Trahisons liquides : la composition d’un opéra dans le contexte des productions multimédias actuelles

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Quatre élements dans la musique d'Alexander Pozdnyakov

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Le rôle des dimensions culturelles de Hofstede en regard du fonctionnement interne des équipes de travail pluriculturelles

La présente thèse de doctorat porte sur les processus internes au sein des équipes de travail pluriculturelles. Cette thèse se compose de trois articles et propose, d’une part, une mesure validée des valeurs culturelles au niveau individuel en langue française et, d’autre part, une mesure du degré d’homogénéité culturelle au sein des équipes de travail (ci-après ÉT). En outre, elle se penche sur la vérification empirique des nombreux liens entre l’homogénéité culturelle et les processus internes au sein des ÉT postulés par les auteurs mais jamais vérifiés empiriquement. Le premier article a pour but de faire le point sur la documentation scientifique concernant les équipes de travail pluriculturelles. Il présente une recension de la documentation portant sur ce type d’équipe, notamment l’impact présumé de la culture sur les comportements d’équipier, et les effets de la diversité culturelle sur la performance de l’équipe et sur ses processus internes. Le deuxième article, quant à lui, a pour objectif de valider la mesure des dimensions culturelles de Hofstede (1980, 1991, 1994) sur une base individuelle et en langue française. Cette étude a été réalisée en adaptant deux questionnaires, l’un développé par Hellmann (2000) et mesurant les dimensions culturelles de distance hiérarchique, de masculinité, de contrôle de l’incertitude et de collectivisme, et le second développé par Bearden, Money et Nevins (2006) et mesurant la dimension d’orientation à long terme. L’échantillon se compose de 453 répondants tous étudiants dans des programmes de baccalauréat à l’Université de Montréal et à l’Université du Québec à Montréal. Les résultats des deux analyses factorielles exploratoires effectuées ont fait ressortir sept facteurs distincts expliquant 41.6% de la variance pour le premier questionnaire et 61.6% de la variance pour le second. La composition de l’échantillon n’a pas permis de conduire d’analyse de variance afin de vérifier s’il se trouvait des différences significatives entre les différents groupes culturels de l’échantillon à l’étude, et ce, pour chacune des dimensions culturelles. Les limites de la recherche ainsi que des suggestions de recherches futures sont proposées. Enfin, le troisième article se penche sur les liens, postulés par de nombreux auteurs mais jamais confirmés empiriquement, entre l’homogénéité culturelle dans les équipes et les processus internes de l’équipe en termes de comportements productifs et de comportements contre-productifs. Afin d’étudier cette réalité, l’instrumentation de Hofstede (1980, 1991), conçue pour capter des différences au niveau des nations, a été opérationnalisée au niveau des individus (Temimi, Savoie et Duguay, 2008) et mis en relation avec les processus internes se déroulant au sein de l’équipe (Duguay, Temimi et Savoie, 2008; Rousseau, 2003; Temimi et Savoie, 2007). Cette étude a été réalisée auprès de 67 équipes variant en termes d’homogénéité culturelle. Les résultats indiquent que le degré d’homogénéité culturelle global s’avère positivement relié aux comportements productifs de l’équipe et négativement relié aux comportements contre-productifs. De plus, le degré d’homogénéité de la dimension culturelle de féminité ressort négativement relié aux comportements contre-productifs de flânerie sociale et de domination.

Inventing interventions : strategies of reappropriation in Native American and First Nations literatures

