Studies in asymmetric and heterocyclic synthesis: I. chiral ketones II. Quinolones III. Trifluoromethylated pyrones

This thesis is split into three sections based on three different areas of research. In the first section, investigations into the α-alkylation of ketones using a novel chiral auxiliary is reported. This chiral auxiliary was synthesised containing a pyrrolidine ring in the chiral arm and was applied in the preparation of α-alkylated ketones which were obtained in up to 92% ee and up to 63% yield over two steps. Both 3-pentanone and propiophenone based ketones were used in the investigation with a variety of both alkyl and benzyl based electrophiles. The novel chiral auxiliary was also successful when applied to Michael and aldol reactions. A diamine precursor en route to the chiral auxiliary was also applied as an organocatalyst in a Michael reaction, with the product obtained in excellent enantioselectivity. In the second section, investigations into potential anti-quorum sensing molecules are reported. The bacteria Pseudomonas aeruginosa is an antibiotic-resistant pathogen that demonstrates cooperative behaviours and communicates using small chemical molecules in a process termed quorum sensing. A variety of C-3 analogues of the quorum sensing molecules used by P. aeruginosa were synthesised. Expanding upon previous research within the group, investigations were carried out into alternative protecting group strategies of 2-heptyl-4-(1H)- quinolone with the aim of improving the yields of products of cross-coupling reactions. In the third section, investigations into fluorination and trifluoromethylation of 2-pyrones, pyridones and quinolones is reported. The incorporation of a fluorine atom or a trifluoromethyl group into a molecule is important in pharmaceutical drug discovery programmes as it can lead to increased lipophilicity and bioavailability, however late-stage incorporation is rarely reported. Both direct fluorination and trifluoromethylation were attempted. Eight trifluoromethylated 2-pyrones, five trifluoromethylated 2-pyridones and a trifluoromethylated 2-quinolone were obtained in a late-stage synthesis from their respective iodinated precursors using methyl fluorosulfonyldifluoroacetate as a trifluoromethylating reagent.

Relación de los estilos de liderazgo en el desempeño de la administración de las IPS hospitalarias de II y III nivel de complejidad de la ciudad de Manizales.

El liderazgo ha sido sujeto de varios estudios, confrontaciones y equivocaciones que lo han conllevado a múltiples y subjetivas interpretaciones y por consiguiente disparidad de actuaciones, siendo el sector salud no ajeno a esta situación. Sin embargo, no se discute la importancia que este conlleva en el actuar a nivel laboral y su influencia y/o relación con los resultados y objetivos organizacionales. Es por ello que esta investigación de corte cuantitativo se diseñó para identificar la relación de los estilos de liderazgo y el desempeño administrativo, siendo enfocado principalmente en los altos y medios directivos pues son estos los responsables de la obtención y mantenimiento de óptimos resultados para la sostenibilidad empresarial. Con el objetivo de identificar la relación específica de los estilos de liderazgo con el desempeño administrativo, el presente estudio se acogió a los indicadores de desempeño definidos por Bass y Avolio (Esfuerzo Extra, Satisfacción y Eficacia del Líder) aplicando por consiguiente el cuestionario Multifactorial de Liderazgo (MLQ) adaptado por Vega, Villa & Zavala, Villalón, siendo éste no solo uno de los instrumentos mas utilizados y estandarizados para el estudio del liderazgo, sino que también permite analizar la frecuencia de su uso, la primacía de cada estilo de liderazgo y especialmente y con objeto del presente estudio, la identificación subyacente del estilo de liderazgo de Rango Completo o Total. El presente cuestionario fue aplicada de forma presencial a los Gerentes Generales, Directores Médicos, Directores Científicos, Directores Administrativos y principales personas a cargo de las IPS hospitalarias de II y III nivel de complejidad de la ciudad de Manizales. En un principio se encontró que el estilo de liderazgo como variable principal mas utilizado por los altos y medios directivos de las IPS hospitalarias de II y III nivel de complejidad de la ciudad de Manizales es el Transformacional, seguido por el Pasivo Evasivo con su comportamiento Dirección por Excepción Activa y por último el Liderazgo Transaccional. Sin embargo no se encontró relación alguna entre los estilos de liderazgo como variables primarias con los indicadores de desempeño, comprobando por último que el Liderazgo de Rango Completo o Total es el estilo de liderazgo que tiene relación directa y positiva con los indicadores de desempeño Esfuerzo Extra, Satisfacción y Eficacia del Líder. Lo anterior permitió no solo apoyar la premisa relacionada con la importancia del liderazgo en toda organización, sino también considerar la importancia de ampliar el estudio incluyendo factores de causalidad que han determinado e influido en la aparición del los estilos de liderazgo.

