, ce nombre est toutefois drastiquement plus important (n = 111-118). La détection de variantes retrouvées chez la mère au deuxième trimestre et l’enfant mais non détectées subséquemment chez la mère témoigne que la TME du VHC peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse. Finalement, nous montrons que la dynamique d’infection chez l’enfant implique une augmentation transitoire de la virémie concomitante avec une perte de diversité de la quasiespèce. Dans l’ensemble ces résultats sont les premiers à démontrer directement l’existence d’un goulot d’étranglement lors de la TME du VHC. Celui-ci serait moins restringent dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1. Cette transmission peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse et il semblerait qu’un spectre limité de variantes soit responsable pour l’établissement de l’essentiel de la production virale chez le jeune enfant.

Déterminants moléculaires de la scoliose idiopathique de l'adolescent

La scoliose est la déformation de la colonne vertébrale la plus répandue. Elle atteint 3 à 4% de la population pédiatrique et dans 85% des cas, aucune cause n’a été identifiée. Ces cas sont appelés idiopathiques et les symptômes apparaissent durant la puberté; d’où le terme de ‘scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA). Cette pathologie atteint le plus souvent les jeunes filles, en nombre et en sévérité. Ces dernières années, plusieurs hypothèses ont été proposées afin d’élucider l’étiologie de cette pathologie. Celles-ci ont mis de l’avant différents facteurs génétiques, biochimiques, mécaniques, neurologiques, musculaires ou hormonaux. Plusieurs études ont rapporté des formes familiales de scoliose, soutenant la thèse d’une prédisposition génétique. Nous avons démontré que les patients souffrant de SIA présentent un défaut de signalisation cellulaire médiée par les protéines Gi et un taux élevé d’ostéopontine (OPN) circulante. En utilisant une approche de type ‘gène candidat’, nous avons montré que la protéine tyrosine phosphatase μ (PTPμ) régule l’activité du complexe d’intégrines α5/β1 (récepteur de l’OPN) via la protéine kinase PIPKIγ. Dans ce but, nous avons utilisé des cultures primaires d’ostéoblastes issues de biopsies de patients et de cas traumatiques comme sujets contrôles. Les biopsies osseuses de patients ont été obtenues lors de l’intervention chirurgicale à partir des vertèbres T3 à L4, selon les différentes procédures. Les biopsies issues de cas traumatiques proviennent d’autres types d’os (tibia, crête iliaque, fémur). Les profils d’expression du gène PTPRM (codant pour la protéine PTPμ) ont été étudiés par PCR quantitative (qPCR). Les taux de protéines PTPμ ont été analysés par immunoprécipitation suivi d’un western blot. Pour évaluer le rôle de cette protéine, nous avons bénéficié d’un modèle murin. Machida et al. ont démontré qu’il existe un taux plus élevé de scoliose parmi les souris C57Bl/6 bipèdes obtenues suite à l’amputation des membres supérieurs, sous anesthésie, cinq semaines après la naissance. Nous avons utilisé des cultures primaires d’ostéoblastes issues de la colonne ii vertébrale de souris C57Bl/6 bipèdes, délétées du gène PTPRM (souris dites ‘KO’), afin d’évaluer le niveau de signalisation cellulaire spécifique des protéines Gi par un test fonctionnel: la technique de spectroscopie cellulaire di-électrique (SCD). Selon nos données, 85% des souris bipédales ‘KO’ pour le géne PTPRM développent une scoliose (modérée à sévère) contre 55% des souris contrôles C57Bl6 bipèdes. De plus, les niveaux de PTPμ exprimée par les ostéoblastes de 34 patients SIA se trouvent diminués par comparaison à 17 sujets contrôles. Nos études de souris bipèdes ont montré que l’inactivation du gène PTPRM augmente l’incidence et la sévérité de la scoliose, sans pour autant affecter les taux circulant d’OPN ou l’expression de ses récepteurs. Par ailleurs, dans ce même contexte, nous avons remarqué une augmentation de l’interaction entre l’OPN et l’intégrine β1 en l’absence du gène PTPRM. Les cellules issues de ces souris bipèdes KO montrent une réduction dans leurs niveaux de signalisation cellulaire médiée par les protéines Gi après stimulation par l’OPN. Cette diminution est en grande partie récupérée après traitement des cellules par un siRNA spécifique de la protéine PIPK1γ, substrat de PTPμ qui favorise la fixation de ligands aux intégrines. Ces études apportent les premières indications que la perte d’expression de PTPμ est impliquée dans le développement de la SIA, en amplifiant probablement l’effet inhibiteur de l’OPN sur la signalisation cellulaire médiée par les protéines Gi. Ces études permettent une meilleure compréhension de l’étiologie de la SIA. Elles pourraient avoir une contribution importante dans le développement futur de méthodes diagnostique et thérapeuthique dans le but d'arrete l’apparition et l’évolution de la maladie chez les enfants atteints.