Ma thèse de doctorat, intitulée Inventing Interventions: Strategies of Reappropriation in Native and First Nations Literatures traite du sujet de la réappropriation de la langue anglaise et de la langue française dans les littératures autochtones du Canada et des États-Unis, en tant que stratégie d’intervention de re-narration et de récupération. De fait, mon projet fait abstraction, autant que possible, des frontières nationales et linguistiques, vu que celles-ci sont essentiellement des constructions culturelles et coloniales. Ainsi, l’acte de réappropriation de la langue coloniale implique non seulement la maîtrise de base de cette dernière à des fins de communication, cela devient un moyen envers une fin : au lieu d’être possédés par la langue, les auteurs sur lesquels je me penche ici possèdent à présent cette dernière, et n’y sont plus soumis. Les tensions qui résultent d’un tel processus sont le produit d’une transition violente imposée et expérimentale d’une réalité culturelle à une autre, qui, pour plusieurs, n’a pas réussie et s’est, au contraire, effritée sur elle-même. Je soutiens donc que les auteurs autochtones ont créé un moyen à travers l’expression artistique et politique de répondre (dans le sens de « write back ») à l’oppression et l’injustice. À travers l’analyse d’oeuvres contemporaines écrites en anglais ou en français, que ce soit de la fiction, de l’autobiographie, de la poésie, du théâtre, de l’histoire ou du politique, ma recherche se structure autour de quatre concepts spécifiques : la langue, la résistance, la mémoire, et le lieu. J’examine comment ces concepts sont mis en voix, et comment ils sont interdépendants et s’affectent à l’intérieur du discours particulier issu des littératures autochtones et des différentes stratégies d’intervention (telles la redéfinition ou l’invention) et du mélange de différentes formules littéraires.

Investigating the role of the isomerase Rrd1/PTPA : from yeast to human

Chez Saccharomyces cerevisiae, les souches mutantes pour Rrd1, une protéine qui possède une activité de peptidyl prolyl cis/trans isomérase, montrent une résistance marquée à la rapamycine et sont sensibles au 4-nitroquinoline 1-oxide, un agent causant des dommages à l’ADN. PTPA, l’homologue de Rrd1 chez les mammifères, est reconnu en tant qu’activateur de protéine phosphatase 2A. Notre laboratoire a précédemment démontré que la surexpression de PTPA mène à l’apoptose de façon indépendante des protéines phosphatase 2A. La fonction moléculaire de Rrd1/PTPA était encore largement inconnue au départ de mon projet de doctorat. Mes recherches ont d’abord montré que Rrd1 est associé à la chromatine ainsi qu’à l’ARN polymérase II. L’analyse in vitro et in vivo par dichroïsme circulaire a révélé que Rrd1 est responsable de changements au niveau de la structure du domaine C-terminal de la grande sous-unité de l’ARN polymérase II, Rpb1, en réponse à la rapamycine et au 4-nitroquinoline 1-oxide. Nous avons également démontré que Rrd1 est requis pour modifier l’occupation de l’ARN polymérase II sur des gènes répondant à un traitement à la rapamycine. Finalement, nous avons montré que suite à un traitement avec la rapamycine, Rrd1 médie la dégradation de l’ARN polymérase II et que ce mécanisme est indépendant de l’ubiquitine. La dernière partie de mon projet était d’acquérir une meilleure connaissance de la fonction de PTPA, l’homologue de Rrd1 chez les mammifères. Nos résultats montrent que le «knockdown» de PTPA n’affecte pas la sensibilité des cellules à différentes drogues telles que la rapamycine, le 4-nitroquinoline 1-oxide ou le peroxyde d’hydrogène (H2O2). Nous avons également tenté d’identifier des partenaires protéiques pour PTPA grâce à la méthode TAP, mais nous ne sommes pas parvenus à identifier de partenaires stables. Nous avons démontré que la surexpression de la protéine PTPA catalytiquement inactive n’induisait pas l’apoptose indiquant que l’activité de PTPA est requise pour produire cet effet. Finalement, nous avons tenté d’étudier PTPA dans un modèle de souris. Dans un premier lieu, nous avons déterminé que PTPA était exprimé surtout au niveau des tissus suivants : la moelle osseuse, le thymus et le cerveau. Nous avons également généré avec succès plusieurs souris chimères dans le but de créer une souris «knockout» pour PTPA, mais l’allèle mutante ne s’est pas transférée au niveau des cellules germinales. Mes résultats ainsi que ceux obtenus par mon laboratoire sur la levure suggèrent un rôle général pour Rrd1 au niveau de la régulation des gènes. La question demeure toujours toutefois à savoir si PTPA peut effectuer un rôle similaire chez les mammifères et une vision différente pour déterminer la fonction de cette protéine sera requise pour adresser adéquatement cette question dans le futur.

