Arguments by definition : Felipe Calderón’s war on drugs and the power to persuade

Les études rhétoriques ont documenté la pertinence de la rhétorique présidentielle et le pouvoir du président de définir les enjeux publics par le discours. Cette recherche porte sur les pratiques rhétoriques par lesquelles l'ancien président mexicain Calderón a défini la lutte contre la drogue qui a caractérisé son administration. Je soutiens que Calderón a avancé une définition du problème de la drogue par des pratiques de définition telles que l'association, la dissociation et les symboles de condensation. Mon analyse 1) identifie les pratiques rhétoriques de définition qui ont caractérisé la lutte à la drogue de Calderón; 2) examine les implications de ces pratiques; et 3) aborde les limites auxquelles les politiciens font face en tentant de modifier des définitions préalablement avancées. En conclusion, j’explique comment les métaphores et les pratiques de définition de Calderón ont ouvert un espace rhétorique où les droits humains pouvaient être révoqués et la violence encouragée.

Feedback regulation of Gab2-dependent signaling by the Ras/MAPK pathway

La voie de signalisation des Récepteurs Tyrosine Kinase (RTK) occupe un rôle central dans la régulation de la croissance cellulaire, la prolifération, la différentiation et la motilité. Une régulation anormale des RTKs mène à plusieurs maladies humaines telles que le cancer du sein, la seconde cause de mortalité chez les femmes à cause de l’amplification et la mutation fréquente de la protéine tyrosine kinase HER2 (ERBB2). Grb2-associated binder (Gab) 2 est une protéine adaptatrice qui agit en aval de plusieurs RTKs, y compris HER2, pour réguler de multiples voies de signalisation. En réponse à la stimulation par de nombreux facteurs de croissances et cytokines, Gab2 est recruté à la membrane plasmique où il potentialise l’activation des voies de signalisation Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) et PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase)/Akt (protein kinase B). En plus d’occuper un rôle essentiel durant le développement du système hématopoïétique, Gab2 est souvent amplifié dans les cancers, notamment le cancer du sein et les mélanomes. Cependant, les mécanismes moléculaires qui régulent le fonctionnement de Gab2 sont peu connus. Il est établi que lors de l’activation des RTKs, Gab2 est phosphorylé au niveau de plusieurs résidus Tyrosine, menant à l’association de différentes protéines comme p85 et Shp2. En plus de la phosphorylation en Tyrosine, notre laboratoire ainsi que d’autres groupes de recherche avons identifié que Gab2 est aussi phosphorylé au niveau de résidus Ser/Thr suite à l’activation de la voie de signalisation MAPK. Cependant, la régulation des fonctions de Gab2 par ces modifications post-traductionnelles est encore peu connue. Dans le but de comprendre comment Gab2 est régulé par la voie de signalisation MAPK, nous avons utilisé différentes approches. Dans la première partie de ma thèse, nous avons déterminé un nouveau mécanisme démontrant que la voie de signalisation Ras/MAPK, par le biais des protéines kinases RSK (p90 ribosomal S6 kinase), phosphoryle Gab2. Ce phénomène se produit à la fois in vivo et in vitro au niveau de trois résidus Ser/Thr conservés. Des mutations au niveau de ces sites de phosphorylation entrainent le recrutement de Shp2 menant à l’augmentation de la motilité cellulaire, ce qui suggère que les protéines RSK restreignent les fonctions dépendantes de Gab2. Ce phénomène est le résultat de la participation de RSK dans la boucle de rétroaction négative de la voie de signalisation MAPK. Dans la seconde partie de ma thèse, nous avons démontré que les protéines ERK1/2 phosphorylent Gab2 au niveau de plusieurs résidus pS/T-P à la fois in vitro et in vivo, entrainant l’inhibition du recrutement de p85. De plus, nous avons établi pour la première fois que Gab2 interagit physiquement avec ERK1/2 dans des cellules lors de l’activation de la voie de signalisation MAPK. Par ailleurs, nous avons montré un nouveau domaine d’attache du module ERK1/2 sur Gab2. Des mutations sur les résidus essentiels de ce domaine d’attache n’entrainent pas seulement la dissociation de ERK1/2 avec Gab2, mais diminuent également la phosphorylation dépendante de ERK1/2 sur Gab2. Ainsi, nos données montrent que la voie de signalisation MAPK régule les fonctions de la protéine Gab2 par le biais des kinases RSK et ERK1/2. Cette thèse élabore par ailleurs un schéma complet des fonctions de Gab2 dépendantes de la voie de signalisation MAPK dans le développement de nombreux cancers.

