927 resultados para EBT2, EBT3, Gafchromic film, In vivo dosimetry, Radiotherapy
La ausencia de mdm2 potenca el efecto apopttico del gen supresor de tumores p53 en un modelo in vivo
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Tesis (Doctorado en Ciencias con Especialidad en Morfologa) UANL
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Trois protines de la famille TRIM (Motif TRIpartite), TIF1, (Transcriptional Intermediary Factor 1) et PML (ProMyelocytic Leukaemia), font lobjet de cette tude. TIF1 est connu comme un coactivateur des rcepteurs nuclaires et TIF1 comme le corpresseur universel des protines KRAB-multidoigt de zinc dont le prototype tudi ici est ZNF74. PML possde divers rles dont le plus caractris est celui dtre lorganisateur principal et essentiel des PML-NBs (PML-Nuclear Bodies), des macrostructures nuclaires trs dynamiques regroupant et coordonnant plus de 40 protines. Il est noter que la fonction de TIF1, et PML est rgule par une modification post-traductionnelle, la sumoylation, qui implique le couplage covalent de la petite protine SUMO (Small Ubiquitin like MOdifier) des lysines de ces trois protines cibles. Cette thse propose de dvelopper des mthodes utilisant le BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfert) afin de dtecter dans des cellules vivantes et en temps rel des interactions non-covalentes de protines nuclaires mais aussi leur couplage covalent SUMO. En effet, le BRET na jamais t explor jusqualors pour tudier les interactions non-covalentes et covalentes de protines nuclaires. Ltude de linteraction de protines transcriptionnellement actives est parfois difficile par des mthodes classiques du fait de leur grande propension agrger (famille TRIM) ou de leur association la matrice nuclaire (ZNF74). Lhomo et lhtrodimrisation de TIF1, ainsi que leur interaction avec ZNF74 sont ici testes sur des protines entires dans des cellules vivantes de mammifres rpondant aux rsultats conflictuels de la littrature et dmontrant que le BRET peut tre avantageusement utilis comme alternative aux essais plus classiques bass sur la transcription. Du fait de lhtrodimrisation confirme de TIF1 et , le premier article prsent ouvre la possibilit dune relation troite entre les rcepteurs nuclaires et les protines KRAB- multidoigt de zinc. Des tudes prcdentes ont dmontr que la sumoylation de PML est implique dans sa dgradation induite par lAs2O3 et dpendante de RNF4, une E3 ubiquitine ligase ayant pour substrat des chanes de SUMO (polySUMO). Dans le second article, grce au dveloppement dune nouvelle application du BRET pour la dtection dinteractions covalentes et non-covalentes avec SUMO (BRETSUMO), nous tablissons un nouveau lien entre la sumoylation de PML et sa dgradation. Nous confirmons que le recrutement de RNF4 dpend de SUMO mais dmontrons galement limplication du SBD (Sumo Binding Domain) de PML dans sa dgradation induite par lAs2O3 et/ou RNF4. De plus, nous dmontrons que des srines, au sein du SBD de PML, qui sont connues comme des cibles de phosphorylation par la voie de la kinase CK2, rgulent les interactions non-covalentes de ce SBD mettant en vidence, pour la premire fois, que les interactions avec un SBD peuvent dpendre dun vnement de phosphorylation (SBD phospho-switch). Nos rsultats nous amnent proposer lhypothse que le recrutement de PML sumoyl au niveau des PML-NBs via son SBD, favorise le recrutement dune autre activit E3 ubiquitine ligase, outre celle de RNF4, PML tant lui-mme un potentiel candidat. Ceci suggre lexistence dune nouvelle relation dynamique entre phosphorylation, sumoylation et ubiquitination de PML. Finalement, il est suggr que PML est dgrad par deux voies diffrentes dpendantes de lubiquitine et du protasome; la voie de CK2 et la voie de RNF4. Enfin une tude sur la sumoylation de TIF1 est galement prsente en annexe. Cette tude caractrise les 6 lysines cibles de SUMO sur TIF1 et dmontre que la sumoylation est ncessaire lactivit rpressive de TIF1 mais nest pas implique dans son homodimrisation ou son interaction avec la bote KRAB. La sumoylation est cependant ncessaire au recrutement dhistones dactylases, dpendante de son homodimrisation et de lintgrit du domaine PHD. Alors que lon ne connat pas de rgulateur physiologique de la sumoylation outre les enzymes directement impliques dans la machinerie de sumoylation, nous mettons en vidence que la sumoylation de TIF1 est positivement rgule par son interaction avec le domaine KRAB et suggrons que ces facteurs transcriptionnels recrutent TIF1 lADN au niveau de promoteur et augmentent son activit rpressive en favorisant sa sumoylation.
