County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. This sheet is quite water damaged. Text is slightly affected. Estimate no.22, June, 1857.

Estimate of work done by A. Cook on the marsh lands main drain during the month of June 1857

Estimate of work done by A. Cook on the marsh lands main drain during the month of June 1857. This is signed by Fred Holmes, June 30, 1857.

Statement of finals of the marsh lands main drain as near as can be estimated until its completion and final measurement

Statement of finals of the marsh lands main drain as near as can be estimated until its completion and final measurement. This is signed by Fred Holmes, July 9, 1857.

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. This sheet is very water damaged and mouldy. This does affect the text. Estimate no. 23, July 1857.

Estimate for A. Cook for the excavation of the marsh lands main drain during the month of July for A. Cook and Rose Osborne

Estimate for A. Cook for the excavation of the marsh lands main drain during the month of July for A. Cook and Rose Osborne. This was sent to S.D. Woodruff by Fred Holmes, July 27, 1857.

Estimate for A. Cook for excavation on marsh lands main drain

Estimate for A. Cook for excavation on marsh lands main drain. This is signed by Fred Holmes, Aug. 28, 1857.

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. Estimate no.24, Aug., 1857.

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. Estimate no.25, Sept., 1857.

Estimate for A. Cook for marsh lands main drain for the month of Sept. Also included is a list of labourers’ time for the month of September for A. Cook and Rose Osborne

Estimate for A. Cook for marsh lands main drain for the month of Sept. Also included is a list of labourers’ time for the month of September for A. Cook and Rose Osborne. This is signed by Fred Holmes, Sept. 26, 1857.

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. Estimate no.26, Oct., 1857.

Estimate for A. Cook for marsh lands main drain for the month of Sept. Also included is a list of labourers’ time for the month of October for A. Cook’s men and Rose Osborne

Estimate for A. Cook for marsh lands main drain for the month of Sept. Also included is a list of labourers’ time for the month of October for A. Cook’s men and Rose Osborne. This is signed by Fred Holmes, Oct. 27, 1857.

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook, unsigned. Estimate no.27, Nov., 1857.

County of Welland final estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook

County of Welland final estimate of work done on the main drain of the marsh lands by Alexander Cook complete with notes and calculations of quantities. This document is unsigned. Estimate no.28, Dec., 1857.

Brain tumor and brain endothelial cells' response to ionizing radiation and phytochemical treatments

Le glioblastome multiforme (GBM) représente la tumeur cérébrale primaire la plus agressive et la plus vascularisée chez l’adulte. La survie médiane après le diagnostic est de moins d’un an en l’absence de traitement. Malheureusement, 90% des patients traités avec de la radiothérapie après la résection chirurgicale d’un GBM développent une récidive tumorale. Récemment, le traitement des GBM avec radiothérapie et témozolomide, un agent reconnu pour ses propriétés antiangiogéniques, a permis de prolonger la survie médiane à 14,6 mois. Des efforts sont déployés pour identifier des substances naturelles capables d’inhiber, de retarder ou de renverser le processus de carcinogenèse. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), un polyphénol retrouvé dans le thé vert, est reconnu pour ses propriétés anticancéreuses et antiangiogéniques. L’EGCG pourrait sensibiliser les cellules tumorales cérébrales et les cellules endothéliales dérivées des tumeurs aux traitements conventionnels. Le chapitre II décrit la première partie de ce projet de doctorat. Nous avons tenté de déterminer si l’EGCG pourrait sensibiliser la réponse des GBM à l’irradiation (IR) et si des marqueurs moléculaires spécifiques sont impliqués. Nous avons documenté que les cellules U-87 étaient relativement radiorésistantes et que Survivin, une protéine inhibitrice de l’apoptose, pourrait être impliquée dans la radiorésistance des GBM. Aussi, nous avons démontré que le pré-traitement des cellules U-87 avec de l’EGCG pourrait annuler l’effet cytoprotecteur d’une surexpression de Survivin et potentialiser l’effet cytoréducteur de l’IR. Au chapitre III, nous avons caractérisé l’impact de l’IR sur la survie de cellules endothéliales microvasculaires cérébrales humaines (HBMEC) et nous avons déterminé si l’EGCG pouvait optimiser cet effet. Bien que les traitements individuels avec l’EGCG et l’IR diminuaient la survie des HBMEC, le traitement combiné diminuait de façon synergique la survie cellulaire. Nous avons documenté que le traitement combiné augmentait la mort cellulaire, plus spécifiquement la nécrose. Au chapitre IV, nous avons investigué l’impact de l’IR sur les fonctions angiogéniques des HBMEC résistantes à l’IR, notamment la prolifération cellulaire, la migration cellulaire en présence de facteurs de croissance dérivés des tumeurs cérébrales, et la capacité de tubulogenèse. La voie de signalisation des Rho a aussi été étudiée en relation avec les propriétés angiogéniques des HBMEC radiorésistantes. Nos données suggèrent que l’IR altère significativement les propriétés angiogéniques des HBMEC. La réponse aux facteurs importants pour la croissance tumorale et l’angiogenèse ainsi que la tubulogenèse sont atténuées dans ces cellules. En conclusion, ce projet de doctorat confirme les propriétés cytoréductrices de l’IR sur les gliomes malins et propose un nouveau mécanisme pour expliquer la radiorésistance des GBM. Ce projet documente pour la première fois l’effet cytotoxique de l’IR sur les HBMEC. Aussi, ce projet reconnaît l’existence de HBMEC radiorésistantes et caractérise leurs fonctions angiogéniques altérées. La combinaison de molécules naturelles anticancéreuses et antiangiogéniques telles que l’EGCG avec de la radiothérapie pourrait améliorer l’effet de l’IR sur les cellules tumorales et sur les cellules endothéliales associées, possiblement en augmentant la mort cellulaire. Cette thèse supporte l’intégration de nutriments avec propriétés anticancéreuses et antiangiogéniques dans le traitement des gliomes malins pour sensibiliser les cellules tumorales et endothéliales aux traitements conventionnels.