Estabilidad anatómica y funcional de Queratoconos grado II-III tratados con Crosslinking Transepitelial en la clínica oftalmológica de Cartagena

Tesis (Maestría en Ciencias de la Visión).-- Universidad de La Salle. Maestría en Ciencias de la Visión, 2014

Multicenter prospective validation of the Baveno IV and Baveno II/III criteria in cirrhosis patients with variceal bleeding

International audience

Espacios públicos de ocio en el Madrid de Felipe II y Felipe III

El presente trabajo se ocupa de los principales espacios públicos de ocio en Madrid entre 1561, momento en que Felipe II estableció la Corte en la Villa, y el final del reinado de Felipe III. Primeramente se hace una aproximación al significado y evolución de los paseos públicos en general, ocupándonos de algunos ejemplos españoles, de la América española y de Europa. Una interesante conclusión planteada es que el Prado de San Jerónimo responde a un tipo nuevo de espacio público para el paseo, surgido en los años inmediatamente posteriores al establecimiento de la Corte en Madrid en 1561, por voluntad de Felipe II, en tanto la mayoría de los paseos públicos cortesanos tanto españoles como americanos y europeos surgieron con posterioridad, la mayoría de ellos en los siglos XVIII yXIX, o bien fueron inicialmente espacios privados (jardines y parques de la nobleza y la realeza) y terminarían convirtiéndose en espacios públicos en esas mismas épocas. Salir al exterior de las poblaciones a pasear, a tomar el aire, fue una actividad considerada por los teóricos muy recomendable e incluso necesaria como medida profiláctica, por motivos higiénico-sanitarios. Pero nomenos importantes son las connotaciones sociales de la actividad del paseo, que en la época estudiada era propia, muy en especial, de las clases sociales más altas; estos paseos, como actividad y como espacios, tuvieron habitualmente un carácter predominantemente cortesano. Por su carácter público no había limitaciones para el acceso a los paseos cortesanos de miembros de grupos sociales menos favorecidos, como en cambio las había en los jardines y parques privados, pero el paseo de los caballeros en determinadas horas y épocas del año era de especial importancia en un sistema basado en redes familiares y clientelares. Por ello, el Prado de San Jerónimo tuvo un especial significado en unos años en que Madrid, no sin vacilaciones, terminó convirtiéndose en sede estable y definitiva de la Corte. Por otra parte, existían a la vez en Madrid espacios públicos para el ocio de carácter más popular, como fueron las Vistillas o las riberas del Manzanares, Leganitos y su entorno, la Cuesta de la Vega, aunque tampoco fuesen desdeñados por los caballeros de más elevada posición social. Uno de los elementos esenciales de los paseos cortesanos como fue el Prado de San Jerónimo, junto al agua (las fuentes y estanques) y la vegetación, y al que se dedica especial atención en este trabajo, fue la música; en la primera parte del estudio hacemos también una aproximación a la figura de los músicos, generalmente municipales, que amenizaban el paseo de los caballeros: ministriles, waits, Stadtpfeiferei, trompetas, a menudo desde lo alto de torres o balcones. Volvemos a ocuparnos de ellos, centrándonos en el caso de Madrid, al estudiar la torrecilla de música del Prado. La temprana aparición y el desarrollo del Prado de San Jerónimo son situados históricamente en el contexto del proceso de asentamiento de la Corte en Madrid y de consolidación de la Villa como su sede estable y definitiva tras el traslado a Valladolid entre 1601 y 1606. Por ello, se hace una aproximación al desarrollo de la villa y a las circunstancias históricas en los límites cronológicos señalados. Para realizar este estudio se ha recurrido a diversos fondos documentales, pero especialmente los del Archivo de Villa, y dentro de él los libros de acuerdos municipales.

