Caractérisation cytogénétique et clinique des gènes de fusion impliquant MLL dans les leucémies

Le gène MLL (Mixed-Lineage Leukemia), un homologue du gène trithorax de la Drosophile, localisé à la bande chromosomique 11q23, est fréquemment réarrangé dans plusieurs types de leucémies, essentiellement suite à des translocations chromosomiques. Dans les différentes translocations chromosomiques, la partie N-terminale de MLL est fusionnée avec les séquences d’un gène partenaire. Malgré le grand nombre de partenaires de fusion rapportés, peu de fusions MLL ont été bien caractérisées sur le plan moléculaire. De plus, l’impact pronostique de plusieurs fusions moins fréquentes n’est pas bien établi. L’objectif de mon projet est de caractériser plusieurs translocations MLL qui ont été détectées dans 39 spécimens leucémiques collectés par la Banque de cellules leucémiques du Québec (www.bclq.gouv.qc.ca), et d’établir une corrélation entre les résultats de la cytogénétique et différents paramètres biologiques et cliniques des leucémies respectives. L’identification des gènes partenaires de fusion (GPF) dans notre série (30 échantillons étudiés), a révélé la fusion de MLL à un gène partenaire très récurrent dans 26 leucémies: MLLT3(AF9), AFF1(AF4), MLLT4(AF6), MLLT1(ENL), ELL; à un GPF modérément commun dans 1 leucémie : MLLT6(AF17); et à un partenaire rare de MLL dans 3 leucémies : GAS7 et AF15/CASC5 (2 cas). Nous avons poursuivi notre travail avec la caractérisation des points de cassure de deux fusions, soit MLL-ELL associée à un syndrome myéloprolifératif (une association rare), et MLL-GAS7 (une fusion rare de MLL), associée à une leucémie aiguë myéloïde. L’analyse des transcrits de fusion par RT-PCR et séquençage a révélé respectivement la fusion de l’exon 9 de MLL à l’exon 2 de ELL et des exons 7 ou 8 de MLL (deux transcrits) à l’exon 2 de GAS7. Ce travail permettra d’effectuer des études fonctionnelles et des projets de recherche translationnelle en utilisant ces spécimens de leucémies avec différents réarrangements de MLL, bien caractérisés sur le plan clinique et moléculaire.

Étude clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie spinocérébelleuse pure associée à l’Érythrokératodermie

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse.

Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie

Contexte : Les stratégies pharmacologiques pour traiter la schizophrénie reçoivent une attention croissante due au développement de nouvelles pharmacothérapies plus efficaces, mieux tolérées mais plus coûteuses. La schizophrénie est une maladie chronique présentant différents états spécifiques et définis par leur sévérité. Objectifs : Ce programme de recherche vise à: 1) Évaluer les facteurs associés au risque d'être dans un état spécifique de la schizophrénie, afin de construire les fonctions de risque de la modélisation du cours naturel de la schizophrénie; 2) Développer et valider un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo, afin de simuler l'évolution naturelle des patients qui sont nouvellement diagnostiqués pour la schizophrénie, en fonction du profil individuel des facteurs de risque; 3) Estimer le coût direct de la schizophrénie (pour les soins de santé et autres non reliés aux soins de santé) dans la perspective gouvernementale et simuler l’impact clinique et économique du développement d’un traitement dans une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie, suivis pendant les cinq premières années post-diagnostic. Méthode : Pour le premier objectif de ce programme de recherche, un total de 14 320 patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie ont été identifiés dans les bases de données de la RAMQ et de Med-Echo. Les six états spécifiques de la schizophrénie ont été définis : le premier épisode (FE), l'état de dépendance faible (LDS), l’état de dépendance élevée (HDS), l’état stable (Stable), l’état de bien-être (Well) et l'état de décès (Death). Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans chacun des états spécifiques de la schizophrénie, nous avons construit 4 fonctions de risque en se basant sur l'analyse de risque proportionnel de Cox pour des risques compétitifs. Pour le deuxième objectif, nous avons élaboré et validé un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo intégrant les six états spécifiques de la schizophrénie. Dans le modèle, chaque sujet avait ses propres probabilités de transition entre les états spécifiques de la schizophrénie. Ces probabilités ont été estimées en utilisant la méthode de la fonction d'incidence cumulée. Pour le troisième objectif, nous avons utilisé le modèle de Markov développé précédemment. Ce modèle inclut les coûts directs de soins de santé, estimés en utilisant les bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec et Med-Echo, et les coûts directs autres que pour les soins de santé, estimés à partir des enquêtes et publications de Statistique Canada. Résultats : Un total de 14 320 personnes nouvellement diagnostiquées avec la schizophrénie ont été identifiées dans la cohorte à l'étude. Le suivi moyen des sujets était de 4,4 (± 2,6) ans. Parmi les facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie, on peut énumérer l’âge, le sexe, le traitement pour la schizophrénie et les comorbidités. Après une période de cinq ans, nos résultats montrent que 41% des patients seront considérés guéris, 13% seront dans un état stable et 3,4% seront décédés. Au cours des 5 premières années après le diagnostic de schizophrénie, le coût direct moyen de soins de santé et autres que les soins de santé a été estimé à 36 701 $ canadiens (CAN) (95% CI: 36 264-37 138). Le coût des soins de santé a représenté 56,2% du coût direct, le coût de l'aide sociale 34,6% et le coût associé à l’institutionnalisation dans les établissements de soins de longue durée 9,2%. Si un nouveau traitement était disponible et offrait une augmentation de 20% de l'efficacité thérapeutique, le coût direct des soins de santé et autres que les soins de santé pourrait être réduit jusqu’à 14,2%. Conclusion : Nous avons identifié des facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie. Le modèle de Markov que nous avons développé est le premier modèle canadien intégrant des probabilités de transition ajustées pour le profil individuel des facteurs de risque, en utilisant des données réelles. Le modèle montre une bonne validité interne et externe. Nos résultats indiquent qu’un nouveau traitement pourrait éventuellement réduire les hospitalisations et le coût associé aux établissements de soins de longue durée, augmenter les chances des patients de retourner sur le marché du travail et ainsi contribuer à la réduction du coût de l'aide sociale.

