A low concentration of ouabain (0.18 µg/kg) enhances hypertension in spontaneously hypertensive rats by inhibiting the Na+ pump and activating the renin-angiotensin system

We investigated the effects of low ouabain concentrations on systolic (SAP) and diastolic (DAP) arterial pressures and on pressor reactivity in 3-month-old male spontaneously hypertensive rats (SHR). Arterial blood pressure (BP) and pressor reactivity to phenylephrine (PHE) were investigated before and after 0.18 μg/kg ouabain administration (N = 6). The influence of hexamethonium (N = 6), canrenone (N = 6), enalapril (N = 6), and losartan (N = 6) on ouabain actions was evaluated. Ouabain increased BP (SAP: 137 ± 5.1 to 150 ± 4.7; DAP: 93.7 ± 7.7 to 116 ± 3.5 mmHg; P<0.05) but did not change PHE pressor reactivity. Hexamethonium reduced basal BP in control but not in ouabain-treated rats. However, hexamethonium + ouabain increased DAP sensitivity to PHE. Canrenone did not affect basal BP but blocked ouabain effects on SAP. However, after canrenone + ouabain administration, DAP pressor reactivity to PHE still increased. Enalapril and losartan reduced BP and abolished SAP and DAP responses to ouabain. Enalapril + ouabain reduced DAP reactivity to PHE, while losartan + ouabain reduced SAP and DAP reactivity to PHE. In conclusion, a small dose of ouabain administered to SHR increased BP without altering PHE pressor reactivity. Although the renin-angiotensin system (RAS), Na+ pump and autonomic reflexes are involved in the effects of ouabain on PHE reactivity, central mechanisms might blunt the actions of ouabain on PHE pressor reactivity. The effect of ouabain on SAP seems to depend on the inhibition of both Na+ pump and RAS, whereas the effect on DAP seems to depend only on RAS.

Effect of blocking Rac1 expression in cholangiocarcinoma QBC939 cells

Cholangiocarcinomas (CCs) are malignant tumors that originate from epithelial cells lining the biliary tree and gallbladder. Ras correlative C3 creotoxin substrate 1 (Rac1), a small guanosine triphosphatase, is a critical mediator of various aspects of endothelial cell functions. The objective of the present investigation was to study the effect of blocking Rac1 expression in CCs. Seventy-four extrahepatic CC (ECC) specimens and matched adjacent normal mucosa were obtained from the Department of Pathology, Inner Mongolia Medicine Hospital, between 2007 and 2009. Our results showed that the expression of Rac1 was significantly higher (53.12%) in tumor tissues than in normal tissues. Western blotting data indicated a significant reduction in Rac1-miRNA cell protein levels. Rac1-miRNA cell growth rate was significantly different at 24, 48, and 72 h after transfection. Flow cytometry analysis showed that Rac1-miRNA cells undergo apoptosis more effectively than control QBC939 cells. Blocking Rac1 expression by RNAi effectively inhibits the growth of CCs. miRNA silencing of the Rac1 gene suppresses proliferation and induces apoptosis of QBC939 cells. These results suggest that Rac1 may be a new gene therapy target for CC. Blocking Rac1 expression in CC cells induces apoptosis of these tumor cells and may thus represent a new therapeutic approach.

Alternative pathways for angiotensin II generation in the cardiovascular system

The classical renin-angiotensin system (RAS) consists of enzymes and peptides that regulate blood pressure and electrolyte and fluid homeostasis. Angiotensin II (Ang II) is one of the most important and extensively studied components of the RAS. The beneficial effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors in the treatment of hypertension and heart failure, among other diseases, are well known. However, it has been reported that patients chronically treated with effective doses of these inhibitors do not show suppression of Ang II formation, suggesting the involvement of pathways alternative to ACE in the generation of Ang II. Moreover, the finding that the concentration of Ang II is preserved in the kidney, heart and lungs of mice with an ACE deletion indicates the important role of alternative pathways under basal conditions to maintain the levels of Ang II. Our group has characterized the serine protease elastase-2 as an alternative pathway for Ang II generation from Ang I in rats. A role for elastase-2 in the cardiovascular system was suggested by studies performed in heart and conductance and resistance vessels of normotensive and spontaneously hypertensive rats. This mini-review will highlight the pharmacological aspects of the RAS, emphasizing the role of elastase-2, an alternative pathway for Ang II generation.

Veracidade da germinação indicada nas embalagens de sementes de espécies medicinais

O comércio de sementes de plantas medicinais encontra-se em ascensão, estimulado pelo crescente consumo de ervas, seja para o preparo de infusões, ou mesmo para o preparo de fármacos industrializados. No entanto, o consumidor dessas sementes normalmente encontra dificuldades para o cultivo destas espécies. Dentre os problemas por eles enfrentados, encontra-se a baixa densidade populacional, decorrente da utilização de sementes de baixa qualidade, ou por seguirem as informações expressas nas embalagens, as quais nem sempre conferem com a realidade. Considerando estas dificuldades, desenvolveu-se o presente trabalho, com a finalidade de avaliar a qualidade das sementes de cinco espécies de plantas medicinais, verificar a autenticidade das informações impressas nas embalagens para utilização doméstica, especialmente quanto a reprodutibilidade do teste germinação e a eficiência dos métodos indicados nas Regras para Análise de Sementes (RAS), adotadas no Brasil, para a superação da dormência. Sementes de anis (Pimpinella anisum L.), funcho (Foeniculum vulgare Mill.), losna (Artemisia absinthium L.), melissa (Melissa officinalis L.) e hortelã (Mentha piperita L.) foram submetidas a tratamentos para superação de dormência sugeridos pelas RAS, avaliando-se posteriormente, a germinação e emergência em casa de vegetação. Conclui-se que: a percentagem de germinação indicada nas embalagens domésticas superestima a qualidade de todas as espécies avaliadas; o pré-esfriamento é um método eficiente para a superação da dormência de sementes de melissa; o KNO3 é apropriado para a superar da dormência de sementes de hortelã; nas embalagens de sementes de espécies medicinais, deveriam constar informações adicionais quanto a possível existência de dormência nas sementes, bem como, o método adicional a ser empregado para superá-la.