Désintégration du faux vide médiée par des kinks en 1+1 dimensions

Dans ce mémoire, on étudie la désintégration d’un faux vide, c’est-à-dire un vide qui est un minimum relatif d’un potentiel scalaire par effet tunnel. Des défauts topologiques en 1+1 dimension, appelés kinks, apparaissent lorsque le potentiel possède un minimum qui brise spontanément une symétrie discrète. En 3+1 dimensions, ces kinks deviennent des murs de domaine. Ils apparaissent par exemple dans les matériaux magnétiques en matière condensée. Un modèle à deux champs scalaires couplés sera étudié ainsi que les solutions aux équations du mouvement qui en découlent. Ce faisant, on analysera comment l’existence et l’énergie des solutions statiques dépend des paramètres du modèle. Un balayage numérique de l’espace des paramètres révèle que les solutions stables se trouvent entre les zones de dissociation, des régions dans l’espace des paramètres où les solutions stables n’existent plus. Le comportement des solutions instables dans les zones de dissociation peut être très différent selon la zone de dissociation dans laquelle une solution se trouve. Le potentiel consiste, dans un premier temps, en un polynôme d’ordre six, auquel on y rajoute, dans un deuxième temps, un polynôme quartique multiplié par un terme de couplage, et est choisi tel que les extrémités du kink soient à des faux vides distincts. Le taux de désintégration a été estimé par une approximation semi-classique pour montrer l’impact des défauts topologiques sur la stabilité du faux vide. Le projet consiste à déterminer les conditions qui permettent aux kinks de catalyser la désintégration du faux vide. Il appert qu’on a trouvé une expression pour déterminer la densité critique de kinks et qu’on comprend ce qui se passe avec la plupart des termes.

Les effets de l’Angiopoietin-like 2 sur la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2

L’angiopoietin-like 2 (angptl2) est une glycoprotéine de 64 kDa pro-inflammatoire et pro-athérogénique associée à divers maladies inflammatoires chroniques. Il est probable que l’angptl2 possède également un effet pro-oxydant, puisqu’elle stimule la production aigüe de dérivés réactifs oxygénés (DRO). Le facteur de transcription « nuclear factor (erythroidderived 2)-like 2 » (Nrf2) fait partie d’un mécanisme antioxydant majeur permettant de maintenir l’équilibre redox via l’induction de plusieurs gènes de l’élément de réponse antioxydante (ERA). En présence de DRO, la protéine Keap-1 se dissocie de Nrf2 et cesse de promouvoir sa dégradation protéasomale. Cette dissociation est stimulée par la protéine DJ-1 qui favorise la translocation nucléaire de Nrf2. La p38MAPK peut phosphoryler Nrf2 et promouvoir son interaction avec Keap-1. Nous avons posé l’hypothèse selon laquelle l’angptl2 causait un stress oxydant chronique, d’abord en stimulant en aigu la production de DRO, puis en inhibant la voie antioxydante Nrf2. Nous avons étudié, par immunobuvardage de type Western sur des cellules endothéliales en culture (HUVEC), les effets de l’angptl2 recombinante (100 nM) sur les niveaux protéiques nucléaires de Nrf2, les niveaux de Keap-1 dans le cytosol et de DJ-1 dans le noyau, en absence et en présence de l’antioxydant NAC (10 μM). Nous avons également étudié l’activation de la p38MAPK. Les niveaux nucléaires de Nrf2 n’ont pas été affectés par la stimulation aigüe (10 min) à l’angptl2 recombinante, mais ont été diminués par la stimulation chronique (24 h). L’ajout d’un agent antioxydant n’a pas altéré l’effet chronique, indiquant que les DRO ne sont pas directement impliqués. Les niveaux protéiques cytosoliques de Keap-1, protéine inhibitrice de Nrf2, et les niveaux nucléaires de DJ-1, protéine stabilisatrice de Nrf2, n’ont pas été affectés par l’angptl2 de manière significative. La phosphorylation de la p38MAPK n’a pas été non plus affectée par la stimulation aigüe ou chronique à l’angptl2. Ces données suggèrent que l’angptl2 n’a pas d’effet aigu, mais a un effet chronique inhibiteur sur la voie Nrf2, qui n’est pas associé à un effet sur Keap-1, DJ-1 ou p38MAPK.