Élaboration et validation d’un outil d’aide à la décision pour l’application des contentions physiques aux soins intensifs

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès Sciences (M.Sc.) en sciences infirmières

La salmonellose chez les bovins laitiers : présentation clinique et culture bactériologique

Huit cent trente et un troupeaux de vaches laitières répartis dans 5 états américains ont été enrôlés dans une étude de cohorte prospective. Un modèle d’équations d'estimation généralisées a été utilisé pour étudier l'association entre les signes cliniques et la détection de salmonelles dans les fèces des animaux soupçonnés de salmonellose clinique. La sensibilité et la spécificité de la culture bactériologique ont été estimées à l’aide d’un modèle de classes latentes. Dix-huit pour cent des 874 échantillons provenant de veaux et 29% des 1479 échantillons de vaches adultes étaient positifs pour Salmonella spp. Il n’a pas été possible d’établir une association claire entre les différents signes cliniques observés et la détection de salmonelles. Les 2 sérotypes les plus fréquemment isolés étaient Typhimurium et Newport. La probabilité de détecter des salmonelles était plus élevée chez les veaux où un autre agent entéropathogène était également détecté. La proportion d’échantillons positifs était plus élevée parmi les vaches ayant reçu des antibiotiques dans les jours précédant l’échantillonnage. La sensibilité de la culture a été estimée à 0,48 (intervalle de crédibilité à 95% [ICr95%]: 0,22-0,95) pour les veaux et 0,78 (ICr95%: 0,55-0,99) pour les vaches. La spécificité de la culture était de 0,94 (ICr95%: 0,87-1,00) pour les veaux et de 0,96 (ICr95%: 0,90-1,00) pour les vaches. Malgré une sensibilité imparfaite, la culture bactériologique demeure utile pour obtenir une meilleure estimation de la probabilité post-test de salmonellose clinique chez un bovin laitier, par rapport à la probabilité estimée suite au seul examen clinique.

Les décisions d'hospitalisation et de soins psychiatriques sans le consentement des patients dans des contextes clinique et judiciaire: une étude du pluralisme normatif appliqué

Thèse de doctorat réalisée en cotutelle avec l'Institut du social et du politique de l'École Normale supérieure de Cachan.