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La statohpatite non alcoolique (NASH) est une pathologie du foie dont lamplitude et les rpercussions sont de plus en plus proccupantes dans le monde mdical ou biomdical. Elle est associe lobsit, au syndrome mtabolique et au diabte sucr de type II. La recherche de la thrapie optimale pour le NASH est un domaine en plein essor puisquaucun traitement nest suffisamment efficace ce jour. La prsente tude fait le point sur de nouvelles possibilits de traitements qui se sont avrs efficaces pour contrer les diffrentes lsions mtaboliques et cellulaires rencontres dans un modle in vivo chez le rat o le NASH est induit par lingestion dune dite riche en gras. Cette tude dmontre, tout dabord, que les traitements durant six semaines avec lacide ursodoxycholique (UDCA) et son driv le NCX 1000, possdant des proprits donatrices de monoxyde dazote, doses quimolaires, protgent de manire quivalente le foie contre le stress oxydatif, lhyperinsulinmie, linflammation et la fibrose causs par la statohpatite. De plus, la combinaison dune plus faible dose de NCX 1000 avec un antioxydant lipophile tel que la vitamine E offre une protection similaire, particulirement au niveau des paramtres du stress oxydatif. Par ailleurs, ltude illustre aussi que la silibinine, compos polyphnolique actif du chardon marie (Silybum marianum) et utilis en traitement pendant 5 semaines, possde un pouvoir hpatoprotecteur, des proprits antioxydantes et un effet hypoinsulinmique dans ce modle de statohpatite dorigine nutritionnelle. Le potentiel thrapeutique de ces composs en fait des candidats de choix pour le traitement du NASH qui mritent de faire lobjet dtudes cliniques pousses.
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[Tesis] ( Doctor en Medicina ) U.A.N.L.
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Titre: La Visualisation in vivo des espces oxygnes radiculaires au niveau des cellules ganglionnaires de la rtine. Le But : Les espces d'oxygne ractives sont non seulement produites la suite de la blessure cellulaire, mais servent aussi des molcules faisantes des signes pour une varit de processus critiques, en incluant mitosis et de mort de cellule. Nous avons auparavant dit que la blessure RGC axons incite un clatement de superoxyde dans le corps de cellule, probablement de l'origine mitochondrial (Lieven et al, 2006). Nous dcrivons maintenant une mthode pour reflter des espces d'oxygne ractives dans la rtine de l'animal vivant en utilisant un confocal le lisant rapidement du laser ophthalmoscope a appel la Rtine de Heidelberg Angiograph 2 (HRA2) quip avec les lasers doubles. La mthodolologie : Aprs les tudes prliminaires en utilisant d'autres indicateurs (hydroethidium; HEt) pour les espces d'oxygne ractives, nous avons essay de reflter des espces d'oxygne ractives dans le dans le modle de vivo l'utilisation 5-(et 6)-chloromethyl-2', 7 '-dichlorodihydrofluorescein diacetate, l'actyle ester (le CM-H2DCFDA). Un nerf optique de Longs-Evans rats a t cras intraorbitalement, en pargnant la circulation retinal. Dans certains rats colliculi suprieur de Longs rats Evans avait t auparavant expos via craniotomy et surpos avec Gelfoam satur avec le vert indocyanine (ICG). Aux points de temps variables les animaux ont t injects intraveineusement ou intravitreally avec HEt ou le CM-H2DCFDA et reflts avec fluorescein et-ou les filtres d'ICG en utilisant le HRA2. Les rsultats: Nous avons dmontr le foyer brillant multiple de fluorescence dans la couche de cellule de ganglion quand nous avons rtrogradement tiquet d'ICG bilatralement, en indiquant qu'ICG tait un colorant rtrogradement transport qui pourrait tre dcouvert avec le HRA2. Aprs axotomy et l'injection intravitreal de CM-H2DCFDA, il y avait la fluorescence brillante dans le canal fluorescein dans quelques cellules dans la couche de cellule de ganglion, en accord avec la production d'une ou plusieurs espces d'oxygne ractives. Les conclusions : RGCs peut tre identifi et les niveaux d'espces d'oxygne ractives mesurs en utilisant une frquence double confocal Mots-cls : cellules ganglionnaires de la rtine; especes oxygenique radiculaire; la visualisation;