Études fonctionnelles de deux nouvelles protéines centrosomales, NPHP5 et Cep76, et leurs implications dans les maladies humaines

Les centrosomes sont de petits organites qui régulent divers processus cellulaires comme la polarité ou la mitose dans les cellules de mammifères. Ils sont composés de deux centrioles entourés par une matrice péricentriolaire. Ces centrosomes sont les principaux centres organisateurs de microtubules. De plus, ils favorisent la formation de cils, des protubérances sur la surface des cellules quiescentes qui sont critiques pour la transduction du signal. Une grande variété de maladies humaines telles que les cancers ou les ciliopathies sont liées à un mauvais fonctionnement des centrosomes et des cils. C’est pourquoi le but de mes projets de recherche est de comprendre les mécanismes nécessaires à la biogénèse et au fonctionnement des centrosomes et des cils. Tout d'abord, j’ai caractérisé une nouvelle protéine centrosomale nommée nephrocystine - 5 (NPHP5). Cette protéine est localisée dans les cellules en interphase au niveau de la région distale des centrioles. Sa déplétion inhibe la migration des centrosomes à la surface cellulaire lors de l’étape précoce de la formation des cils. NPHP5 interagit avec la protéine CEP290 via sa région C-terminale qui est essentielle pour la ciliogenèse. Elle interagit également avec la calmoduline ce qui empêche son auto-agrégation. J’ai démontré que les domaines de liaison de NHPH5 à CEP290 et à la calmoduline, ainsi que son domaine de localisation centrosomale sont séparables. De plus, j’ai démontré que les protéines NPHP5 présentant des mutations pathogènes ne peuvent plus interagir avec CEP290 et ne sont plus localisées aux centrosomes, rendant ainsi ces protéines non fonctionnelles. Enfin, en utilisant une approche pharmacologique pour moduler les événements en aval dans la voie ciliogénique, j’ai montré que la formation des cils peut être restaurée même en absence de NPHP5. D’autre part, j’ai étudié le rôle de NPHP5 dans l'assemblage et le trafic du complexe BBSome dans le cil. Le BBSome est composé de huit sous-unités différentes qui s’assemblent en un complexe fonctionnel dont on sait peu de chose sur la régulation spatiotemporelle de son processus d'assemblage. J’ai précédemment montré que NPHP5 favorisait la formation des cils et que son dysfonctionnement contribuait au développement de néphronophtise (NPHP). Bien que la NPHP et le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) soient des ciliopathies qui partagent des caractéristiques cliniques communes, la base moléculaire de ces ressemblances phénotypiques n’est pas comprise. J’ai constaté que NPHP5, localisé à la base du cil, contient deux sites de liaison distincts pour le BBSome. De plus, j’ai démontré que NPHP5 et son partenaire CEP290 interagissent de façon dynamique avec le BBSome pendant la transition de la prolifération à la quiescence. La déplétion de NPHP5 ou CEP290 conduit à la dissociation d’au moins deux sous-unités du BBSome formant alors un sous-complexe dont la capacité de migration dans le cil n’est pas compromise. J’ai montré que le transport des cargos vers le compartiment ciliaire par ce sous-complexe n’est que partiellement altéré. Enfin, j’ai également concentré mes recherches sur une autre protéine centrosomale peu caractérisée. La protéine centrosomale de 76 kDa (Cep76) a été précédemment impliquée dans le maintien d’une duplication unique des centrioles par cycle cellulaire, et dans une interaction avec la kinase cycline-dépendante 2 (CDK2). Cep76 est préférentiellement phosphorylée par le complexe cycline A/CDK2 sur le site unique S83. Cet événement est essentiel pour supprimer l'amplification des centrioles en phase S. J’ai démontré que Cep76 inhibe cette amplification en bloquant la phosphorylation de Plk1 au niveau des centrosomes. D’autre part, Cep76 peut être acétylée au site K279 en phase G2, ce qui régule négativement son activité et sa phosphorylation sur le site S83. Ces études permettent d'améliorer notre compréhension de la biologie des centrosomes et des cils et pourraient conduire au développement de nouvelles applications diagnostiques et thérapeutiques.