Évaluation de l’effet clinique de la durée d’entreposage des culots érythrocytaires chez les enfants admis aux soins intensifs

Les transfusions de culots érythrocytaires (CE) sont un traitement fréquent en soins intensifs pédiatriques. Des études chez l’adulte suggèrent qu’une durée prolongée d’entreposage des CE est associée à une mauvaise évolution clinique. Aucune étude prospective n’a été conduite en pédiatrie. Notre objectif était d’évaluer l’effet clinique de la durée d’entreposage des CE chez des patients de soins intensifs pédiatriques. Nous avons donc conduit une étude observationnelle prospective dans 30 centres de soins intensifs pédiatriques en Amérique du Nord, chez tous les patients consécutifs de moins de 18 ans, séjournant aux soins intensifs pendant plus de 48 heures. Le critère de jugement primaire était l’incidence de cas de syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Les critères de jugement secondaire étaient la mortalité à 28 jours et la durée d’hospitalisation aux soins intensifs. En utilisant un modèle de régression logistique, les risques relatifs furent ajustés pour le sexe, l’âge, la sévérité de la maladie à l’admission, le nombre total de transfusions et la dose totale de transfusion. L’étude a montré que les patients recevant des CE entreposés pendant 14 jours ou plus avaient un risque relatif ajusté de 1.87 (IC 95% 1.04 :3.27, p=0.03) de contracter ou de détériorer un syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Ces mêmes patients avaient une durée d’hospitalisation aux soins intensifs prolongée (+3.7 jours, p<0.001), mais pas de risque augmenté de mortalité. En conclusion, chez les patients de soins intensifs pédiatriques, la transfusion de CE entreposés 14 jours ou plus est associée avec une augmentation de l’incidence de syndrome de défaillance multiviscérale et une durée d’hospitalisation prolongée aux soins intensifs.

Étude pharmacogénomique sur l’utilisation de la warfarine en pratique clinique réelle

Contexte: Bien que plusieurs algorithmes pharmacogénétiques de prédiction de doses de warfarine aient été publiés, peu d’études ont comparé la validité de ces algorithmes en pratique clinique réelle. Objectif: Évaluer trois algorithmes pharmacogénomiques dans une population de patients qui initient un traitement à la warfarine et qui souffrent de fibrillation auriculaire ou de problèmes de valves cardiaques. Analyser la performance des algorithmes de Gage et al., de Michaud et al. ainsi que de l’IWPC quant à la prédiction de la dose de warfarine permettant d’atteindre l’INR thérapeutique. Méthodes: Un devis de cohorte rétrospectif fut utilisé afin d’évaluer la validité des algorithmes chez 605 patients ayant débuté une thérapie de warfarine à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Le coefficient de corrélation de Pearson ainsi que l’erreur absolue moyenne ont été utilisés pour évaluer la précision des algorithmes. L’exactitude clinique des prédictions de doses fut évaluée en calculant le nombre de patients pour qui la dose prédite était sous-estimée, idéalement estimée ou surestimée. Enfin, la régression linéaire multiple a été utilisée pour évaluer la validité d’un modèle de prédiction de doses de warfarine obtenu en ajoutant de nouvelles covariables. Résultats : L’algorithme de Gage a obtenu la proportion de variation expliquée la plus élevée (R2 ajusté = 44 %) ainsi que la plus faible erreur absolue moyenne (MAE = 1.41 ± 0.06). De plus, la comparaison des proportions de patients ayant une dose prédite à moins de 20 % de la dose observée a confirmé que l’algorithme de Gage était également le plus performant. Conclusion : Le modèle publié par Gage en 2008 est l’algorithme pharmacogénétique le plus exact dans notre population pour prédire des doses thérapeutiques de warfarine.

Fidélité et validité de la mesure clinique du déjettement du tronc auprès d’enfants et d’adolescents présentant une scoliose idiopathique