L’impact de l’utilisation du traitement de texte sur la qualité de l’écriture d’élèves québécois du secondaire

Dans les dernières décennies, le présumé déclin de la compétence scripturale des élèves québécois a soulevé les passions. Force est d’admettre que leurs compétences sont lacunaires : tant les rapports du ministère de l’Éducation (Jalbert, 2006; Ouellet, 1984) que les études scientifiques ou gouvernementales (Bureau, 1985; Groupe DIEPE, 1995; Roberge, 1984) révèlent leur incapacité à s’approprier l’écriture. Les TIC pourraient bien faire partie de la solution : on sait pertinemment qu’elles favorisent la réussite scolaire dans certains contextes (Barayktar, 2001; Christmann & Badgett, 2003; Waxman, Lin, & Michko, 2003). Toutefois, modifient-elles le processus scriptural au point d’en faciliter l’apprentissage? Cette question constitue le cœur de l’actuel projet de recherche. Les modèles du processus d’écriture comme celui de Hayes et Flower (Flower & Hayes, 1981; Hayes, 1995; Hayes & Flower, 1980) rappellent que les TIC font partie du contexte de production; à ce titre, elles influencent autant la qualité des textes que les processus cognitifs et la motivation. Elles libèrent notamment des ressources cognitives, puisqu’elles prennent en charge certaines opérations, comme la calligraphie (Daiute, 1983). Partant, le scripteur peut se concentrer davantage sur des tâches plus complexes. Des méta-analyses (Bangert-Drowns, 1993; Goldberg, Russell, & Cook, 2003) attestent que le traitement de texte exerce un effet minime, mais statistiquement significatif sur la qualité de l’écriture. Toutefois, il est associé à des révisions en surface (Faigley & Witte, 1981; Figueredo & Varnhagen, 2006). Rares sont les projets de recherche qui explorent simultanément l’impact du traitement de texte sur plusieurs dimensions du processus scriptural; plus rares encore sont les travaux qui se sont intéressés à ce sujet depuis les années 1990. Pour pallier ce manque, cette thèse de doctorat vise à 1) mesurer l’effet des TIC sur la qualité de l’écriture; 2) décrire l’impact des TIC sur les processus cognitifs de révision et de traduction; 3) mesurer l’impact des TIC sur la motivation à écrire. Pour y arriver, nous recourons à une méthodologie mixte. D’une part, un devis de recherche quasi expérimental nous permet de comparer les scripteurs technologiques aux scripteurs traditionnels; d’autre part, une approche qualitative nous laisse accéder aux pensées et aux perceptions des utilisateurs de l’ordinateur. Les trois articles qui constituent le cœur de cette thèse rapportent les résultats relatifs à chacun des objectifs spécifiques de recherche. Dans le premier texte, nous avons mesuré les effets du traitement de texte sur la compétence scripturale. L’analyse statistique des données colligées nous a permis de dégager une amélioration des performances, strictement en orthographe d’usage. En comparaison, les élèves du groupe témoin se sont améliorés davantage en cohérence textuelle et ont mieux performé en orthographe grammaticale. Le deuxième article propose de faire la lumière sur ces résultats. Nous y étudions donc l’impact des TIC sur le processus cognitif de révision. Ce volet, basé sur une approche qualitative, recourt largement à l’observation vidéographiée. Nous y mettons d’abord en évidence le grand nombre d’erreurs commises lors des séances d’écriture technologiques; nous faisons également ressortir la sous-utilisation du vérificateur linguistique, qui pose peu de diagnostics appropriés ou qui est souvent ignoré des scripteurs. Toutefois, malgré cette sous-utilisation du traitement de texte, des entrevues de groupe font état de perceptions positives à l’égard des TIC; on leur prête des vertus certaines et elles sont jugées motivantes. Ce phénomène constitue le cœur du dernier article, au cours duquel nous tâchons de mesurer l’impact du mode d’écriture sur la motivation à écrire. Nous menons ce volet dans une perspective quantitative. La motivation des participants a été mesurée avec une échelle de motivation. L’analyse statistique des données montre que les élèves technologiques sont motivés intrinsèquement par les technologies, tandis que leurs pairs du groupe témoin sont amotivés. Lors du chapitre conclusif, nous mettons ces résultats en relation, tentant d’expliquer globalement l’impact des TIC dans le processus scriptural. Au terme de notre thèse, nous formulons des recommandations destinées aux praticiens et aux décideurs engagés dans le système éducatif.