Brain 5HT2A Receptor Regulation by Tryptophan Supplementation in Streptozotocin Diabetic Rats

5-HT2A receptor binding parameters were studied in the cerebral cortex and brain stem of control, diabetic, insulin, insulin + tryptophan and tr3yptophan treated streptozotocin diabetic rats. Scatchard analysis using selective antagonist, [-H](±)2,3-dimethoxyphenyl-l-[2-(4-piperidine)- methanol] ([3H]MDL100907) in cerebral cortex of diabetic rats showed a significant decrease in dissociation constant (Kd) without any change in maximal binding (Bm). Competition binding studies in cerebral cortex using ketanserin against [3H]MDL100907 showed the appearance of an additional site in the low affinity region during diabetes. In the brain stem, Scatchard analysis showed a significant increase in Bmax and Kd. Displacement studies showed a shift in the receptor affinity towards a low affinity state. All these altered parameters in diabetes were reversed to control level by insulin, insulin + tryptophan and tryptophan treatments. Tryptophan treatment is suggested to reverse the altered 5-HT2Abinding and blood glucose level to control status by increasing the brain 5-HT content.

Enhancement of [m-methoxy 3H]MDL100907 binding to 5HT 2A receptors in cerebral cortex and brain stem of streptozotocin induced diabetic rats

5-Hydroxytryptamine2A (5-HT2A) receptor kinetics was studied in cerebral cortex and brain stem of streptozotocin (STZ) induced diabetic rats. Scatchard analysis with [3H] (±) 2,3dimethoxyphenyl-l-[2-(4-piperidine)-methanol] ([3H]MDL100907) in cerebral cortex showed no significant change in maximal binding (Bmax) in diabetic rats compared to controls. Dissociation constant (K) of diabetic rats showed a significant decrease (p < 0.05) in cerebral cortex, which was reversed to normal by insulin treatment. Competition studies of [3H]MDL100907 binding in cerebral cortex with ketanserin showed the appearance of an additional low affinity site for 5-HT2A receptors in diabetic state, which was reversed to control pattern by insulin treatment. In brain stem, scatchard analysis showed a significant increase (p < 0.05) in Bmax accompanied by a significant increase (p < 0.05) in Kd. Competition analysis in brain stem also showed a shift in affinity towards a low affinity State for 5-HT2A receptors. All these parameters were reversed to control level by insulin treatment. These results show that in cerebral cortex there is an increase in affinity of 5-HT2A receptors without any change in its number and in the case of brain stem there is an increase in number of 5HT2A receptors accompanied by a decrease in its affinity during diabetes. Thus, from the results we suggest that the increase in affinity of 5-HT2A receptors in cerebral cortex and upregulation of 5-HT2A receptors in brain stem may lead to altered neuronal function in diabetes.