Targeting oncogenic signaling proteins : new insights using a FRET-based chemical biology approach

Cancer affects more than 20 million people each year and this rate is increasing globally. The Ras/MAPK-pathway is one of the best-studied cancer signaling pathways. Ras proteins are mutated in almost 20% of all human cancers and despite numerous efforts, no effective therapy that specifically targets Ras is available to date. It is now well established that Ras proteins laterally segregate on the plasma membrane into transient nanoscale signaling complexes called nanoclusters. These Ras nanoclusters are essential for the high-fidelity signal transmission. Disruption of nanoclustering leads to reduction in Ras activity and signaling, therefore targeting nanoclusters opens up important new therapeutic possibilities in cancer. This work describes three different studies exploring the idea of membrane protein nanoclusters as novel anti-cancer drug targets. It is focused on the design and implementation of a simple, cell-based Förster Resonance Energy Transfer (FRET)-biosensor screening platform to identify compounds that affect Ras membrane organization and nanoclustering. Chemical libraries from different sources were tested and a number of potential hit molecules were validated on full-length oncogenic proteins using a combination of imaging, biochemical and transformation assays. In the first study, a small chemical library was screened using H-ras derived FRET-biosensors. Surprisingly from this screen, commonly used protein synthesis inhibitors (PSIs) were found to specifically increase H-ras nanoclustering and downstream signalling in a H-ras dependent manner. Using a representative PSI, increase in H-ras activity was shown to induce cancer stem cell (CSC)-enriched mammosphere formation and tumor growth of breast cancer cells. Moreover, PSIs do not increase K-ras nanoclustering, making this screening approach suitable for identifying Ras isoform-specific inhibitors. In the second study, a nanoncluster-directed screen using both H- and K-ras derived FRET biosensors identified CSC inhibitor salinomycin to specifically inhibit K-ras nanocluster organization and downstream signaling. A K-ras nanoclusteringassociated gene signature was established that predicts the drug sensitivity of cancer cells to CSC inhibitors. Interestingly, almost 8% of patient tumor samples in the The Cancer Genome Atlas (TCGA) database had the above gene signature and were associated with a significantly higher mortality. From this mechanistic insight, an additional microbial metabolite screen on H- and K-ras biosensors identified ophiobolin A and conglobatin A to specifically affect K-ras nanoclustering and to act as potential breast CSC inhibitors. In the third study, the Ras FRET-biosensor principle was used to investigate membrane anchorage and nanoclustering of myristoylated proteins such as heterotrimeric G-proteins, Yes- and Src-kinases. Furthermore, Yes-biosensor was validated to be a suitable platform for performing chemical and genetic screens to identify myristoylation inhibitors. The results of this thesis demonstrate the potential of the Ras-derived FRETbiosensor platform to differentiate and identify Ras-isoform specfic inhibitors. The results also highlight that most of the inhibitors identified predominantly perturb Ras subcellular distribution and membrane organization through some novel and yet unknown mechanisms. The results give new insights into the role of Ras nanoclusters as promising new molecular targets in cancer and in stem cells.

Validação de metodologia para o teste de germinação em sementes de nabo forrageiro (Raphanus sativus L. var. oleiferus)

Para várias espécies vegetais, testes como o de germinação não tem seus procedimentos descritos nas Regras para Análise de Sementes (RAS) utilizadas no Brasil pela falta de padronização e validação metodológica. Dentre elas, o nabo forrageiro, que tem sido considerada uma cultura promissora para a produção de biodiesel, tem sua germinação avaliada por metodologia recomendado para a espécie Raphanus sativus , mas tem especificidade de variedade (var oleiferus) com características de plantas e sementes, que diferem das demais variedades da espécie. Para assegurar a padronização de metodologias para o comércio internacional de sementes é necessário estabelecer critérios para validação de metodologia, cuja descrição deve ser clara e completa com procedimentos que propiciem exatidão, robustez, precisão (reprodutibilidade e repetibilidade). O objetivo neste estudo foi avaliar o processo de validação de duas metodologias para o teste de germinação em sementes de nabo forrageiro, utilizando para as análises estatísticas o procedimento padrão da ISTA, bem como técnicas complementares. Os testes de germinação foram realizados em oito laboratórios com cinco lotes, utilizando substrato areia e papel em temperatura alternada 20-30 ºC. As técnicas estatísticas foram utilizadas para: verificar a homogeneidade dos lotes (teste H), identificar a presença de valores discrepantes (método de Hampel) e outliers nas variâncias (teste de Levene para média); avaliar os efeitos de laboratórios e lotes (Análise de Variância); verificar a repetibilidade, reprodutibilidade, exatidão e robustez (limites críticos de repetibilidade, reprodutibilidade, estatísticas h e k de Mandel), comparar as diferentes metodologias de germinação (testes F) e reavaliar o nível de qualidade dos lotes (Análise Discriminante). Tanto no aspecto estatístico, como fitotécnico, as metodologias para o teste de germinação em sementes de nabo forrageiro com a utilização do substrato areia e papel, temperatura alternada 20-30 ºC podem ser considerados validadas, pois apresentam exatidão, robustez e precisão adequadas.

Epistolae Pauli cum glossa ordinaria.

F. 1 Maximes tirées des Pères : « Mulier est caput peccati... » etc. (XIIe et XVIe s.) ; Vers rythmiques : « Vinea culta fuit... » (XVIe s.) (Hervieux, Fabulistes lat., IV, 353). F. 2v Epist. Pauli ad Laodicenses. F. 3 « Divisio prime epistole ad Romanos ». F. 5 XIV. Epist. Pauli, cum glossa ordinaria. F. 187 Note en espagnol relative au prix du blé en 1528 et à un arrêt de la cour de Navarre du 27 nov. 1530. F. 188 Fragm. de grammaire commençant par 4 distiques : « [J]anua sum rudibus... Poeta. Que pars... — ... hec manus, genitivo harum. » (Écriture bolonaise, XIIIe-XIVe s.).