Evaluación de la posición hioidea en radiografías de pacientes clase I, II y III esqueletales entre 9 y 18 años de edad registrados en el período 2012 y 2015, de un Centro Radiológico de la Ciudad de Cuenca

Objetivo: El objetivo del presente estudio descriptivo, fue evaluar la posición del hueso hioides en los diferentes patrones esqueletales de Clase I, II y III mediante el trazado cefalométrico del triángulo hioideo propuesto por Bibby y Preston, estableciendo diferencias entre cada clase esqueletal. Materiales y métodos: La muestra consistió en 161 radiografías cefálicas laterales digitales, correspondientes a individuos de ambos sexos (75 hombres y 86 mujeres), entre edades de 9 y 18 años, las mismas que fueron divididas en tres subgrupos (Clase I, clase II y clase III) de acuerdo a los ángulos ANB y APDI. Se determinó la posición anteroposterior, vertical y angular del hueso hioides mediante el trazado cefalométrico del triángulo hioideo siendo el mentón, la tercera vértebra cervical y el hueso hioides las estructuras anatómicas utilizadas para el trazado del mismo. Se obtuvieron medidas estándar para cada clase esqueletal. Resultados: Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la medida de H-Rgn entre clase I y II y entre clase II y III (p<0,005). El valor del ángulo del plano hioidal presentó diferencias estadísticamente significativas entre clase I y III y entre clase II y III (p<0,005). Se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre hombres y mujeres con clase I esqueletal en la medida H-Rgn (p<0,005). Conclusiones: La posición del hueso hioides varía en los diferentes patrones esqueletales. Sin embargo, su posición en relación a la columna cervical presenta menos variabilidad que su relación con la mandíbula

Voltammetric determination of isoprenaline in pharmaceutical preparations using a copper(II) hexacyanoferrate(III) modified carbon paste electrode

The electroanalytical determination of isoprenaline in pharmaceutical preparations of a homemade carbon paste electrode modified with copper(II) hexacyanoferrate(III) (CuHCF) was studied by cyclic voltammetry. Several parameters were studied for the optimization of the sensor such as electrode composition, electrolytic solution, pH effect, potential scan rate and interferences in potential. The optimum conditions were found in an electrode composition (in mass) of 15% CuHCF, 60% graphite and 25% mineral oil in 0.5 mol l(-1) acetate buffer solution at pH 6.0. The analytical curve for isoprenaline was linear in the concentration range from 1.96 x 10(-4) to 1.07 x 10(-3) mol l(-1) with a detection limit of 8.0 x 10(-5) mol l(-1). The relative standard deviation was 1.2% for 1.96 x 10(-4) mol l(-1) isoprenaline solution (n=5). The procedure was successfully applied to the determination of isoprenaline in pharmaceutical preparations; the CuHCF modified carbon paste electrode gave comparable results to those results obtained using a UV spectrophotometric method. (C) 2004 Elsevier B.V. All rights reserved.

Relación cráneo cervical en pacientes clase I, II, y III esqueletal entre 9 y 18 años de edad, mediante radiografías cefálicas laterales de un centro radiológico de la ciudad de cuenca.

El objetivo de este estudio fue determinar la relación cráneo cervical en pacientes clases I, II y III esqueletal entre 9 y 18 años de edad, mediante radiografías cefálicas laterales de un centro radiológico de la ciudad de Cuenca, utilizando el análisis cráneo cervical propuesto por Rocabado. Materiales y métodos: Fueron analizadas 161 radiografías cefálicas laterales digitales, de ambos sexos, con edad promedio de 12.3 años (DE± 2.4). Se incluyeron radiografías de individuos con dentición mixta y permanente, sin tratamiento ortodóncico y en donde se observe hasta la sexta vértebra cervical. Fueron excluidas las radiografías de pacientes con mordida abierta, traumatismos maxilofaciales y radiografías de mala calidad. Las telerradiografías fueron analizadas mediante el programa cefalométrico Nemoceph NX, donde se determinó el patrón esqueletal mediante los ángulos SNA, SNB, ANB y APDI. La evaluación de la postura cervical, se realizó mediante el análisis cráneo cervical propuesto por Rocabado. Se obtuvo el índice de concordancia (ICC=0.94). Mediante estadística descriptiva se analizaron las relaciones entre variables usando la prueba de Chi cuadrado y T de Student. Resultados: Se encontró mayor rotación posterior de cráneo en clase I y II esqueletal, encontrándose diferencias estadísticamente significativas respecto al ángulo cráneo vertebral entre hombres y mujeres en individuos clase II esqueletal. Las mujeres presentaron mayor rotación posterior de cráneo a diferencia de los hombres. (p=0.004). En clase III se encontró una relación normal. El espacio suboccipital en las tres clases esqueletales se presento con normalidad. No se encontró diferencia significativa respecto a la edad. Conclusiones: La relación cráneo cervical se presenta con una tendencia a la rotación posterior de cráneo, influida fuertemente por el sexo del individuo. El espacio suboccipital es normal en clase I y II esqueletal y con tendencia al aumento en clase III.

