The spindle assembly checkpoint as a drug target - Novel small-molecule inhibitors of Aurora kinases

Cell division (mitosis) is a fundamental process in the life cycle of a cell. Equal distribution of chromosomes between the daughter cells is essential for the viability and well-being of an organism: loss of fidelity of cell division is a contributing factor in human cancer and also gives rise to miscarriages and genetic birth defects. For maintaining the proper chromosome number, a cell must carefully monitor cell division in order to detect and correct mistakes before they are translated into chromosomal imbalance. For this purpose an evolutionarily conserved mechanism termed the spindle assembly checkpoint (SAC) has evolved. The SAC comprises a complex network of proteins that relay and amplify mitosis-regulating signals created by assemblages called kinetochores (KTs). Importantly, minor defects in SAC signaling can cause loss or gain of individual chromosomes (aneuploidy) which promotes tumorigenesis while complete failure of SAC results in cell death. The latter event has raised interest in discovery of low molecular weight (LMW) compounds targeting the SAC that could be developed into new anti-cancer therapeutics. In this study, we performed a cell-based, phenotypic high-throughput screen (HTS) to identify novel LMW compounds that inhibit SAC function and result in loss of cancer cell viability. Altogether, we screened 65 000 compounds and identified eight that forced the cells prematurely out of mitosis. The flavonoids fisetin and eupatorin, as well as the synthetic compounds termed SACi2 and SACi4, were characterized in more detail utilizing versatile cell-based and biochemical assays. To identify the molecular targets of these SAC-suppressing compounds, we investigated the conditions in which SAC activity became abrogated. Eupatorin, SACi2 and SACi4 preferentially abolished the tensionsensitive arm of the SAC, whereas fisetin lowered also the SAC activity evoked by lack of attachments between microtubules (MTs) and KTs. Consistent with the abrogation of SAC in response to low tension, our data indicate that all four compounds inhibited the activity of Aurora B kinase. This essential mitotic protein is required for correction of erratic MT-KT attachments, normal SAC signaling and execution of cytokinesis. Furthermore, eupatorin, SACi2 and SACi4 also inhibited Aurora A kinase that controls the centrosome maturation and separation and formation of the mitotic spindle apparatus. In line with the established profound mitotic roles of Aurora kinases, these small compounds perturbed SAC function, caused spindle abnormalities, such as multi- and monopolarity and fragmentation of centrosomes, and resulted in polyploidy due to defects in cytokinesis. Moreover, the compounds dramatically reduced viability of cancer cells. Taken together, using a cell-based HTS we were able to identify new LMW compounds targeting the SAC. We demonstrated for the first time a novel function for flavonoids as cellular inhibitors of Aurora kinases. Collectively, our data support the concept that loss of mitotic fidelity due to a non-functional SAC can reduce the viability of cancer cells, a phenomenon that may possess therapeutic value and fuel development of new anti-cancer drugs.

Voimaa kulttuuriympäristöstä : Varsinais-Suomen kulttuuriympäristöohjelma 2010 - 2015

Varsinais-Suomen kulttuuriympäristöohjelma 2010-2015 on päivitys vuonna 1994 laaditulle ohjelmalle, ja koostuu nykytilanteen kuvauksesta sekä tavoite- ja toimenpideosasta. Kulttuuriympäristön ja sen historian kuvailu on jätetty edellistä ohjelmaa suppeammaksi. Sen sijaan ohjelmaan on koottu kulttuuriympäristön parissa työskenteleviltä toimijoilta artikkeleita, joissa esitellään kulttuuriympäristöä koskevia ajankohtaisia kysymyksiä. Toimijakenttä on laaja, ja ohjelman keskeisenä tavoitteena on lisätä yhteistyötä ja vuorovaikutusta eri toimijoiden välillä. Ohjelma on laadittu Varsinais-Suomen kulttuuriympäristötyöryhmässä, jossa ovat edustettuina kulttuuriympäristön parissa työskentelevät alueelliset organisaatiot. Tavoite- ja toimenpideosa on koottu ja päivitetty kulttuuriympäristötyöryhmässä tehdyn seurannan pohjalta.