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Au cours de lovogense chez la mouche du vinaigre: Drosophila melanogaster, un groupe de cellules folliculaires appeles cellules de bord, migrent travers les cellules nourricires pour atteindre lovocyte. Cet vnement, ncessitant la transition pithlio- msenchymateuse (TEM), la rorientation, puis larrt, ressemble la formation de mtastases. Lendocytose est un rgulateur cl de plusieurs vnements polariss, y compris la migration cellulaire. En effet, diffrentes protines impliques dans la migration, comme les intgrines et les E-cadhrines (cadhrines pithliales), sont rgules par transport travers les endosomes. De mme, lendocytose restreint au front de migration lactivit des rcepteurs tyrosine kinases (RTKs) qui guident les cellules de bord dans leur mouvement. Cependant les mcanismes molculaires de cette restriction spatiale de lactivit des RTKs demeurent largement inconnus. Nous avons test limplication du trafic vsiculaire travers la machinerie dendocytose, dans la migration dirige des cellules de bord, car ce systme est facilement accessible pour lexpression de protines et lanalyse de mutants. Nous avons commenc par confirmer une observation prcdente du rle de lendosome prcoce dans la migration des cellules de bord. Ensuite, nous avons identifi lendosome de recyclage (ER) comme un rgulateur cl de cette migration. En effet, nous avons dmontr que lexpression dans les cellules de bord dune forme dominante ngative de Rab11, la petite GTPase rgulant le transport vsiculaire travers lER, bloque la migration ou entrane de svres dfauts de migration dans environ 80% des chambres dufs examines. De plus, nous observons par immunofluorescence une relocalisation de lactivit des RTKs alors que dautres protines de migration ne sont pas affectes par Rab11 dominant ngatif. Ce rsultat a t par la suite confirm par une interaction gntique entre Rab11 et les RTKs. Dautre part, nous avons montr que le complexe exocyste, un effecteur de Rab11, est impliqu dans la migration des cellules de bord. Nous avons trouv par microscopie confocale en tissu fix et par microscopie en temps rel que Sec15, un composant de ce complexe, est polaris, de faon Rab11- dpendante, dans des vsicules qui saccumulent au front de migration tout au long du mouvement des cellules de bord. De plus, la perte de lactivit de Sec15 perturbe son tour la migration. Ainsi, toutes ces donnes dmontrent le rle fondamental dun cycle dendo- exocytose dans le maintien des RTKs actifs au niveau du front de migration des cellules de bord le long de leur mouvement.
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Tesis (Doctor en Medicina con Especialidad en Dermatologa) UANL, 2011.
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BACKGROUND: The secretory basic amino acid-specific proprotein convertases (PCs) have often been associated with cancer/metastasis. By controlling the cleavage of cancer-associated proteins, PCs play key roles in multiple steps of cancer development. Most analyses of the implication of PCs in cancer/metastasis relied on the use of in vitro overexpression systems or inhibitors that can affect more than one PC. Aside from the role of furin in salivary gland tumorigenesis, no other in vivo genetic model of PC-knockout was reported in relation to cancer development. RESULTS: Since PC5/6 is highly expressed in the small intestine, the present study examined its in vivo role in intestinal tumorigenesis. Analysis of human intestinal tumors at various stages showed a systematic down-regulation of PC5/6 expression. Since gene inactivation of PC5/6 leads to lethality at birth, we generated mice lacking PC5/6 in enterocytes and analyzed the impact of the presence or absence of this PC in the mouse ApcMin/+ model that develops numerous adenocarcinomas along the intestinal tract. This resulted in viable mice with almost no expression of PC5/6 in small intestine, but with no overt phenotype. The data showed that by themselves ApcMin/+ tumors express lower levels of PC5/6 mRNA, and that the lack of PC5/6 in enterocytes results in a significantly higher tumor number in the duodenum, with a similar trend in other intestinal segments. Finally, the absence of PC5/6 is also associated with a premature mortality of ApcMin/+ mice. CONCLUSION: Overall, these data suggest that intestinal PC5/6 is protective towards tumorigenesis, especially in mouse duodenum, and possibly in human colon.