Recueil de lettres originales et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre de « LOYS, cardinal DE BOURBON,... au roy... Escript à Anisy, le XXVIe jour d'octobre » ; 2 Lettre de « LOYS, cardinal DE BOURBON,... à... monseigneur le grant maistre... De Paris, le XVIIe de febvrier » ; 3 Lettre du « cardinal DE LORRAINE,... à monseigneur le grant maistre » ; 4 Lettre de « [JOACHIM], cardinal DU BELLAY,... à monseigneur... de Montmorency, grant maistre et mareschal de France... De Paris, le VIIe jour de juillet » ; 5 Lettre, en italien, de « JOHANNES, cardinalis DE SALVIATIS, legatus... allo illustrissimo monsignor... il gran maestro... Da Compiegni, alli XXV da giugno M.D.XXIX » ; 6 Lettre d'«el cardinale TRIVULTIO,... à monseigneur... le grant maistre... Escript à Engoulesme, le XXVIIe jour de may » ; 7 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE CLERMONT,... legat d'Avygnon... à monseigneur... le grand maistre... D'Avignon, ce Vme de julliet » ; 8 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE CLERMONT,... legat d'Avignon... à monseigneur... le grand maistre... Du Montelymart, le VIme de fevrier » ; 9 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur... le grand maistre, mareschal de France... De Lyon, ce XVIIIme d'octobre » ; 10 Lettre d'«A[NTOINE DU PRAT], cardinal [archevèque] de Sens, chancellier... à monseigneur... le grant maistre... A Venves, le XXVe jour de jullet » ; 11 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur... le grand maistre, mareschal de France... De Lyon, le XVIIIme de novembre » ; 12 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur... le grand maistre, mareschal de France... De Lyon, ce IIIme de decembre » ; 13 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur... le grant maistre, mareschal de France... De Bayonne, ce XVIme de may » ; 14 Lettre du « cardinal DE LORRAINE,... à monseigneur le grant maistre » ; 15 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur... le grand maistre, mareschal de France... De Lyon, ce dernier d'octobre » ; 16 Lettre du « cardinal DE CHASTILLON,... à madame l'amyralle, ma soeur... De Villierscosterez, ce VIe de may 1557 » ; 17 Lettre de « LOYS, cardinal DE BOURBON,... à... monseigneur le grand maistre... D'Anisy, se lundy » ; 18 « Declaration des pieces que monseigneur le grant maistre repporte sur le fait de l'execution des traictez de paix de Madril et Cambray » ; 19 « Traicté de Madril... le dimanche XIIIIme jour du moys de janvier, l'an mil cinq cens vingt six ». Copie ; 20 « Traicté de Cambray... le Vme jour du moys d'aoust, l'an mil cinq cens vingt neuf ». Copie ; 21 « Le Traicté de la paix d'entre le roy François [Ier] de France et les treize cantons des ligues... faict et concleu en la ville de Fribourg, le samedi veille de Sainct André, qui estoit le XXVIIe jour de decembre, l'an mil cinq cens et seize ». Copie ; 22 Mémoire sur les négociations engagées entre le roi François Ier et l'empereur Charles-Quint. — Incomplet à la fin ; 23 « L'Alliance d'entre le roy Henry [II] et les unze cantons des ligues, assavoir Lucerne, Ury, Schvytz, Undervalden, Zoug, Glaris, Basle, Fribourg, Soulleure, Chaffuzen et Apenzel, l'abbé et ville de St Gal, les ligues grises, Vallais et Milhusen... Faict à Soulleurre... le vendredi septiesme jour de juing... l'an mil cinq cens quarante neuf ». Copie ; 24 « Traicté faict par monseigneur l'admiral... d'Annebault » avec l'Angleterre, au nom du roi François Ier. « Acta fuerunt hec sub tentoriis, in agro prope villam voccatam Camp, in confinibus Ardree et Guisnarum, die VIIa mensis junii, anno Domini millesimo V.C.XLVI° ». Copie ; 25 « Coppie du pouvoir [donné par le roi d'Angleterre Henri VIII pour la délivrance des enfants de France] que le Sr de Prast avoit envoyé à monseigneur le grand maistre, que le roy a fait envoyer en Angleterre avec la mesme correction que ledict de Prast y a fete... Data Londini, decimo nono die februarii, anno Domini millesimo quingentesimo vicesimo nono »