La satisfaction des trois besoins fondamentaux peut-elle contribuer à la performance? : l’apport de la santé psychologique

Cette thèse de doctorat a été réalisée grâce à l'appui financier des fonds québécois de la recherche sur la société et la culture.

Exploration qualitative de l’expérience de tristesse pour des patients souffrant d’un trouble de personnalité limite

La représentation que se font les patients souffrant d’un trouble de personnalité limite (TPL) de leur expérience de tristesse est un domaine de recherche important tant pour la conceptualisation du trouble que pour son traitement. Ces patients sont connus pour vivre une grande détresse qui se manifeste à travers divers symptômes (Bland, Williams, Scharer, & Manning, 2004). Un nombre élevé de patients présentant un TPL se suicident (Paris, 2002), font au moins une tentative de suicide au cours de leur vie (Oldham, 2006) et s’automutilent (p.ex., Brown, Williams, & Collins, 2007). La recherche sur la souffrance du TPL s’entend sur un paradoxe : ces patients souffrent beaucoup, mais ils vivent peu de tristesse. Leur souffrance prend une forme distincte en qualité, celle-ci demandant à être davantage étudiée empiriquement et théoriquement. L’objectif de cette thèse est d’explorer la représentation de la tristesse de participants souffrant d’un TPL. Alors qu’à notre connaissance aucune étude n’a encore poursuivi cet objectif spécifique, différentes pistes de réflexion ont été soulevées dans la documentation scientifique pour expliquer la nature de la souffrance du TPL en ce qui a trait au tempérament, au fonctionnement mental, à la dépression, à l’organisation de la personnalité et aux événements traumatiques. La première étude de cette thèse vise à réfléchir théoriquement et cliniquement à la tristesse, afin d’en raffiner la définition, entre autres par opposition à la détresse. Elle propose une distinction tant au plan métapsychologique que phénoménologique de ces deux expériences, en se basant sur des théories évolutionnistes des émotions et sur différentes conceptions psychanalytiques du fonctionnement mental et des relations objectales. Une vignette clinique illustre cette réflexion. La seconde étude vise à explorer, par une démarche qualitative, les principaux thèmes abordés par des participants souffrant d’un TPL lorsqu’ils racontent des épisodes de tristesse. Sept participants avec un diagnostic de TPL évalué à l’aide du SCID-II (First, Gibbon, Spitzer, & Williams, 1997) ont participé à une entrevue semi-dirigée visant le rappel de deux épisodes relationnels de tristesse. Suivant la méthode d’analyse phénoménologique interprétative (Smith, 1996), une analyse thématique de quatorze épisodes de tristesse a été effectuée conjointement par deux candidates au doctorat pour décrire la représentation de la tristesse de ces participants. Cinq thèmes ont été identifiés : 1) agression, 2) relation brisée par l’autre, 3) affectivité négative indifférenciée, 4) soi défectueux et 5) débordement. Les résultats suggèrent que la représentation de la tristesse du TPL n’est pas associée à la perte, mais plutôt à l’impression d’avoir été endommagé par une attaque infligée par quelqu’un d’autre. Il s’agit d’une expérience peu mentalisée que l’individu semble tenter de réguler dans la sphère interpersonnelle. Cette expérience ne représenterait pas de la tristesse à proprement parler. Les conclusions ont permis d’élaborer une nouvelle hypothèse de recherche : l’expérience de tristesse des patients souffrant d’un TPL ne correspond pas à la tristesse proprement dite, mais à une forme de détresse interpersonnelle impliquant à la fois des déficits du fonctionnement mental et une organisation particulière de la personnalité. Les implications cliniques et théoriques sont discutées.