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La tolrance orale permet la modulation de la rponse immunitaire lgard des antignes exognes prsents dans la lumire intestinale. Essentiels ltablissement dune relation symbiotique entre le systme immunitaire et la flore intestinale, linduction et le maintien de la tolrance orale reposent sur diffrents mcanismes immunologiques. Parmi eux, linduction de cellules T rgulatrices par les cellules dendritiques et de mcanismes apoptotiques. Or, la glycoprotine membranaire CD47 est implique, en priphrie, dans ces mcanismes. Cependant, le rle de CD47 dans la tolrance orale nest pas connu. laide dun modle murin dficient en CD47, nous avons dmontr principalement, que labsence de CD47 est associe une diminution de 50 % de la proportion de cellules dendrites mylodes CD11b+CD103- retrouves dans les ganglions msentriques. Suite au transfert adoptif de cellules T antignes spcifiques dans nos diffrents modles exprimentaux, on a, aussi, observ une diminution de 45 % de leur niveau dactivation dans les ganglions msentriques. Malgr les effets observs, le CD47 nest pas impliqu dans linduction dune raction de tolrance orale secondaire ladministration intragastrique de fortes doses dovalbumine. Cependant, nous avons dmontr que CD47 est implique au niveau de la migration des cellules dendritiques de la peau et de certaines sous-populations retrouves dans les ganglions msentriques.
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Les sites apuriniques/apyrimidinique (AP) reprsentent une forme de dommage lADN hautement mutagne et ce type de dommage peut survenir spontanment ou tre induit par une varit dagents. Afin de prserver la stabilit gnomique, deux familles dendonuclases de type AP, endo-IV et exo-III, sont ncessaires pour contrecarrer les effets mutagnes des sites AP. Malgr lidentification de membres des deux familles dans plusieurs organismes unicellulaire tels que E.coli et S. cerevisiae, aucun membre de la famille endo-IV na t identifi chez les organismes multicellulaires lexception de C. elegans et de C. briggsae. Nous avons donc dcid dinvestiguer limportance biologique de APN-1 chez C. elegans par lutilisation dune approche de knockdown du gne. Dans notre tude, nous avons montr que le knockdown du gne apn-1 chez C. elegans, en utilisant des ARN dinterfrence (ARNi), cause une accumulation de mutations spontanes et induites par des drogues rsultant en un dlai de lclosion des ufs ainsi que par une diminution de la survie et de la longvit des vers adultes. De plus, nous avons montr que cette accumulation de mutations mne un dlai dans la progression du cycle cellulaire durant lembryognse, reprsentant possiblement une explication du dlai dans lclosion des ufs. Nous avons montr quil y avait une augmentation du niveau de mutations dans la gorge des vers, sans toutefois pouvoir confirmer la distribution de APN-1 qui possde une tiquette GFP. Les animaux transgniques APN-1-GFP nexprimaient pas suffisamment de la protine de fusion pour permettre une visualisation laide dun microscope fluorescence, mais la protine a t dtecte par immunobuvardage de type western. Les animaux transgniques APN-1-GFP taient instables et avaient des phnotypes concordants avec les dfauts gntiques. En conclusion, il semble que C. elegans aie volu afin de retenir un niveau de base de APN-1 jouant ainsi un rle versatile afin de maintenir lintgrit gntique dautant plus que cet organisme semble manquer plusieurs enzymes de la voie de rparation par excision de base.