Discovery of stable and variable differences in the Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis type I, II, and III genomes by pan-genome microarray analysis

Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis is an important animal pathogen widely disseminated in the environment that has also been associated with Crohn's disease in humans. Three M. avium subsp. paratuberculosis genomotypes are recognized, but genomic differences have not been fully described. To further investigate these potential differences, a 60-mer oligonucleotide microarray (designated the MAPAC array), based on the combined genomes of M. avium subsp. paratuberculosis (strain K-10) and Mycobacterium avium subsp. hominissuis (strain 104), was designed and validated. By use of a test panel of defined M. avium subsp. paratuberculosis strains, the MAPAC array was able to identify a set of large sequence polymorphisms (LSPs) diagnostic for each of the three major M. avium subsp. paratuberculosis types. M. avium subsp. paratuberculosis type II strains contained a smaller genomic complement than M. avium subsp. paratuberculosis type I and M. avium subsp. paratuberculosis type III genomotypes, which included a set of genomic regions also found in M. avium subsp. hominissuis 104. Specific PCRs for genes within LSPs that differentiated M. avium subsp. paratuberculosis types were devised and shown to accurately screen a panel (n = 78) of M. avium subsp. paratuberculosis strains. Analysis of insertion/deletion region INDEL12 showed deletion events causing a reduction in the complement of mycobacterial cell entry genes in M. avium subsp. paratuberculosis type II strains and significantly altering the coding of a major immunologic protein (MPT64) associated with persistence and granuloma formation. Analysis of MAPAC data also identified signal variations in several genomic regions, termed variable genomic islands (vGIs), suggestive of transient duplication/deletion events. vGIs contained significantly low GC% and were immediately flanked by insertion sequences, integrases, or short inverted repeat sequences. Quantitative PCR demonstrated that variation in vGI signals could be associated with colony growth rate and morphology.

Decreto rectoral No. 1461: Por el cual se modifican los capítulos II y III de los Decretos Rectorales No. 986 y 998 sobre incentivos económicos por producción académica

"El Rector de la Universidad del Rosario en uso de sus atribuciones Constitucionales, Considerando: Que el Colegio Mayor de Nuestra del Rosario se ha definido como una Universidad de docencia que hace investigación. Que, teniendo en cuenta el crecimiento de la Universidad en términos de publicaciones científicas en la última década, es pertinente reformar los instrumentos de fomento a la investigación científica, entre otros los relacionados con incentivos económicos por producción académica. Que una política de incentivos busca fomentar y fortalecer aquellos aspectos de la vida académica que una Universidad desea promover y como tal debe responder a las dinámicas de las áreas de conocimiento desarrolladas en la Universidad de manera flexible y evolutiva. Que el presente decreto rectoral establece los lineamientos que constituyen un marco general a partir del cual las unidades académicas, teniendo en cuenta las características propias de cada una de sus disciplinas, pueden acceder a incentivos económicos por producción académica para sus profesores. Decreta: Adoptar los lineamientos sobre incentivos económicos a la producción académica de acuerdo con las disposiciones institucionales generales y específicas para cada unidad académica."

A phase II study of mitomycin C and oral etoposide for advanced adenocarcinoma of the upper gastrointestinal tract

Background: Mitomycin C and etoposide have both demonstrated activity against gastric carcinoma. Etoposide is a topoisomerase II inhibitor with evidence for phase-specific and schedule-dependent activity. Patients and method. Twenty-eight consecutive patients with advanced upper gastrointestinal adenocarcinoma were treated with intravenous (i.v.) bolus mitomycin C 6 mg/m2 on day 1 every 21 days to a maximum of four courses. Oral etoposide capsules 50 mg b.i.d. (or 35 mg b.i.d. liquid) were administered days 1 to 10 extending to 14 days in subsequent courses if absolute neutrophil count >1.5 x 109/l on day 14 of first course, for up to six courses. Results: Twenty-six patients were assessed for response of whom 12 had measurable disease and 14 evaluable disease. Four patients had a documented response (one complete remission, three partial remissions) with an objective response rate of 15% (95% confidence interval (95% CI) 4%-35%). Eight patients had stable disease and 14 progressive disease. The median survival was six months. The schedule was well tolerated with no treatment-related deaths. Nine patients experienced leucopenia (seven grade II and two grade III). Nausea and vomiting (eight grade II, one grade III), fatigue (eight grade II, two grade III) and anaemia (seven grade II, two grade III) were the predominant toxicities. Conclusion: This out-patient schedule is well tolerated and shows modest activity in the treatment of advanced upper gastrointestinal adenocarcinoma. Further studies using protracted schedules of etoposide both orally and as infusional treatment should be developed.