La mesure du déjettement du tronc est un élément important pour évaluer la posture en ce qui a trait à la scoliose idiopathique. Cependant, il y a peu d'informations quant à sa mesure et les associations entre le déjettement du tronc et d'autres indicateurs ou facteurs pertinents. Les objectifs de cette étude sont : 1) d’évaluer la validité et la fiabilité de test-retest du fil à plomb pour mesurer le déjettement du tronc de C7 à S1 chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique; et 2) d'étudier l'association entre le déjettement du tronc et les facteurs suivants : la douleur, l’angle de Cobb, le type de scoliose, la santé mentale et l’image de soi chez les personnes atteintes de scoliose idiopathique. Nous avons recruté 55 sujets âgés de 10 à 21 ans atteints de scoliose idiopathique (angle de Cobb : 15º à 60º) de la clinique de scoliose dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Le déjettement a été mesuré directement sur les sujets à deux reprises par la même physiothérapeute de même que sur les radiographies prises ce jour-là. Deux mesures ont été prises à chaque fois : une les pieds joints (FT) et l’autre en écartant les pieds (FA). Les sujets ont répondu au questionnaire adressé au patient de la Scoliosis Research Society-22, qui traite de la douleur, de l'image de soi et de la santé mentale. Le type de scoliose et l'angle de Cobb ont été mesurés sur les radiographies prises ce jour-là. Nous avons utilisé la théorie de la généralisabilité pour calculer la fidélité de test-retest pour les mesures FT et FA, en rapportant les coefficients de fiabilité (f) et les erreurs types de mesure (SEM). La validité de la mesure du fil à plomb a été calculée en comparant les mesures prises directement sur les radiographies en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson. Les corrélations de Pearson ont été calculées entre le déjettement du tronc et la douleur, l'angle de Cobb, l'image de soi et la santé mentale. Les corrélations de Spearman ont été calculées entre le déjettement du tronc et le type de scoliose. Nous avons ensuite utilisé des modèles de régression linéaire multiple pour déterminer les associations entre ces variables. Nos résultats indiquent que les mesures de déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb ont une forte corrélation (r = 0,87) avec la mesure obtenue par radiographie. La mesure du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb a démontré une excellente fidélité de test-retest (f: 0,98 pour la mesure FT et 0,99 pour la mesure FA) et les SEM étaient de 2,0 mm pour la mesure FT et 1,8 mm pour la mesure FA. Le déjettement du tronc est corrélé positivement avec l'angle de Cobb (r = 0,32, p = 0,02), mais il n'est pas corrélé à la douleur, la santé mentale, l'image de soi ou le type de scoliose. Les conclusions de notre étude ont montré que la mesure clinique du déjettement du tronc en utilisant un fil à plomb est une méthode fiable et valide et que le déjettement du tronc est associé à l'angle de Cobb. Une étude longitudinale est nécessaire pour déterminer si le déjettement du tronc est un indicateur pronostique de la progression de la scoliose. Mots-clés: la scoliose idiopathique, le déjettement du tronc, fil à plomb, posture, déplacement latéral du tronc

Synthèse des connaissances de l’évaluation clinique de la marche en physiothérapie

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Intégration d’une bibliothécaire au comité de transformation du programme des études médicales de premier cycle

affiche

L’identification et la remédiation des difficultés de raisonnement clinique en médecine (État des pratiques, recherche d’outils et processus pour soutenir les cliniciens enseignants)

INTRODUCTION : Le raisonnement clinique est au coeur de l’exercice professionnel. Cependant, nous manquons d'instruments pour identifier et objectiver les difficultés de raisonnement clinique, et il existe relativement peu de descriptions de méthodes de remédiation définies. Un important travail reste donc à faire, pour mieux comprendre comment les difficultés se manifestent dans le raisonnement clinique des étudiants en formation, mais également pour rendre ces concepts plus accessibles aux enseignants; ceci permettra alors d’améliorer la qualité de la démarche d’identification des difficultés, et d’envisager des remédiations ciblées et efficaces. OBJECTIFS : Cette recherche s’articule d’une part, autour de l’objectivation et la compréhension des pratiques actuelles des cliniciens enseignants en médecine, d’autre part, autour de la construction et l’implantation d’outils et de processus susceptibles de faciliter la démarche de diagnostic et de remédiation des difficultés de raisonnement clinique. MÉTHODOLOGIE : Une recherche de type qualitative, utilisant les méthodes de la recherche action participative s’est révélée pertinente pour atteindre nos objectifs. La recherche est composée de quatre étapes : 1. Une étude exploratoire. 2. La construction et de l’implantation d’un premier outil dans trois milieux cliniques en médecine familiale. 3. L’élaboration d’une taxonomie des difficultés de raisonnement clinique ainsi que la construction d’un nouvel outil. 4. Le développement d’une approche globale pour soutenir et former les cliniciens enseignants. RÉSULTATS : Les enseignants ont une perception rapide, mais qui demeure globale et intuitive, des potentielles difficultés de raisonnement clinique des résidents. Cette perception ne se traduit pas forcément en termes pédagogiques. Nous avons pu observer l’absence de processus pédagogiques organisés et structurés pour la gestion de ces difficultés. Ceci semble projeter les cliniciens enseignants dans une zone d’inconfort, en les confrontant à un manque de maîtrise et à l’incertitude au sujet de leurs actions pédagogiques. La catégorisation des difficultés de raisonnement clinique que nous avons construite permet d’identifier les difficultés telles qu’elles se manifestent dans le quotidien des supervisions cliniques. Cet outil a cependant besoin d’être intégré dans un processus plus global. CONCLUSION : Une approche globale qui comprenne le développement de processus implantés par le Département, l’implantation d’outils, la vulgarisation de la théorie, et la formation des enseignants est déterminante.