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La proprotine convertase subtilisine/kexine-9 (PCSK9) a t identifie comme le troisime locus impliqu dans lhypercholestrolmie autosome dominante (ADH). Les deux autres gnes impliqus dans lADH encodent le rcepteur des lipoprotines de faible densit (LDLR) et lapolipoprotine B. La PCSK9 est une convertase qui favorise la dgradation du LDLR dans les hpatocytes et augmente le niveau plasmatique de cholestrol des LDL (LDL-C). Les mutations gain de fonction de la PCSK9 sont associes un phnotype dhypercholestrolmie familiale, tandis que les variantes perte de fonction sont associes un LDL-C rduit et un risque coronarien plus faible. Pour lucider le rle physiologique de la PCSK9, nous avons tudi sa rgulation gnique. En utilisant le RT-PCR quantitatif dans des hpatocytes humains, nous avons analys la rgulation de PCSK9 sous diffrentes conditions modulant lexpression des gnes impliqus dans le mtabolisme du cholestrol. Nous avons dmontr que lexpression de la PCSK9 tait induite par les statines de manire dose-dpendante et que cette induction tait abolie par le mvalonate. De plus, le promoteur de PCSK9 contenait deux motifs conservs pour la rgulation par le cholestrol : le sterol regulatory element (SRE) et un site Sp1. La PCSK9 circule dans le plasma sous des formes mature et clive par la furine. Grce notre anticorps polyclonal, nous avons mis au point un test ELISA mesurant la PCSK9 plasmatique totale. Une tude transversale a valu les concentrations plasmatiques de PCSK9 chez des sujets sains et hypercholestrolmiques, traits ou non par des statines ou une combinaison statine/ezetimibe. Chez 254 sujets sains, la valeur moyenne de PCSK9 (cart-type) tait de 89,5 (31,9) g/L. La concentration plasmatique de la PCSK9 corrlait avec celle de cholestrol total, du LDL-C, des triglycrides (TG), de la glycmie jeun, lge et lindice de masse corporelle. Le squenage de PCSK9 chez des sujets aux extrmes de la distribution des concentrations de PCSK9 de notre cohorte a rvl la prsence dune nouvelle variation perte de fonction : R434W. Chez 200 patients hypercholestrolmiques, la concentration de PCSK9 tait plus leve que chez les sujets sains (P<0,04). Elle a augment avec une dose croissante de statine (P<0,001), et a augment encore plus suite lajout dezetimibe (P<0,001). Chez les patients traits, ceux prsentant une hypercholestrolmie familiale (HF; due une mutation du LDLR) avaient des concentrations plus leves de PCSK9 que les non-HF (P<0,005), et la rduction de LDL-C corrlait positivement avec la concentration de PCSK9 atteinte de la mme manire dans les deux sous-catgories (P<0,02 et P<0,005, respectivement). Par ailleurs, une incubation des cellules HepG2 (hpatocytes) et Caco-2 (entrocytes) avec de lezetimibe a provoqu une augmentation de lARNm de PCSK9 et de NPC1L1 de 1,5 2 fois (P<0,05), mais aucune variation significative de PCSK9 scrte na t observe, suggrant que ces lignes cellulaires ne sont pas un modle idal. Nous avons galement mesur le niveau de PCSK9 chez 1 739 Canadiens-franais gs de 9, 13 et 16 ans. La valeur moyenne (cart-type) de PCSK9 dans cette cohorte tait de 84,7 (24,7) g/L, lgrement plus basse que dans la cohorte dadultes (89,5 (31,9) g/L). Chez les garons, la PCSK9 circulante diminuait avec lge, tandis que ctait linverse chez les filles. Il y avait des associations positives et significatives entre la PCSK9 et la glycmie jeun, linsulinmie, le HOMA-IR, et les paramtres lipidiques (TC, LDL-C, TG, HDL-C, apoAI et apoB). Dans lanalyse multivarie, une hausse de 10% de linsulinmie jeun tait associe une augmentation de 1 2% de PCSK9. La rgulation de PCSK9 est typique de celle dun gne impliqu dans le mtabolisme des lipoprotines et est probablement la cible du facteur de transcription sterol regulatory element-binding protein (SREBP-2). La concentration plasmatique de la PCSK9 est associe avec lge, le sexe, et de multiples marqueurs mtaboliques chez les enfants et les adultes. La dtection de la PCSK9 circulante chez les sujets HF et non-HF signifie que ce test ELISA spcifique PCSK9 pourrait servir suivre la rponse la thrapie chez un grand ventail de sujets. PCSK9 semble tre une cible thrapeutique prometteuse dans le traitement de lhypercholestrolmie et de la maladie cardiovasculaire.