A phase II study of the modulation of 5-fluorouracil and folinic acid with high-dose infusional hydroxyurea in metastatic colorectal carcinoma

Background: Hydroxyurea (HU), an inhibitor of ribonucleotide reductase, may potentiate the activity of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) by reducing the deoxyribonucleotide pool available for DNA synthesis and repair. However as HU may inhibit the formation of 5-fluoro-2-deoxyuridine-5- monophosphate (FdUMP), one of the principal active metabolites of 5-FU, the scheduling of HU may be critical. In vitro experiments suggest that administration of HU following 5-FU, maintaining the concentration in the region of I mM for six or more hours, significantly enhances the efficacy of 5-FU. Patients and methods: 5-FU/FA was given as follows: days 1 and 2 - FA 250 mg/m 2 (max. 350 mg) over two hours followed by 5-FU 400 mg/m 2 by intravenous bolus (ivb) over 15 minutes and subsequently 5-FU 400 mg/m 2 infusion (ivi) over 22 hours. HU was administered on day 3 immediately after the 5-FU with 3 g ivb over 15 minutes followed by 12 g ivi over 12 hours. Results: Thirty patients were entered into the study. Median survival was nine months (range 1-51 + months). There were eight partial responses (28%, 95% CI: 13%-47%). The median duration of response was 6.5 (range 4-9 months). Grade 3-4 toxicities included neutropenia (grade 3 in eight patients and grade 4 in five), anaemia (grade 3 in one patient) and diarrhoea (grade 3 in two patients). Neutropenia was associated with pyrexia in two patients. Phlebitis at the infusion site occurred in five patients. The treatment was complicated by pulmonary embolism in one patient and deep venous thrombosis in another. Conclusion: HU administered in this schedule is well tolerated. Based on these results and those of other phase II studies, a randomised phase III study of 5-FU, FA and HU versus 5-FU and FA using the standard de Gramont schedule is recommended.

Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations

Purpose The LUX-Lung 3 study investigated the efficacy of chemotherapy compared with afatinib, a selective, orally bioavailable ErbB family blocker that irreversibly blocks signaling from epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB1), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/ErbB2), and ErbB4 and has wide-spectrum preclinical activity against EGFR mutations. A phase II study of afatinib in EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma demonstrated high response rates and progression-free survival (PFS). Patients and Methods In this phase III study, eligible patients with stage IIIB/IV lung adenocarcinoma were screened for EGFR mutations. Mutation-positive patients were stratified by mutation type (exon 19 deletion, L858R, or other) and race (Asian or non-Asian) before two-to-one random assignment to 40 mg afatinib per day or up to six cycles of cisplatin plus pemetrexed chemotherapy at standard doses every 21 days. The primary end point was PFS by independent review. Secondary end points included tumor response, overall survival, adverse events, and patient-reported outcomes (PROs). Results A total of 1,269 patients were screened, and 345 were randomly assigned to treatment. Median PFS was 11.1 months for afatinib and 6.9 months for chemotherapy (hazard ratio [HR], 0.58; 95% CI, 0.43 to 0.78; P = .001). Median PFS among those with exon 19 deletions and L858R EGFR mutations (n = 308) was 13.6 months for afatinib and 6.9 months for chemotherapy (HR, 0.47; 95% CI, 0.34 to 0.65; P = .001). The most common treatmentrelated adverse events were diarrhea, rash/acne, and stomatitis for afatinib and nausea, fatigue, and decreased appetite for chemotherapy. PROs favored afatinib, with better control of cough, dyspnea, and pain. Conclusion Afatinib is associated with prolongation of PFS when compared with standard doublet chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma and EGFR mutations.