Entourage d'un toxicomane. Profil clinique: besoins, interventions et impacts.

Rapport de stage présenté à la Faculté des Arts et des Sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M.Sc.) en criminologie.

Évaluation pré-clinique et clinique de deux nouvelles stratégies dans le traitement des maladies cardiovasculaires : activité anti-thrombotique de l'inhibition du récepteur P2Y1 et activité anti-inflammatoire de l'inhibition du récepteur PAR-1.

Alors que la plaquette a un rôle prépondérant dans le maintient de l'hémostase, son implication dans la formation de la thrombose est également incontestée. Il existe à présent des traitements antiplaquettaires mais ceux-ci présentent quelques failles. Le but de ma maîtrise a donc été de caractériser de nouvelles voies d'inhibition de l'activité plaquettaire. Les deux études qui ont été réalisées concernent l'inhibition de récepteurs couplés aux protéines G, soit le récepteur à l'ADP P2Y1 et le récepteur à la thrombine PAR-1. Dans un premier temps, l'étude du récepteur P2Y1 suggère que l'inhibition de celui-ci seul ou en combinaison avec l'inhibition du récepteur P2Y12 présente un potentiel thérapeutique chez des patients coronariens stables. Dans un deuxième temps, l'étude d'un nouvel antiplaquettaire qui est présentement en phase III de son développement clinique, soit le SCH 530348, a été effectuée. Étant un antagoniste du récepteur PAR-1, le SCH 530348 a des effets qui se répercutent à la fois chez la plaquette et les leucocytes qui possèdent eux aussi ce récepteur. Cette deuxième étude suggère que complémentairement à son effet chez la plaquette, cet inhibiteur diminue les marqueurs de l'inflammation systémique.

Étude clinique sur l’impact du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline sur l’évolution des patients atteints de fibrose kystique

La prévalence du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) a augmenté de façon dramatique dans les dernières années chez les patients atteints de fibrose kystique. Quoique le rôle du SARM dans la pathogénèse de l’atteinte respiratoire de la fibrose kystique ne soit pas clairement déterminé, certaines études récentes ont suggéré une association entre la persistance du SARM et le déclin accéléré de la fonction respiratoire. Cependant, l’importance clinique des diverses souches qui colonisent les patients atteints de fibrose kystique n’a pas encore été élucidée. Les objectifs de ce mémoire étaient de déterminer les effets d’une colonisation persistante par un SARM sur le statut clinique et respiratoire des enfants atteints de fibrose kystique. Également, nous tenions à étudier les caractéristiques des différentes souches de SARM dans cette population. Nous avons réalisé une étude rétrospective en analysant les données cliniques ainsi que les mesures de la fonction respiratoire chez les enfants atteints de fibrose kystique suivis à la Clinique de fibrose kystique du CHU Sainte-Justine entre 1996 et 2008 et ayant une colonisation persistante par un SARM. Afin de déterminer les souches qui colonisent cette population, nous avons effectué une caractérisation moléculaire des isolats du SARM. Nous avons identifié 22 patients avec une colonisation persistante par un SARM. Les résultats n’ont démontré aucun changement significatif en ce qui concernait le taux de déclin de la fonction respiratoire avant ou après l’acquisition du SARM. Cependant, la colonisation persistante par un SARM était associée à une augmentation du nombre d’hospitalisations pour une exacerbation pulmonaire. La plupart de nos patients étaient colonisés par le CMRSA-2, une souche épidémique au Canada. La présente étude suggère que la souche épidémique CMRSA-2 pouvait affecter l’évolution clinique des enfants atteints de fibrose kystique.