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre du roi « CHARLES » IX au « Sr de Montmorency, mareschal de France... A Thoulouse, le VIIIe jour de fevrier 1565 » ; 2 Lettre du roi « CHARLES » IX au « duc de Nevers, pair de France... A Chaune, le XVIIIe jour de aoust 1567 » ; 3 Lettre du roi « CHARLES » IX au « duc de Nevers,... lieutenant general delà les montz... A Chaune, le XVIIIe jour de aoust 1567 » ; 4 Lettre de « CATERINE » DE MEDICIS au duc de Nevers, « A Chaune, le XXme jour de aoust 1567 » ; 5 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à monseigneur l'evesque de Conserans [Menaud de Martres]... A Nogent sur Seine, le VIIe jour d'avril M. V.C. XLVIII, apres Pasques » ; 6 Lettre du roi « CHARLES » IX au « duc de Nevers,... A Paris, le cinquiesme jour de juing 1572 » ; 7 Lettre de « FRANÇOYS [DE CLEVES]... à monseigneur de Rasay, cappitaine et gouverneur de Maisieres... A Chaallons, ce XVIIe jour d'apvril 1548 » ; 8 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY [connétable de France]... à monseigneur [l'évêque] de Conserans... De Amboise, le IIIIe jour d'avril » ; 9 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur l'evesque de Conserans... D'Amboise, le XIIIe jour d'avril » ; 10 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... De Fere en Tardenois, ce XXIIIe avril » ; 11 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur l'evesque de Conserans... De Chantilly, le XIIIe jour de may » ; 12 Copie d'une lettre d'ANNE DE « MONTMORENCI » à « monseigneur de Conserans,... A Paris, ce VIIIe de may mil V.C. XLVII » ; 13 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... De Chantilly, le XXIe jour de juillet » ; 14 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY » à « monseigneur de Conserans,... De Berryseau, le XXIIIIe juillet » ; 15 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... A Braye Conte Robert, le XVIIe jour de juillet » ; 16 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur [l']evesque de Conserans,... De Charenton, ce jour de Nostre Dame de septembre » ; 17 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur l'evesque de Conserans,... De Fontainebleau, ce XXVIIe jour de septembre 1547 » ; 18 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... De Chantilly, ce dernier jour de septembre » ; 19 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... De Chantilly, ce XXIIIe jour d'octobre » ; 20 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur l'evesque de Conserans,... De Poissy, ce XXIIIIe octobre » ; 21 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Cozerans,... De Fontainebleau, ce dernier jour d'octobre » ; 22 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... D'Escouen, le IIIe jour de novembre » ; 23 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... A Chantilly, ce VIe jour de novembre » ; 24 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur l'evesque de Conserans,... De Yere lez Nonnains, le VIIe jour de novembre » ; 25 Lettre de « JEHAN [DE BUZ], e[vêque] de Meaulx... à monseigneur de Coserans,... De Villemarueil, ce quatriesme jour de may mil cinq cens quarante deux » ; 26 Lettre de « GUY [XVII, comte] DE LAVAL,... à monseigneur... de Coserans,... A Paris, ce VIe de febvrier M.V.C.XLI » ; 27 Lettre de « GUY [XVII, comte] DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Vitré, le XXIXe jour de mars mil V.C. quarente et ung » ; 28 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur de Conserans,... De Fontaynebleau, le Xe jour de novembre V.C.XL » ; 29 Lettre de « GUY [XVII, comte] DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Paris, le XVe jour de febvrier » ; 30 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Bloys, ce VIIIe jour de mars, l'an mil V.C.XL » ; 31 Reçu délivré par « GUY, conte DE LAVAL », à « Menault de Marthory, evesque de Coserans,... A Coloummiers en Brye, le dernier jour de mars, l'an mil cinq cens quarante trois, apres Pasques » ; 32 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Bloys, ce VIIIme jour de mars » ; 33 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Bloys, ce XIe jour de mars » ; 34 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Villanche, ce XXVIIIme jour de mars » ; 35 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Vitré, le IIIe jour de may » ; 36 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Vitré, le Xe de may » ; 37 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Chastellerault, ce quatriesme juing » ; 38 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Chastellerault, ce XVe juing » ; 39 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A l'abbaye de Trouare, ce XXVe juung M. V.C.XLV » ; 40 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Longjumeau, ce XVIe juillet » ; 41 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Paris, le dernier jour d'octobre » ; 42 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Conserans,... A Fere, ce dymanche VIe jour de novembre » ; 43 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur de Coserans,... A Paris, ce XIXe novembre » ; 44 Copie d'une lettre du connétable ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur le conte de Laval,... D'Amboyse, ce XIIe avril 1540 » ; 45 Copie d'une lettre de l'évêque de « Coserans [MENAUD DE MARTRES]... à madame de Laval,... A Colomyers, ce XXVIe séptembre mil V.C.XLVII » ; 46 Lettre de « GUY DE LAVAL,... à monseigneur le duc de Nyvernoys,... A Lorriz, ce Xe jour de may 1554 » ; 47 Lettre de « RENEE DE LORRAINE [abbesse de Saint-Pierre de Reims]... à monsieur le duc de Nevers,... De Reims, ce XIXe de jeung 1554 » ; 48 Lettre de « JEHAN DE BRETAYGNE [duc d'Étampes]... à monsieur le duc de Nyvernoys,... De Maulepvrier, ce IIIIe jour de novembre 1554 » ; 49 Lettre de « MADELENE DE MAILLY,... à madame la duchesse de Nevers,... De Roucy, ce XVe jour de febvrier 1558 » ; 50 Lettre de « RENE DE MAILLY,... à monseigneur le duc de Nivernois,... De Monstreul, le XVIIe de febvrier 1558 » ; 51 Lettre de « CHANTEREAU,... à monseigneur le duc de Nevers,... De Villiers Costeretz, ce VIIIe de mars 1558 » ; 52 Lettres des gens de « conseil aux comptes à Nevers... à monseigneur » le duc de Nevers. « De Nevers, ce penultime jour de mars 1559 » ; 53 Lettre de « CHARLES DE ROUCY, e[vêque] de Soissons... à monseigneur le duc de Nivernois,... A Reims, ce XXIIe de septembre 1559 » ; 54 Lettre de « DE ROCHECHOUART,... à monseigneur le duc de Nyvernoys,... De Rems, ce XXIIIe jour de septembre V.C.LIX » ; 55 Lettre de « CHARLES DU MOLIN,... à monseigneur le duc de Nyvernoys,... De Paris, ce Xe janvier 1560 » ; 56 Lettre de « D'ESTAMPLE,... à monseigneur de La Herbaudure,... receveur general des finances de monseigneur [le duc de Nevers]... De Annet, le XXe jour de janvier 1560 » ; 57 Lettre de « GUILLAUME DE CROY,... à madame la marquise de Rynel,... A Chierves, le XXVIIe de janvyer 1560 » ; 58 Lettre de « KATERINE DE CLAI[VES]... à madame la comtesse de Senighan,... De Joinville, ce XIIIe jour de febvrier 1560 » ; 59 Lettre d'« ANTHOINETTE [DE BOURBON]... à madame la contesse de Senighan,... De Joinville, ce XIIIIe jour de febvrier 1560 » ; 60 Lettre des gens du « conseil aux comptes à Nevers... à monseigneur [le duc de Nevers]... De Nevers, ce XXIXe jour de may 1560 » ; 61 Lettre des gens du « conseil et des comptes à Nevers... à monsieur le bailly