Julien Macho et sa contribution à la vie culturelle de Lyon

Cette thèse veut déterminer la contribution de Julien Macho, membre de l’Ordre des ermites de saint Augustin de Lyon, à la vie culturelle de son époque. Son œuvre n’est pas, à proprement parler, une œuvre originale, mais un ensemble de traductions du latin au français, de corrections et d’éditions de textes religieux ou moraux. Ses livres ont été publiés dans une courte période, entre 1473 et 1480, et plusieurs rééditions, de la fin du 15e s. et du début du 16e s., sont connues. Il est question, à cette époque, à Lyon comme ailleurs en France, d’un grand désordre dans l’organisation religieuse et les critiques se font entendre de part et d’autre du pays. Devant la décadence de l’Église, la piété privée commence à se développer, une piété qui a besoin d’un nouveau support pour rendre accessibles les enseignements moraux à une population bourgeoise de plus en plus lettrée. Or, conscient de ces récents développements, Macho oriente tout son travail dans le but précis de rejoindre, en langue vernaculaire, un vaste auditoire. L’objectif de cette thèse de doctorat est d’analyser une partie de l’œuvre de Macho dans le but de mieux comprendre les intentions de l’auteur. Ce but premier permettra aussi de documenter, par un biais nouveau, une période charnière du développement intellectuel occidental, le passage du Moyen Âge à la Renaissance. Le travail comporte trois parties. Dans la première partie, il a fallu entreprendre une étude approfondie des contextes social, historique et intellectuel de cette période : tout d’abord, l’histoire de l’Ordre des ermites de saint Augustin et de l’enseignement offert à leurs membres, dans le contexte de la spiritualité en France à la fin du 15e siècle; par la suite, il convenait de présenter un survol de la ville de Lyon, de son Église et du développement de l’imprimerie dans cette ville. La deuxième partie porte sur les œuvres attribuées, à tort ou à raison, à Macho, vu la carence de recherches sur Julien Macho lui-même, et sur une enquête systématique pour apporter une preuve de l’existence de ce traducteur. La troisième partie s’attache à une lecture de deux œuvres de l’augustin lyonnais : une de longue tradition littéraire, Ésope, l’adaptation d’un recueil de fables, et une religieuse, rattachée à la pratique religieuse contemporaine, le Mirouer de la redemption de lumain lignage. Ésope est l’œuvre la plus originale de Macho, c’est-à-dire l’ouvrage où il est le plus intervenu comparativement au texte original. La comparaison avec sa source, l’Äsop latin-allemand d’Heinrich Steinhöwel, a montré comment le fabuliste lyonnais s’en est détaché pour ajouter à son texte un grand nombre de proverbes. Le Mirouer de la redemption de lumain lignage, une somme de toutes les observances de la vie religieuse et des lectures qu’un chrétien doit connaître, intègre des parties d’une autre œuvre bien connue, la Légende dorée, une pratique que l’on ne retrouve pas dans les autres traductions françaises du Speculum humanae salvationis. Loin d’être une analyse exhaustive de l’œuvre, la compilation des citations et du contenu même du texte permet de cerner en quoi consistait une certaine pratique de la religion au 15e siècle. Il en résulte un panorama du contexte culturel dans lequel vivait Julien Macho, théologien, prieur et traducteur et des œuvres qui lui sont attribuée. Un personnage dont l’étude montre un intellectuel représentatif de son époque, la fin du 15e siècle.

En direct de l'EBSI, no 23

En direct de l'EBSI, la revue des diplômés de l'EBSI, est publiée annuellement par l'École de bibliothéconomie et des sciences de l'information (EBSI) de l'Université de Montréal. Une version imprimée a aussi été produite de 1988 à 2010.