Photoconductivity in molecularly doped poly (methylmethacrylate) sandwich cells

Poly(methyl)methacrylate was made photoconducting by molecular doping and the photoconductivity was investigated using modulated photocurrent technique . Low-temperature current-voltage measurements showed that the transport mechanism was thermally activated hopping. An experimental investigation of the photoconductivity action spectrum along with theoretical calculation enabled an estimation of the diffusion coefficient of the material. The presence of states with a distribution of lifetimes could be understood from the frequency response of the photocurrent . The photocurrent was due to the field-assisted dissociation of these states

Photoconductivity in Molecularly Doped Poly (methylmethacrylate)Sandwich Cells

Poly(methyl)methacrylate was made photoconducting by molecular doping and the photoconductivity was investigated using modulated photocurrent technique . Low-temperature current-voltage measurements showed that the transport mechanism was thermally activated hopping. An experimental investigation of the photoconductivity action spectrum along with theoretical calculation enabled an estimation of the diffusion coefficient of the material. The presence of states with a distribution of lifetimes could be understood from the frequency response of the photocurrent . The photocurrent was due to the field-assisted dissociation of these states.

Temporal and spatial evolution of C2 in laser induced plasma from graphite target

Laser ablation of graphite has been carried out using 1.06mm radiation from a Q-switched Nd:YAG laser and the time of flight distribution of molecular C2 present in the resultant plasma is investigated in terms of distance from the target as well as laser fluences employing time resolved spectroscopic technique. At low laser fluences the intensities of the emission lines from C2 exhibit only single peak structure while beyond a threshold laser fluence, emission from C2 shows a twin peak distribution in time. The occurrence of the faster velocity component at higher laser fluences is explained as due to species generated from recombination processes while the delayed peak is attributed to dissociation of higher carbon clusters resulting in the generation of C2 molecule. Analysis of measured data provides a fairly complete picture of the evolution and dynamics of C2 species in the laser induced plasma from graphite.

Observation of Multiphoton Process in Liquid CS2 Using Pulsed Photoacoustic Technique

Pulsed photoacoustic measurements have been carried out in liquid CS2 using 532 nm radiation from a frequency doubled Nd:YAG laser. Variation of signal amplitude with laser fluence clearly indicates the role of multiphoton processes in the generation of photoacoustic effect. It is also shown that four photon induced dissociation and five photon induced ionization are likely processes in CS2 and 532 nm radiation.

Alkaline Protease from a Non-toxigenic Vibrio sp.(V26) and its Applications

The thesis presents a detailed account of the alkaline protease produced by Vibrio sp.(V26) a mangrove isolate,and the application of this enzyme in different fields.The protease producer strain was identified on the basis of biochemical characteristice,putative virulence traits and 16S rRNA gene sequencing.The purification and characterization of the protease has been carried out. Along with this, an attempt has been made to identifiy the protease gene. The physical parameters as well as the media components influencing protease production were optimized using Response Surfce Methodology(RSM).The scale up of the application of the protease from Vibrio sp.(V26) in the dissociation of cells in animal cell culture,in the recovery of silver from used X-ray films as well as an ingredient in commercial detergents were investigated.

Performance of Gabion Faced Reinforced Earth Retaining Walls

Gabion faced re.taining walls are essentially semi rigid structures that can generally accommodate large lateral and vertical movements without excessive structural distress. Because of this inherent feature, they offer technical and economical advantage over the conventional concrete gravity retaining walls. Although they can be constructed either as gravity type or reinforced soil type, this work mainly deals with gabion faced reinforced earth walls as they are more suitable to larger heights. The main focus of the present investigation was the development of a viable plane strain two dimensional non linear finite element analysis code which can predict the stress - strain behaviour of gabion faced retaining walls - both gravity type and reinforced soil type. The gabion facing, backfill soil, In - situ soil and foundation soil were modelled using 20 four noded isoparametric quadrilateral elements. The confinement provided by the gabion boxes was converted into an induced apparent cohesion as per the membrane correction theory proposed by Henkel and Gilbert (1952). The mesh reinforcement was modelled using 20 two noded linear truss elements. The interactions between the soil and the mesh reinforcement as well as the facing and backfill were modelled using 20 four noded zero thickness line interface elements (Desai et al., 1974) by incorporating the nonlinear hyperbolic formulation for the tangential shear stiffness. The well known hyperbolic formulation by Ouncan and Chang (1970) was used for modelling the non - linearity of the soil matrix. The failure of soil matrix, gabion facing and the interfaces were modelled using Mohr - Coulomb failure criterion. The construction stages were also modelled.Experimental investigations were conducted on small scale model walls (both in field as well as in laboratory) to suggest an alternative fill material for the gabion faced retaining walls. The same were also used to validate the finite element programme developed as a part of the study. The studies were conducted using different types of gabion fill materials. The variation was achieved by placing coarse aggregate and quarry dust in different proportions as layers one above the other or they were mixed together in the required proportions. The deformation of the wall face was measured and the behaviour of the walls with the variation of fill materials was analysed. It was seen that 25% of the fill material in gabions can be replaced by a soft material (any locally available material) without affecting the deformation behaviour to large extents. In circumstances where deformation can be allowed to some extents, even up to 50% replacement with soft material can be possible.The developed finite element code was validated using experimental test results and other published results. Encouraged by the close comparison between the theory and experiments, an extensive and systematic parametric study was conducted, in order to gain a closer understanding of the behaviour of the system. Geometric parameters as well as material parameters were varied to understand their effect on the behaviour of the walls. The final phase of the study consisted of developing a simplified method for the design of gabion faced retaining walls. The design was based on the limit state method considering both the stability and deformation criteria. The design parameters were selected for the system and converted to dimensionless parameters. Thus the procedure for fixing the dimensions of the wall was simplified by eliminating the conventional trial and error procedure. Handy design charts were developed which would prove as a hands - on - tool to the design engineers at site. Economic studies were also conducted to prove the cost effectiveness of the structures with respect to the conventional RCC gravity walls and cost prediction models and cost breakdown ratios were proposed. The studies as a whole are expected to contribute substantially to understand the actual behaviour of gabion faced retaining wall systems with particular reference to the lateral deformations.

Magnetic-field dependence of hole levels in self-assembled InGaAs quantum dots

Recent magnetotransport experiments of holes in InGaAs quantum dots [D. Reuter, P. Kailuweit, A. D. Wieck, U. Zeitler, O. Wibbelhoff, C. Meier, A. Lorke, and J. C. Maan, Phys. Rev. Lett. 94, 026808 (2005)] are interpreted by employing a multiband k¿p Hamiltonian, which considers the interaction between heavy hole and light hole subbands explicitly. No need of invoking an incomplete energy shell filling is required within this model. The crucial role we ascribe to the heavy hole-light hole interaction is further supported by one-band local-spin-density functional calculations, which show that Coulomb interactions do not induce any incomplete hole shell filling and therefore cannot account for the experimental magnetic field dispersion.

Vertically coupled double quantum rings at zero magnetic field

Within local-spin-density functional theory, we have investigated the ¿dissociation¿ of few-electron circular vertical semiconductor double quantum ring artificial molecules at zero magnetic field as a function of interring distance. In a first step, the molecules are constituted by two identical quantum rings. When the rings are quantum mechanically strongly coupled, the electronic states are substantially delocalized, and the addition energy spectra of the artificial molecule resemble those of a single quantum ring in the few-electron limit. When the rings are quantum mechanically weakly coupled, the electronic states in the molecule are substantially localized in one ring or the other, although the rings can be electrostatically coupled. The effect of a slight mismatch introduced in the molecules from nominally identical quantum wells, or from changes in the inner radius of the constituent rings, induces localization by offsetting the energy levels in the quantum rings. This plays a crucial role in the appearance of the addition spectra as a function of coupling strength particularly in the weak coupling limit.