de Nivernoys... De Nevers, ce XXIXe jour de may 1560 » ; 62 Lettre de « LAMOIGNON,... à monseigneur [le duc de Nevers]... De Paris, ce XXVIIe janvier » ; 63 Lettre des gens du conseil des « comptes à Nevers... à monseigneur [le duc de Nevers]... De Nevers, ce VIe jour de jung 1561 » ; 64 Lettre de « HAVIRLET,... à monsieur Lamaignon,... A Hambye, ce XIe de juing 1561 » ; 65 État des revenus du roi d'Espagne, « Don Felipe », en l'année 1562. En espagnol ; 66 Lettre de « FRANÇOYS [II DE NEVERS]... à La Herbaudure,... A St Germain, le XIIIIe jour d'aoust 1562 » ; 67 Lettre de « FRANÇOYS [II DE NEVERS]... à La Herbaudure,... De St Germain en Laye, le penultime jour d'aoust 1562 » ; 68 Lettre de « FRANÇOYS [II DE NEVERS]... à La Herbaudure,... A St Germain en Laye, le Ve jour de septembre 1562 » ; 69 Lettre d'ANNE DE « MONTMORENCY,... à monseigneur le prince de Portian,... De Troyes, le dernier jour de mars 1563 » ; 70 Lettre de « ROBERT DE LA MARK [duc DE BOUILLON]... à... monsieur le prince de Portian,... De Chaallons, ce XIXe apvril 1564 » ; 71 Lettre d'« ANTHOINE DE CROY,... à monsieur de Sturmes,... De Chasteau Porcian, ce XXIe jour d'avril 1564 » ; 72 Lettre de « JEHAN DE BRETAYGNE [duc d'Étampes]... à monseigneur [l'évêque] de Conserans... De Boussac, ce VIIIe jour de fevrier » ; 73 Lettre de « JEHAN DE BRETAYGNE,... à monsieur l'evesque de Conserans... De Boussac, ce XXVIe jour de fevrier » ; 74 Lettre de « JEHAN DE BRETAYGNE,... à monsieur l'evesque de Conserans... D'Estampes, ce jour de Pasques » ; 75 Lettre de « CHARLES DE LUXEMBOURG,... à monseigneur l'evesque de Conserans... De Boussac, ce XXVe jour de febvrier » ; 76 Lettre de « CHARLES DE LUXEMBOURG,... à... monseigneur l'evesque de Conzerans... De Boussac, ce XXVe jour de febvrier » ; 77 Lettre de « CHARLES DE LUXEMBOURG,... à monseigneur [l'évêque] de Conserans... De Boussac, ce VIIIe de mars » ; 78 Lettre de « CHARLES DE LUXEMBOURG,... à... monseigneur [l'évêque] de Conserans... De Boussac, ce IXe de mars » ; 79 Lettre de « DE THOU,... à monseigneur de Coserans » ; 80 Fragment de lettre de « MARTIN DE JOUY,... De Paris, ce premier lundi de caresme XIIe febvrier » ; 81 Lettre de « F[RANÇOIS, cardinal] DE TOURNON, ar[chevêque] de Bourges... De Yvry, ce XXIIIIe de fevrier » ; 82 Lettre de « DE THOU,... à monseigneur de Coserans,... A Boisdaulphin, ce Vme may » ; 83 Lettre de « F[RANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur de Conserans,... De Bayonne, le XIXe jour de may » ; 84 Lettre de « DE ROCHECHOUART,... à monseigneur le president Seguier et à monseigneur de La Mongnon,... De Lyon, ce XVIe juing » ; 85 Lettre de « JEHAN DE LAVAL,... à monseigneur... [l']evesque de Conserans... De Maysdon, ce XVme jour d'aoust » ; 86 Lettre de « F[BANÇOIS], cardinal DE TOURNON,... à monseigneur de Conzerans,... De Villiers Costeretz, ce XIIIe de septembre » ; 87 Lettre d' « ODET DE FOYX » à « monseigneur de Coserans,... A Parme, le XVe jour de novembre » ; 88 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Coserans,... A Conches, le XXVIe jour d'avril » ; 89 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Conserans,... De Fontainebleau, ce XXVIII may » ; 90 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Coserans,... A Fontainebleau, le dernier jour de may » ; 91 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Coserans,... De Paris, ce XIIIIe de juing » ; 92 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Conserans,... A Villiers Costerez, ce IIe de septembre » ; 93 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Conserans,... De Milly, ce XIIIIe novembre » ; 94 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conzerans,... A Parys, ce XIIIe de may » ; 95 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conzerans,... A Laval, ce XXIe de decenbre » ; 96 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conzerans,... A Laval, ce Xe de mars » ; 97 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conzerans,... A Estempes, ce IIIIme d'abvyr » ; 98 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conzerans,... A Parys, ce XXVIme d'oubz » ; 99 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserant,... A Vitré, ce XXVIme de janvyer » ; 100 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserans,... A Monjaut, ce XIXe d'apvirl » ; 101 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conzerant,... A Laval, ce XVIIIIe de janvyer » ; 102 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserans,... A Laval, le IIIIe jour d'aoust » ; 103 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserans,... A Laval, le XXme octobre » ; 104 Lettre de « HENRY DE FOIX,... à... monseigneur de Conserans,... A Evreux, ce sabmedy premier jour de may » ; 105 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à... monseigneur de Conserans,... A Laval, le Vme septembre » ; 106 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserans,... A Laval, le XXIIe jour d'octobre » ; 107 Lettre de « CLAUDE DE FOIX.... à... monseigneur de Conzerans,... De Tours, ce XV de desanbre » ; 108 Lettre de « CLAUDE DE FOYS,... à monseigneur de Conserans,... A Chasteaubriant, ce XXVIIIe jour d'octobre » ; 109 Lettre de « CLAUDE DE FOIX,... à monseigneur de Conserans,... A Vitré, ce VIe jour d'aoust » ; 110 Lettre de « DE ROUGIER, Sr DE MARL RAS,... à monseigneur le prince de Pourcian,... A Lyon, le XXVIIIe may 1563 » ; 111 Lettre de « FEUQUERES,... à monsieur le prince de Porcian,... Du Boys de Vincennes, se IIIe de jung » ; 112 Lettre de « JAQUES DE CLEVES,... à monsieur le prince de Porcian,... De Vitry, le XXVIIe avril 1563 » ; 113 Lettre de « JAQUES [DE CLEVES]... à messieurs les president Seguyer et Lamongnon, conseiller du roy en sa court de parlement à Paris... De Lion, ce XXVe jour de jung 1564 » ; 114 Lettre de « DUBROC,... à messeigneurs Seguyer,... et Lamoignon,... D'Aucerre, ce Vme aoust V.C.LXIIII » ; 115 Extrait d'une « lettre missive envoyée en la chambre des comptes à Nevers par Me Edme Vincent, bailly de Beauche, en datte du XIXe jour de juillet 1564 » ; 116 Lettre des « gens du conseil et des comptes à Nevers... à messrs Seguyer,... president, et Lamoignon, conseiller en la cour de parlemant... De Nevers, ce tiers jour d'aoust 1564 » ; 117 Vidimus donné le « 20 mars 1566 » des « lectres des franchises de l'isle de Ré », octroyées par le roi CHARLES VI en 1408 ; 118 Lettre de « GUILLAUME RABOT,... à la royne... De Metz, ce VIIIe d'avril 1567 » ; 119 Minute de « lectres de la royne [CATHERINE DE MEDICIS] au lantgrave de Hessen, du XIIe jour d'avril 1567 » ; 120 Minute de « lectres du roy [CHARLES IX] au lantgrave de Hessen, du XIIe jour d'avril 1567 » ; 121 Lettre de « BILLIAR,... à monseigneur le duc de Nivernoys,... De Lyon, le XXIIIIe jour de may 1567 » ; 122 « Coppie d'une lectre escripte de la main de monseigneur... le cardinal [CHARLES] DE BOURBON,... Orleans, 1573, 7 janvier » ; 123 Formules de médicaments. En italien ; 124 Lettre, en italien, de « GASPAR BARCHINO,... Di Milano, l'otto d'aprile 1569 » ; 125 Fragment d'un acte, en latin, daté du 4 novembre 1566, relatif à certains arrangements avec un débiteur et ses créanciers ; 126 « Chifre pour faire de nuit entendre ce que l'on veult... par M. ANTONIO DONI,... 1569 » ; 127 « Extret des monstres faittes cejourduy des compagnies tant italienes que françoieses... Belleville, 1561, 10 novembre »