The importance of the Hedgehog signaling pathway at the level of the blood-brain barrier

La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le système nerveux central (SNC) en contrôlant le passage des substances sanguines et des cellules immunitaires. La BHE est formée de cellules endothéliales liées ensemble par des jonctions serrées et ses fonctions sont maintenues par des astrocytes, celles ci sécrétant un nombre de facteurs essentiels. Une analyse protéomique de radeaux lipidiques de cellules endothéliales de la BHE humaine a identifié la présence de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), une voie souvent liées à des processus de développement embryologique ainsi qu’au niveau des tissus adultes. Suite à nos expériences, j’ai déterminé que les astrocytes produisent et secrètent le ligand Sonic Hh (Shh) et que les cellules endothéliales humaines en cultures primaires expriment le récepteur Patched (Ptch)-1, le co-récepteur Smoothened (Smo) et le facteur de transcription Gli-1. De plus, l’activation de la voie Hh augmente l’étanchéité des cellules endothéliales de la BHE in vitro. Le blocage de l’activation de la voie Hh en utilisant l’antagoniste cyclopamine ainsi qu’en utilisant des souris Shh déficientes (-/-) diminue l’expression des protéines de jonctions serrées, claudin-5, occcludin, et ZO-1. La voie de signalisation s’est aussi montrée comme étant immunomodulatoire, puisque l’activation de la voie dans les cellules endothéliales de la BHE diminue l’expression de surface des molécules d’adhésion ICAM-1 et VCAM-1, ainsi que la sécrétion des chimiokines pro-inflammatoires IL-8/CXCL8 et MCP-1/CCL2, créant une diminution de la migration des lymphocytes CD4+ à travers une monocouche de cellules endothéliales de la BHE. Des traitements avec des cytokines pro-inflammatoires TNF-α and IFN-γ in vitro, augmente la production de Shh par les astrocytes ainsi que l’expression de surface de Ptch-1 et de Smo. Dans des lésions actives de la sclérose en plaques (SEP), où la BHE est plus perméable, les astrocytes hypertrophiques augmentent leur expression de Shh. Par contre, les cellules endothéliales de la BHE n’augmentent pas leur expression de Ptch-1 ou Smo, suggérant une dysfonction dans la voie de signalisation Hh. Ces résultats montrent que la voie de signalisation Hh promeut les propriétés de la BHE, et qu’un environnement d’inflammation pourrait potentiellement dérégler la BHE en affectant la voie de signalisation Hh des cellules endothéliales.