Accroissement de la prévalence du TDA/H, de la consommation de psychostimulants et des symptômes dépressifs : l’importance du contexte social évaluée à partir des effets d’âge, de période et de cohorte

La présente thèse de doctorat visait d’abord à valider les résultats des études antérieures démontrant un accroissement de la prévalence des problèmes de santé mentale et ensuite, à évaluer l’importance du contexte social dans l’explication des changements de prévalence, à partir des effets d’âge, de période et de cohorte. L’atteinte de ces objectifs s’est faite à partir de deux études empiriques, chacune ciblant sa propre problématique en santé mentale. La première étude, basée sur les données de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) de Statistique Canada, a permis de conclure à un accroissement réel de la prévalence du diagnostic de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDA/H) et de la consommation de psychostimulants chez les enfants canadiens entre 1994 et 2007. Toutefois, cette tendance n’est ni constante, ni universelle, puisque des effets de période et d’âge apparaissent clairement : l’augmentation des prévalences est uniquement remarquée dans les années 2000, et survient seulement chez les enfants d’âge scolaire. L’identification d’inégalités de prévalence dues à la période historique et à l’âge des enfants souligne l’importance du contexte social dans la problématique du diagnostic de TDA/H et de la consommation de psychostimulants. La seconde étude a été réalisée à partir des données du Panel Study of Belgian Households (PSBH) et cherchait à expliquer l’accroissement des symptômes dépressifs observé ces vingt dernières années chez les adultes belges. L’utilisation de l’analyse multiniveaux longitudinale permettant la distinction des effets d’âge et des effets de cohortes a été privilégiée. Bien que l’intensité des symptômes dépressifs ait varié de manière relativement importante chez les individus au cours des années 1990, nos conclusions démontrent que les symptômes auto-rapportés de dépression sont davantage associés aux conditions de vie, qu’à la personnalité. L’augmentation résulte d’un effet de la succession des cohortes, où les individus des cohortes les plus récentes rapportent toujours une plus grande intensité de symptômes dépressifs que les individus des cohortes précédentes. Les membres d’une même cohorte de naissance partagent donc des expériences communes à un âge similaire, ce qui a un impact durable sur leurs comportements et sur leur santé mentale. De manière générale, les résultats des deux articles empiriques ont, chacun à leur manière, confirmé la réalité de l’accroissement des problèmes de santé mentale dans les sociétés occidentales contemporaines, et permis de constater que la prévalence diffère selon l’âge et la cohorte de naissance des individus, ainsi que selon la période historique, renforçant ainsi l’hypothèse de l’importance des facteurs sociaux dans l’étiologie des problèmes de santé mentale. Bien que la nature de ces facteurs n’ait pu être testée de manière directe, de nombreuses explications sociales furent tout de même proposées. À cet égard, des changements dans les normes comportementales associées à l’âge, dans les normes sociales, dans la conceptualisation des troubles mentaux, des modifications dans la sphère éducative, ainsi que des innovations pharmacologiques, médicales et technologiques constituent des explications sociales aux effets d’âge, de période et de cohorte qui ont été observés.

Genetics of amyotrophic lateral sclerosis

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la maladie des neurones moteurs la plus fréquente, affectant 4-6 individus par 100,000 habitants à l’échelle mondiale. La maladie se caractérise par une faiblesse et une atrophie musculaire suite à la dégénérescence des neurones du cortex moteur, tronc cérébral et moelle épinière. Les personnes atteintes développent les premiers symptômes à l’âge adulte et la maladie progresse sur une période de trois à cinq ans. Il a été répertorié qu’environ 10% des patients ont une histoire familiale de SLA; 90% des gens affectés le sont donc de façon sporadique. La découverte il y a 19 ans de mutations dans le gène zinc/copper superoxide dismutase (SOD1), présentes dans 15-20% des cas familiaux de SLA et environ 2% du total des individus affectés, a été l’événement déclencheur pour la découverte de variations génétiques responsables de la maladie. La recherche sur la génétique de la SLA a connu une progression rapide ces quatre dernières années avec l’identification de mutations dans de nouveaux gènes. Toutefois, même si certains de ces gènes ont été démontrés comme réellement liés à la maladie, la contribution d’autres gènes demeure incertaine puisque les résultats publiés de ceux-ci n’ont pas, à ce jour, été répliqués. Une portion substantielle de cas reste cependant à être génétiquement expliquée, et aucun traitement à ce jour n’a été démontré comme étant efficace pour remédier, atténuer ou prévenir la maladie. Le but du projet de recherche de doctorat était d’identifier de nouveaux gènes mutés dans la SLA, tout en évaluant la contribution de gènes nouvellement identifiés chez une importante cohorte multiethnique de cas familiaux et sporadiques. Les résultats présentés sont organisés en trois sections différentes. Dans un premier temps, la contribution de mutations présentes dans le gène FUS est évaluée chez les patients familiaux, sporadiques et juvéniles de SLA. Précisément, de nouvelles mutations sont rapportées et la proportion de mutations retrouvées chez les cas familiaux et sporadiques de SLA est évaluée. De plus, une nouvelle mutation est rapportée dans un cas juvénile de SLA; cette étude de cas est discutée. Dans un deuxième temps, de nouvelles avenues génétiques sont explorées concernant le gène SOD1. En effet, une nouvelle mutation complexe est rapportée chez une famille française de SLA. De plus, la possibilité qu’une mutation présente dans un autre gène impliqué dans la SLA ait un impact sur l’épissage du gène SOD1 est évaluée. Finalement, la dernière section explique la contribution de nouveaux gènes candidats chez les patients atteints de SLA. Spécifiquement, le rôle des gènes OPTN, SIGMAR1 et SORT1 dans le phénotype de SLA est évalué. Il est souhaité que nos résultats combinés avec les récents développements en génétique et biologie moléculaire permettent une meilleure compréhension du mécanisme pathologique responsable de cette terrible maladie tout en guidant le déploiement de thérapies suite à l’identification des cibles appropriées.

Implications des canaux K+ sur la régulation génique du canal ENaC, et impact de l'hyperglycémie sur le transport ionique et la réparation de l'épithélium respiratoire

Dans mon projet de doctorat, j’ai étudié des fonctions primordiales de l’épithélium respiratoire telles que la régulation du transport ionique, la clairance liquidienne et la réparation épithéliale. J’ai particulièrement mis l’emphase sur le rôle des canaux potassiques qui interviennent dans ces trois fonctions de l’épithélium respiratoire. J’ai tout d’abord prouvé que la modulation des canaux potassiques régulait l’activité du promoteur de αENaC, en partie via la voie de signalisation ERK1/2, dans des cellules alvéolaires. Cette régulation entraîne une variation de l’expression génique et protéique du canal ENaC. Physiologiquement, il en résulte une augmentation du phénomène de clairance liquidienne suite à l’activation des canaux K+, tandis que l’inhibition de ces canaux la diminue sévèrement. J’ai aussi pu démontrer que l’absence de canal KvLQT1 entraînait une diminution du courant (ENaC) sensible à l’amiloride, dans les cellules de trachée en culture primaire, isolées de souris KO pour kcnq1. Dans la seconde partie de mon étude, j’ai évalué l’impact de l’hyperglycémie sur la capacité de transport ionique et de réparation de cellules épithéliales bronchiques saines ou Fibrose Kystique. Mes résultats montrent que l’hyperglycémie diminue le transport transépithélial de chlore et le transport basolatéral de potassium. Des études préalables du laboratoire ayant montré que les canaux K+ et Cl- contrôlent les processus de réparation, j’ai donc évalué si ceux-ci étaient modifiés par l’hyperglycémie. Et en effet, l’hyperglycémie ralentit la vitesse de réparation des cellules issues des voies aériennes (CFBE-wt et CFBE-ΔF508). J’ai donc démontré que le transport de potassium intervenait dans des fonctions clés de l’épithélium respiratoire, comme dans la régulation génique de canaux ioniques, le contrôle de la clairance liquidienne alvéolaire, et que l’hyperglycémie diminuait le transport ionique (K+ et Cl-) et la réparation épithéliale.