GAUTIER DE METZ, etc.

Contient : « Livre de clergie, » ou Image du monde, par GAUTIER DE METZ. (1245.) Avec notes marginales de la main de Cl. Fauchet. — Rédaction non interpolée ; Fragment d'un répertoire alphabétique de préceptes de médecine, en latin (lettres E.-P) ; « La Destruction de Jherusalem et la vengence de nostre seigneur Jhesucrist. Après quarante ans que Jhesucrist fut mis en croix... » (Note de Cl. Fauchet en tête de ce morceau) ; « Liber Turbe, [qui est abstractus a libro qui vocatur Lumen luminum ARISTOTILIS,]domini regis Aragonum. » (Incomplet du début) ; Tractatus de usu astrolabii. « Nomina instrumentorum astrolabii sunt hec : Primum est armilla... » ; Cisiojanus, vers mnémoniques pour les fêtes et saints du calendrier. « Cisio Janus Epi sibi vendicat... »

Learning experience and identity development as a research assistant /

What research learning experiences do current students have as research assistants (RAs) in the Faculty of Education at Brock University? How do the experiences of research assistants contribute to the formation of a researcher identity and influence future research plans? Despite the importance of these questions, there seems to be very little research conducted or written about the experiences of research assistants as they engage in the research process. There are few resources to which research assistants or their advisors can refer regarding graduate student research learning experiences. The purpose of this study was to understand the kinds of learning experiences that 4 RAs (who are enrolled in the Faculty of Education at Brock University, St. Catharines, Ontario) have and how those experiences contribute to their identities as researchers. Through interviews with participants, observations of participants, and textual documents produced by participants, I have (a) discovered what 4 RAs have learned while engaged in one or more research assistantships and (b) explored how these 4 RAs' experiences have shaped their identities as new researchers. My research design provided a separate case study for each participant RA, including myself as a research participant. Then as a collective, I studied all 4 cases as a case study in itself in the form of a cross-analysis to identify similarities and differences between cases. Using a variety of writing forms and visual narratives, I analyzed and interpreted the experiences of my participants utilizing arts-based literature to inform my analysis and thesis format. The final presentation includes electronic diagrams, models, poetry, a newsletter, a website presentation, and other representational arts-based forms.This thesis is a resource for current and future research assistants who can learn from the research assistant experiences presented in the research. Faculty members who hire research assistants to assist them with their research will also benefit from reading about RAs' learning experiences from the RAs' perspective. The information provided in this thesis document is a resource to inform future policies and research training initiatives in faculty departments and offices at universities. Consequently, this thesis also informs researchers (experienced and inexperienced) about how to conduct research in ways that benefit all parties and provide insight into potential ways to improve research assistantship practices.