Maa- ja metsätalousalueiden monimuotoisuus ja kosteikot: Luvia ja Eurajoki

Luvian ja Eurajoen kuntien alueella toteutettiin maa- ja metsätalousalueiden monivaikutteisten kosteikkojen ja luonnon monimuotoisuuden yleissuunnitelma 2009–2010. Hankkeessa etsittiin maatalousympäristöstä ja osin metsäalueilta erityisesti ei-tuotannollisella investointituella toteutettavaksi soveltuvia kosteikkoja ja ympäristötuen erityistuella hoidettavaksi soveltuvia luonnon monimuotoisuuskohteita. Samalla tarkasteltiin suojavyöhykkeiden tarvetta kaltevilla ja tulvahaitoista kärsivillä pelloilla. Alueelta löydettiin runsaasti luonnon monimuotoisuuskohteita sekä useita kosteikkokohteita, mutta maaston tasaisuus ja uomien reunoille ulottuva viljely rajoittaa monien kosteikkojen rakentamismahdollisuuksia. Useat kohteet ovat mukana erityisesti maisema- tai luonnon monimuotoisuussyistä, joten niiden toteuttaminen olisi ympäristön kannalta kuitenkin suotuisaa. Hankkeessa kartoitettiin erikseen myös metsäluonnon monimuotoisuuskohteita, joita maanomistaja voi halutessaan hoitaa tai suojella valtakunnallisen METSO-ohjelman keinoilla. Alueelta löytyi noin 40 selvää METSO-kohdetta.

Maa- ja metsätalousalueiden monimuotoisuus ja kosteikot : Rauma

Rauman alueella toteutettiin maa- ja metsätalousalueiden luonnon monimuotoisuuden ja kosteikkojen yleissuunnitelma vuonna 2010. Hankkeessa etsittiin maatalouden ympäristötuen erityistuella hoidettavaksi soveltuvia luonnon monimuotoisuuskohteita ja ei-tuotannollisella investointituella perustettavaksi sopivia kosteikkoja. Lisäksi tarkasteltiin suojavyöhykkeiden tarvetta erityisesti tulvahaitoista kärsivillä ja kaltevilla pelloilla. Alueelta löytyi runsaasti luonnon monimuotoisuuskohteita, joiden hoidolla seudun luontoarvot kohenisivat. Kosteikkoja alueelta löytyi aika vähän ja useimpiin niihin eivät maataloustuet sovellu. Kuitenkin kosteikkojen ja lisäksi myös tarpeellisten suojavyöhykkeiden toteuttaminen todennäköisesti parantaisivat jonkin verran Rauman alueen vesistöjen tilaa. Lisäksi hankkeessa kartoitettiin metsäluonnon monimuotoisuuskohteita, joita metsänomistaja voi halutessaan hoitaa ja suojella valtakunnallisen METSO-ohjelman keinoin. Sekä metsä- että maatalouskohteiden mukanaolo suunnitelmassa ei velvoita maanomistajia mihinkään, mutta tuo toivottavasti tarpeellista taustatukea ja tietoa, jos alueita suunnitellaan hoidettavan.

Moniääninen musiikinhistoria

Lectio praecursoria.

Miksi etsiä kuvan ja olemisen alkuja? : miksi ei?

Kirjallisuusarvostelu

Hyvinvointivaltio kurimuksessa

Kirjallisuusarvostelu

Ihmeellinen luonto

Kirjallisuusarvostelu

Refleksiivinen modernisaatio

Kirjallisuusarvostelu

Kasvuympäristön tekijöiden yhteys kielen ja lukutaidon kehitykseen

Teemanumero: Lukivaikeus.

Kohti aitoa tosiyliopistoa

Kirjallisuusarvostelu

Himmeneekö aikuisuus?

Kirjallisuusarvostelu