Effet de la température sur les interactions trophiques et intraguildes au sein d’un système plante-herbivore-ennemis naturels : modélisation et approches expérimentales

Doctorat réalisé en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Paul Sabatier-Toulouse III

Régulation du métabolisme et du transport des lipides dans les macrophages : potentiel anti-athérosclérotique des ligands du CD36

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Le récepteur CD36, exprimé à la surface des macrophages, joue un rôle déterminant dans l’internalisation des lipoprotéines oxydées menant à la formation des cellules spumeuses dans l’espace sous endothélial, première étape du développement des lésions athérosclérotiques. Nous avons montré précédemment que les sécrétines de l’hormone de croissance sont des ligands du récepteur CD36 qui possèdent un site de liaison qui chevauche celui des lipoprotéines oxydées. Cependant, aucune étude n’avait rapporté les effets potentiels des ligands sélectifs du CD36 sur la progression des lésions athérosclérotiques et le métabolisme lipidique au niveau des macrophages. Ainsi, ce projet de doctorat visait à évaluer le potentiel anti-athérosclérotique du EP 80317, un ligand sélectif du CD36, et élucider les mécanismes à l’origine de ses effets sur le métabolisme et le transport des lipides au niveau des macrophages. À cette fin, des souris déficientes en apolipoprotéine E (apoE-/-), nourries avec une diète riche en lipides et en cholestérol, ont été traitées quotidiennement pendant 12 semaines avec le EP 80317, montrant un puissant effet anti-athérosclérotique associé à une réduction de 51% des lésions aortiques et de 30% du taux plasmatique de cholestérol total. Cette même étude a permis de montrer une réduction de l’internalisation des lipoprotéines oxydées ainsi qu’une augmentation de l’expression des gènes/protéines impliqués dans l’efflux du cholestérol au niveau des macrophages, comme le peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), liver x receptor α (LXRα) et les transporteurs ABCA1 et ABCG1, entraînant une réduction de la formation des cellules spumeuses. Ces observations nous ont conduits à élucider les mécanismes moléculaires engendrés par la liaison d’un ligand sélectif au récepteur CD36 dans les macrophages. Les études ont permis de montrer que les ligands du CD36 entraînent une augmentation de l’efflux du cholestérol vers les transporteurs ABCA1 et ABCG1 en augmentant l’expression protéique de la cyclooxygénase 2 (COX-2) consécutive à la phosphorylation de la MAP kinase ERK1/2. L’activation de COX-2 stimule la production intracellulaire de la prostaglandine 15d-PGJ2, cette dernière conduisant à l’activation du PPARγ. Finalement, une troisième étude nous a permis de mettre en évidence les effets du EP 80317 sur le transport inverse du cholestérol in vivo. L’injection de macrophages J774 radiomarqués avec du cholestérol tritié dans la cavité péritonéale de souris avec le EP 80317 nous a permis de montrer que le EP 80317 entraîne une réduction de la radioactivité retrouvée dans le foie tandis qu’il augmente celle retrouvée dans les fèces par comparaison aux souris contrôles, sans néanmoins modifier le profil plasmatique du radiotraceur entre les deux groupes. De plus, l’expression des gènes impliqués dans le transport du cholestérol au niveau intestinal comme le LXRα, ABCA1, ABCG5 ainsi que ABCG8 ont été régulés à la hausse par le EP 80317 tandis que l’expression de NPC1L1, un transporteur impliqué dans l’absorption du cholestérol, a été régulé à la baisse. Toutefois, les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol au niveau du foie ne sont pas modulés par le EP 80317. En conclusion, les travaux effectués dans le cadre de cette thèse nous ont permis de montrer que l’activation du récepteur CD36 par le EP 80317 pourrait s’avérer être une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l’athérosclérose. Les effets anti-athérosclérotiques et hypocholestérolémiants des ligands synthétiques du récepteur CD36 sont en partie engendrés par 1) la régulation du métabolisme des lipides au niveau des macrophages en réponse à l’activation du PPARγ par son ligand endogène, le 15d-PGJ2 et 2) par une augmentation du transport inverse du cholestérol, particulièrement par une augmentation de l’efflux transintestinal.