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Le diabte est un syndrome mtabolique caractris par une hyperglycmie chronique due un dfaut de scrtion de linsuline, de laction de linsuline (sensibilit), ou une combinaison des deux. Plus d'un million de canadiens vivent actuellement avec le diabte. La prvalence de cette maladie est au moins trois fois plus leve chez les autochtones que dans la population canadienne en gnral. Notre quipe vise tudier les effets potentiellement antidiabtiques de certaines plantes mdicinales utilises par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Qubec) o ladhrence aux traitements mdicamenteux est faible, en partie cause de la dconnection culturelle de ces derniers. Grce une approche ethnobotanique, notre quipe a identifi 17 plantes mdicinales utilises par cette population pour traiter des symptmes du diabte. Parmi ces plantes, lextrait thanolique de Rhododendron groenlandicum (Th du Labrador) a montr un fort potentiel antidiabtique chez plusieurs lignes cellulaires, notamment les adipocytes (3T3-L1). Cette plante induit la diffrenciation adipocytaire probablement par lactivation du peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ). Cette stimulation amliore la rsistance linsuline et constitue un mcanisme privilgi pour une classe de mdicaments antidiabtiques, les thiazolidinediones. Le but de la prsente tude est de valider lefficacit et linnocuit de R. groenlandicum in vivo, dans un modle animal de rsistance linsuline, dlucider les mcanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets antidiabtiques et didentifier les principes actifs responsables de son activit. L'isolation et l'identification des constituants actifs ont t ralises laide d'une approche de fractionnement guid par bioessai; en l'occurrence, l'adipognse. Cette approche, ralise dans la ligne adipocytaire 3T3-L1, a pour but de mesurer leur teneur en triglycrides. Des tudes in vivo ont t ralises sur le modle de souris DIO (diet induced obesity). L'extrait thanolique du R. groenlandicum a t incorpor la nourriture grasse (35% dapport calorique lipidique) trois doses diffrentes (125, 250 et 500 mg / kg) sur une priode de 8 semaines. Des tissus cibles de linsuline (foie, muscle squelettique et tissus adipeux) ont t rcolts afin de faire des analyses dimmunobuvardage de type western. La querctine, la catchine et lpicatchine ont t identifies comme tant les composs actifs responsables de l'effet antidiabtique du R. groenlandicum. Seules la catchine et lpicatchine activent ladipognse uniquement forte concentration (125-150 M), tandis que la querctine linhibe. Ltude in vivo a montr que le traitement avec R. groenlandicum chez les souris DIO rduit le gain de poids de 6%, diminue l'hyperglycmie de 13% et linsulinmie plasmatique de 65% et prvient lapparition des statoses hpatiques (diminution de 42% de triglycride dans le foie) sans tre toxique. Les analyses dimmunobuvardage ont montr que R. groenlandicum stimule la voie de linsuline via la phosphorylation de lAkt et a augment le contenu protique en Glut 4 dans les muscles des souris traites. Par contre, dans le foie, le R. groenlandicum passerait par deux voies diffrentes, soit la voie insulino-dpendante par lactivation de lAKT, soit la voie insulino-indpendante par la stimulation de lAMPK. Lamlioration observe des statoses hpatiques chez les souris DIO traites, a t confirme par une baisse du facteur de transcription, SREBP-1, impliqu dans la lipognse de novo, ainsi quune diminution de linflammation hpatique (diminution de lactivit dIKK /). En conclusion, lensemble de ces rsultats soutiennent le potentiel thrapeutique de Rhododendron groenlandicum et de ses composants actifs dans le traitement et la prvention du diabte de type 2. Nous avons valid l'innocuit et l'efficacit de cette plante issue de la mdecine traditionnelle Cri, qui pourrait tre un traitement alternatif du diabte de type 2 dans une population ayant une faible adhrence au traitement pharmacologique existant.
Resumo:
Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral
