The vascular targeting agent combretastatin-A4 and a novel cis-Restricted {beta}-Lactam Analogue, CA-432, induce apoptosis in human chronic myeloid leukemia cells and ex vivo patient samples including those displaying multidrug resistance

Combretastatin-A4 (CA-4) is a natural derivative of the African willow tree Combretum caffrum. CA-4 is one of the most potent antimitotic components of natural origin, but it is, however, intrinsically unstable. A novel series of CA-4 analogs incorporating a 3,4-diaryl-2-azetidinone (β-lactam) ring were designed and synthesized with the objective to prevent cis -trans isomerization and improve the intrinsic stability without altering the biological activity of CA-4. Evaluation of selected β-lactam CA-4 analogs demonstrated potent antitubulin, antiproliferative, and antimitotic effects in human leukemia cells. A lead β-lactam analog, CA-432, displayed comparable antiproliferative activities with CA-4. CA-432 induced rapid apoptosis in HL-60 acute myeloid leukemia cells, which was accompanied by depolymerization of the microtubular network, poly(ADP-ribose) polymerase cleavage, caspase-3 activation, and Bcl-2 cleavage. A prolonged G(2)M cell cycle arrest accompanied by a sustained phosphorylation of mitotic spindle checkpoint protein, BubR1, and the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-x(L) preceded apoptotic events in K562 chronic myeloid leukemia (CML) cells. Molecular docking studies in conjunction with comprehensive cell line data rule out CA-4 and β-lactam derivatives as P-glycoprotein substrates. Furthermore, both CA-4 and CA-432 induced significantly more apoptosis compared with imatinib mesylate in ex vivo samples from patients with CML, including those positive for the T315I mutation displaying resistance to imatinib mesylate and dasatinib. In summary, synthetic intrinsically stable analogs of CA-4 that display significant clinical potential as antileukemic agents have been designed and synthesized.

Pen and sunlight sketches of scenery reached by the Grand Trunk Railway and connections : including Niagara Falls, Thousand Islands, Rapids of the Saint Lawrence, Montreal, Quebec, and the mountains of New England.--

At head of title: "The tourist route of America".

Palynology and foraminiferal geochemistry of the Lower Pleistocene Olduvai Subchron (ca. 1.8 Ma) in DSDP Hole 603C, western North Atlantic

Marine palynology and benthic and planktonic foraminiferal geochemistry are combined to reveal long- and short-term (Milankovitch-scale) paleoceanographic changes across the upper half of the Olduvai Subchron (ca. 1.86--1.77 Ma, lower Pleistocene) in DSDP Hole 603C from the lower New Jersey continental rise. Planktonic foraminiferal Mg/Ca ratios reveal annual sea-surface temperatures between 14.5° and 25°C, whereas modern values vary between 16° and 20°e. Despite evidence of downslope transport in much of the studied interval, dinoflagellate cyst and acritarch assemblages appear to reflect fluctuating temperate to subtropical water masses. These assemblages comprise both neritic and oceanic species, and are marked by a transition upsection from warm conditions, dominated by Lingulodinium machaerophorum, Polysphaeridium zoharyi and Cymatiosphaera? invaginata, to cooler conditions dominated by Filisphaera filifera. Combining dinoflagellate cyst proxies with planktonic foraminiferal geochemistry allows downslope transport events to be recognized during glacial episodes, and events dominated by intensified bottom-water circulation during interglacial episodes. Sixtytwo in-situ dinoflagellate cyst and acritarch taxa were recorded including several not previously described.

CENTRAL NORTH ATLANTIC PALEOCEANOGRAPHY DURING THE MIDDLE PLEISTOCENE (ca. 726–603 ka): INSIGHTS FROM THE DINOFLAGELLATE CYST RECORD

Integrated Ocean Drilling Program (IODP) Site U1313, located at the northern boundary of the subtropical gyre in the central North Atlantic, lies within the southern part of the ice-rafted debris belt. Seventy-three palynological samples were studied from an uninterrupted interval ca. 726–603 ka (upper Marine Isotope Stage [MIS] 18 through lower MIS 15) to resolve conflicting paleoceanographic interpretations. Glacial stages were characterized by high productivity surface waters reflecting a southward shift of the Arctic Front. Sea surface salinities (SSSs) and sea surface temperatures (SSTs) were obtained by transfer functions using the Modern Analogue Technique. The lowest SSTs of 9ºC (±1.3) and 10ºC (±1.3) were recorded in glacial MIS 16 and MIS 18 respectively. However, these reconstructions are influenced by abundant heterotrophic taxa and may reflect elevated nutrient levels rather than lowered temperatures. Reworked palynomorphs uniquely indicate a Cretaceous as well as Paleozoic provenance for the first Heinrich-like events.

El día de San Valentín, o La linda doncella de Perth : Saint Valentine's Day or the fair maid of Perth

UANL

Numerical modelling of the impact of climate change on the morphology of Saint-Lawrence tributaries

Cette thèse examine les impacts sur la morphologie des tributaires du fleuve Saint-Laurent des changements dans leur débit et leur niveau de base engendrés par les changements climatiques prévus pour la période 2010–2099. Les tributaires sélectionnés (rivières Batiscan, Richelieu, Saint-Maurice, Saint-François et Yamachiche) ont été choisis en raison de leurs différences de taille, de débit et de contexte morphologique. Non seulement ces tributaires subissent-ils un régime hydrologique modifié en raison des changements climatiques, mais leur niveau de base (niveau d’eau du fleuve Saint-Laurent) sera aussi affecté. Le modèle morphodynamique en une dimension (1D) SEDROUT, à l’origine développé pour des rivières graveleuses en mode d’aggradation, a été adapté pour le contexte spécifique des tributaires des basses-terres du Saint-Laurent afin de simuler des rivières sablonneuses avec un débit quotidien variable et des fluctuations du niveau d’eau à l’aval. Un module pour simuler le partage des sédiments autour d’îles a aussi été ajouté au modèle. Le modèle ainsi amélioré (SEDROUT4-M), qui a été testé à l’aide de simulations à petite échelle et avec les conditions actuelles d’écoulement et de transport de sédiments dans quatre tributaires du fleuve Saint-Laurent, peut maintenant simuler une gamme de problèmes morphodynamiques de rivières. Les changements d’élévation du lit et d’apport en sédiments au fleuve Saint-Laurent pour la période 2010–2099 ont été simulés avec SEDROUT4-M pour les rivières Batiscan, Richelieu et Saint-François pour toutes les combinaisons de sept régimes hydrologiques (conditions actuelles et celles prédites par trois modèles de climat globaux (MCG) et deux scénarios de gaz à effet de serre) et de trois scénarios de changements du niveau de base du fleuve Saint-Laurent (aucun changement, baisse graduelle, baisse abrupte). Les impacts sur l’apport de sédiments et l’élévation du lit diffèrent entre les MCG et semblent reliés au statut des cours d’eau (selon qu’ils soient en état d’aggradation, de dégradation ou d’équilibre), ce qui illustre l’importance d’examiner plusieurs rivières avec différents modèles climatiques afin d’établir des tendances dans les effets des changements climatiques. Malgré le fait que le débit journalier moyen et le débit annuel moyen demeurent près de leur valeur actuelle dans les trois scénarios de MCG, des changements importants dans les taux de transport de sédiments simulés pour chaque tributaire sont observés. Ceci est dû à l’impact important de fortes crues plus fréquentes dans un climat futur de même qu’à l’arrivée plus hâtive de la crue printanière, ce qui résulte en une variabilité accrue dans les taux de transport en charge de fond. Certaines complications avec l’approche de modélisation en 1D pour représenter la géométrie complexe des rivières Saint-Maurice et Saint-François suggèrent qu’une approche bi-dimensionnelle (2D) devrait être sérieusement considérée afin de simuler de façon plus exacte la répartition des débits aux bifurcations autour des îles. La rivière Saint-François est utilisée comme étude de cas pour le modèle 2D H2D2, qui performe bien d’un point de vue hydraulique, mais qui requiert des ajustements pour être en mesure de pleinement simuler les ajustements morphologiques des cours d’eau.

Bob and Jane go to Argentina: The Ethics of Cross-Border Care

Étude de cas / Case study

Morbidity characteristics related to cardiovascular outcomes in French Canadian Families of the Saguenay-Lac-Saint-Jean region of Quebec

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double.

Érasme en français : édition critique de la "Paraphrase sur l’epistle de saint Paul l’apostre aux Roumains" d’Hubert Kerssan (1526)

La contribution intellectuelle d’Érasme de Rotterdam (ca 1466-1536), en particulier dans les domaines exégétique, philologique et littéraire, a été décisive pour l’histoire des idées et l’évangélisme humaniste. Ses "Paraphrases sur le Nouveau Testament", visant principalement à clarifier le propos des saintes Écritures, représentent l’aboutissement de tout son travail exégétique. Davantage qu’un commentaire savant, elles ont contribué à diffuser la piété et le savoir biblique chez les laïcs, ce qui explique le franc succès qu’elles ont remporté au XVIe siècle. Toutefois, la question de leur réception et de leur diffusion en langue française reste encore peu explorée. La "Paraphrase sur l’épître de Paul aux Romains" a eu une importance toute particulière dans le contexte de la Réforme religieuse. Elle a été traduite du latin au français dans un manuscrit rédigé en 1526 par Hubert Kerssan, chanoine de Nivelles, dans le Brabant wallon. Destinée sans doute à un usage privé ou, du moins, à une diffusion plus restreinte, cette traduction est restée dans l’ombre jusqu’à aujourd’hui et son existence même est encore inconnue de la critique, d’où notre projet de la rendre accessible grâce à l’établissement d’une édition critique. Ce travail éditorial a été l’occasion d’étudier la traduction de Kerssan en regard du texte original, ce qui nous a permis de déterminer comment elle s’en distingue, de même que de réfléchir au choix du mode de diffusion manuscrit dans le contexte humaniste du XVIe siècle. Après près de cinq siècles, le manuscrit de Nivelles peut enfin acquérir une certaine visibilité. Il saura contribuer à l’étude de la réception et de la diffusion de la pensée érasmienne dans les milieux francophones en Europe ainsi qu’aux problèmes théologiques et culturels posés par l’œuvre d’Érasme.

Three works on religious themes : psalmus 150, string quartet on the life of Saint John Paul II and symphony “The Redemption”

Dans cette dissertation, je présente trois pièces sur des thèmes religieux composées au cours de ma maîtrise, ainsi que leur analyse : Psalmus 150 pour chœur de jeunes à trois voix, chœur d'adultes à huit voix et orgue ou piano ; Quatuor à Cordes sur la vie de Saint Jean-Paul II ; et la Symphonie « La Rédemption » pour orchestre et chœur. Malgré les particularités de chacune, elles présentent des aspects communs. L'idée principale des compositions fut d'éviter la rupture avec la tradition tout en apportant des nouvelles idées aux pièces, et de souligner l'importance de ma recherche sur la beauté. À cet égard, certaines techniques contemporaines, ainsi que les sonorités médiévales des quintes et octaves parallèles, furent utilisées en accord avec un langage tonal / modal qui demeure la base des trois compositions. Le chant Grégorien fut aussi une importante caractéristique de ces compositions. Pour mieux comprendre les analyses des œuvres, deux techniques seront expliquées, la douce toile de dissonances linéaires et l'harmonie d'accords parfaits majeurs. L'analyse de chaque pièce est divisée en deux parties. La première est une vision générale et la deuxième est plus détaillée. À la fin, les connaissances acquises par la composition des ces œuvres seront résumées et l'importance intemporelle de la beauté sera réaffirmée.