Region Connection Calculus: Composition Tables and Constraint Satisfaction Problems

Qualitative spatial reasoning (QSR) is an important field of AI that deals with qualitative aspects of spatial entities. Regions and their relationships are described in qualitative terms instead of numerical values. This approach models human based reasoning about such entities closer than other approaches. Any relationships between regions that we encounter in our daily life situations are normally formulated in natural language. For example, one can outline one's room plan to an expert by indicating which rooms should be connected to each other. Mereotopology as an area of QSR combines mereology, topology and algebraic methods. As mereotopology plays an important role in region based theories of space, our focus is on one of the most widely referenced formalisms for QSR, the region connection calculus (RCC). RCC is a first order theory based on a primitive connectedness relation, which is a binary symmetric relation satisfying some additional properties. By using this relation we can define a set of basic binary relations which have the property of being jointly exhaustive and pairwise disjoint (JEPD), which means that between any two spatial entities exactly one of the basic relations hold. Basic reasoning can now be done by using the composition operation on relations whose results are stored in a composition table. Relation algebras (RAs) have become a main entity for spatial reasoning in the area of QSR. These algebras are based on equational reasoning which can be used to derive further relations between regions in a certain situation. Any of those algebras describe the relation between regions up to a certain degree of detail. In this thesis we will use the method of splitting atoms in a RA in order to reproduce known algebras such as RCC15 and RCC25 systematically and to generate new algebras, and hence a more detailed description of regions, beyond RCC25.

La justification du droit d'auteur dans l'environnement numérique

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître en droit (L.L.M.) option Technologies de l'information"

Rôle du système rénine-angiotensine intrarénal dans l’hypertension et les dommages rénaux chez les souris transgéniques diabétiques

Plusieurs expériences et études cliniques ont démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) peut induire l’hypertension, un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires et rénales. L’angiotensinogène (Agt) est l’unique substrat du RAS. Cependant, il n’a pas encore été démontré si l’activation du RAS intrarénal peut à elle seule induire des dommages rénaux, indépendamment de l’hypertension systémique, et ainsi jouer un rôle prépondérant dans la progression de la néphropathie diabétique. Afin d’explorer le rôle du RAS intrarénal dans les dommages rénaux, un diabète a été induit par l’injection de streptozotocin chez des souris transgéniques (Tg) surexprimant l’Agt de rat dans les cellules des tubules proximaux du rein (RPTC). Les souris Tg diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS (perindopril et losartan), de l’insuline ou une combinaison des deux pour 4 semaines avant d’être euthanasiées. Pour une autre étude, des souris Tg non-diabétiques ont été traitées soit avec des inhibiteurs du RAS, l’hydralazine (vasodilatateur) ou l’apocynine (inhibiteur de la NADPH oxydase) pour une période de 8 semaines avant l’euthanasie. Des souris non-Tg ont été utilisées comme contrôles. Des cellules immortalisées de tubule proximal de rat (IRPTC) transfectées de manière stable avec un plasmide contenant l’Agt ou un plasmide contrôle ont été employées comme modèle in vitro. Nos résultats ont démontré que les souris Tg présentaient une augmentation significative de la pression systolique, l’albuminurie, l’apoptose des RPTC et l’expression de gènes pro-apoptotiques par rapport aux souris non-Tg. Les mêmes changements ont été observés chez les souris Tg diabétiques par rapport aux souris non-Tg diabétiques. L’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS ont permis d’atténuer ces changements, sauf l’hypertension qui n’était réduite que par les inhibiteurs du RAS. Chez les IRPTC transfectées avec l’Agt in vitro, les hautes concentrations de glucose augmentent l’apoptose et l’activité de la caspase-3 par rapport aux cellules contrôles et l’insuline et/ou les inhibiteurs du RAS empêchent ces augmentations. En plus des changements physiologiques, les RPTC des souris Tg présentent aussi une augmentation significative de la production des espèces réactive de l’oxygène (ROS) et de l’activité de la NADPH oxydase, ainsi qu’une augmentation de l’expression du facteur de croissance transformant-beta 1 (TGF-β1), de l’inhibiteur activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1), des protéines de la matrice extracellulaire, du collagène de type IV et de la sousunité p47 de la NADPH oxydase. Le traitement des souris Tg avec l’apocynine et le perindopril a permis d’améliorer tous ces changements, sauf l’hypertension qui n’était pas corrigée par l’apocynine. D’autre part, l’hydralazine a prévenu l’hypertension, sans modifier l’albuminurie, l’apoptose des RPTC ou l’expression des gènes pro-apoptotiques. Ces résultats montrent bien que l’activation du RAS intrarénal et l’hyperglycémie agissent de concert pour induire l’albuminurie et l’apoptose des RPTC, indépendamment de l’hypertension systémique. La génération des ROS via l’activation de la NADPH oxydase induit en partie l’action du RAS intrarénal sur l’apoptose des RPTC, la fibrose tubulo-interstitielle et l’albuminurie chez les souris Tg. D’autre part, une expérience en cours a tenté d’encore mieux délimiter les effets de l’activation du RAS intrarénal, tout en éliminant la néphrotoxicité du STZ. Pour cette étude, les souris Tg surexprimant l’Agt de rat dans leurs RPTC ont été croisées aux souris Ins2Akita, un modèle spontané de diabète de type I, afin de générer des souris Akita-rAgt-Tg. Les résultats préliminaires indiquent que le RAS intrarénal est activé dans les souris Akita et que la combinaison avec l’hyperglycémie induit du stress du réticulum endoplasmique (ER) dans les RPTC in vivo. Le stress du ER contribue à l’apoptose des RPTC observée dans le diabète, à tout le moins dans le modèle Akita. Le traitement avec des inhibiteurs du RAS permet d’atténuer certains des dommanges rénaux observés dans les souris Akita-rAgt-Tg.

Endothelin-1 and H2O2-induced signaling in vascular smooth muscle cells : modulation by CaMKII and Nitric oxide

L’endothéline-1 (ET-1) est un peptide vasoactif extrêmement puissant qui possède une forte activité mitogénique dans les cellules du muscle lisse vasculaire (VSMCs). Il a été démontré que l’ET-1 est impliquée dans plusieurs maladies cardio-vasculaires, comme l’athérosclérose, l'hypertension, la resténose après l'angioplastie, l’insuffisance cardiaque et l'arythmie. L’ET-1 exerce ses effets via plusieurs voies de signalisation qui incluent le Ca2+, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs) y compris les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) et la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB). Plusieurs études ont démontré que les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) peuvent jouer un rôle important dans la signalisation d’ERK1/2 et de PKB induite par plusieurs facteurs de croissance et hormones. Nous avons précédemment montré que l'ET-1 produit des ROS qui agissent comme médiateur de la signalisation cellulaire induite par l’ET-1. Le peroxyde d’hydrogène (H2O2), une molécule qui appartient à la famille des ROS, peut activer les voies de la MAPK et de la PKB dans les VSMCs. Par ailleurs, nos résultats suggèrent également que le Ca2+ et la calmoduline (CaM) sont essentiels pour la phosphorylation d’ERK1/2, de p38 et de PKB induite par le H2O2 dans les VSMCs. La Ca2+/CaM-dependent protein kinases II (CaMKII) est une sérine/thréonine protéine kinase multifonctionnelle activée par le Ca2+/CaM. Il a été montré que la CaMKII est impliquée dans les voies de signalisation induite par le H2O2 dans les cellules endothéliales. Cependant, le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de la proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) induite par l’ET-1 et le H2O2, de même que son rôle dans l’effet hypertrophique et prolifératif de l’ET-1 dans les VSMCs demeure inexploré. Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule vasoactive impliquée dans la régulation de plusieurs réponses hormonales. Le NO peut moduler la signalisation contrôlant la croissance cellulaire induite par plusieurs agonistes d’où son rôle protecteur dans le système vasculaire. Des études ont montré que le NO peut inhiber la voie de Ras/Raf/ERK1/2 et la voie de PKB induite par le facteur de croissance endothélial (EGF) et l’angiotensine II (Ang II). Beaucoup d’autres travaux ont mis en évidence un cross-talk entre les voies de signalisation activées par l’ET-1 et le NO. La capacité du NO à inhiber la signalisation intracellulaire induite par l’ET-1 dans les VSMCs demeure inconnue. Le travail présenté dans cette thèse vise à déterminer le rôle du système Ca2+-CaM-CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 et le H2O2 ainsi que son rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire induites par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également testé le rôle du NO dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 ainsi que la synthèse protéique induite par l’ET-1. Dans la première partie de notre étude, nous avons examiné le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs en utilisant trois approches différentes i.e. l'usage d'inhibiteurs pharmacologiques, un peptide auto-inhibiteur de la CaMKII (CaMKII AIP) et la technique de siRNA. Nous avons démontré que la CaMKII est impliquée dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Des études précédentes ont montré à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques comme le KN-93 que l'Ang II et les agents induisant une augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire comme l’ionomycine, provoquent la phosphorylation d’ERK1/2 via la CaM dans les VSMCs. Cependant, en utilisant différentes approches, nos études ont montré pour la première fois une implication de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également rapporté pour la première fois, un rôle crucial de la CaMKII dans la pathophysiologie vasculaire associée à l’ET-1 puisque l’activation de la CaMKII joue un rôle important dans l’hypertrophie et la croissance cellulaire. Dans la deuxième partie, à la lumière des études précédentes qui montraient que les ROS agissent comme médiateurs de la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs, nous avons examiné si la CaMKII est également impliquée dans l’activation des voies d’ERK1/2 et de PKB induite par le H2O2. En utilisant des approches pharmacologiques et moléculaires, nous avons montré, comme pour l’ET-1, que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par le H2O2. Nous avons précédemment montré que la transactivation du récepteur de type I de l’insulin-like growth factor (IGF-1R) est nécessaire à l’activation de PKB induite par le H2O2. Pour cette raison, nous avons examiné l'effet de l'inhibition de la CaMKII par l’inhibiteur pharmacologique ou par le knock-down de la CaMKII sur la phosphorylation d’IGF-1R induite par le H2O2. Les résultats démontrent que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et d’IGF-1R induite par le H2O2. Dans la troisième partie de notre étude, nous avons également examiné le mécanisme moléculaire par lequel le NO exerce ses effets anti-mitogéniques et anti-hypertrophiques dans la signalisation induite par l’ET-1. En testant l'effet de deux différents donneurs de NO (S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP)) et un inhibiteur de NO synthase, le N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1, nous avons observé que le NO a un effet inhibiteur sur la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Par ailleurs, le 8-Br-GMPc, un analogue du GMPc, a un effet similaire à celui des deux donneurs du NO, tandis que l’oxadiazole quinoxaline (ODQ), un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble, inverse l'effet inhibiteur du NO. Nous concluons que le NO diminue la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 d’une manière dépendante du GMPc. Le NO inhibe aussi les effets hypertrophiques de l’ET-1 puisque le traitement avec le SNAP diminue la synthèse des protéines induite par l’ET-1. En résumé, les études présentées dans cette thèse démontrent que l’ET-1 et le H2O2 sont des activateurs de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 dans les VSMCs et que la CaMKII s’avère nécessaire pour ce processus, en agissant en amont de l’activation de IGF-1R induite par le H2O2 dans les VSMCs. Elles montrent également que le NO inhibe la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1. Enfin, nos travaux suggèrent aussi que l’activation de la CaMKII stimule la synthèse des protéines et de l’ADN induites par l’ET-1 alors que le NO inhibe la synthèse des protéines induite par ET-1. Mots clés: Endothéline ; Peroxyde d'hydrogène ; CaMKII ; Monoxyde d’azote ; Système vasculaire ; PKB; ERK1/2; IGF-1R; Hypertrophie.