Romanisation et vie quotidienne : le petiti mobilier de type italique en Gaule interne : (IIe s. av. J.-C.-Ier s. ap. J.-C.)

Durant les deux derniers siècles avant notre ère, des objets de type italique, c'est-à-dire caractérisant la culture matérielle de l'Italie tardo-républicaine apparaissent progressivement en Gaule. L'identification de ces objets du quotidien et leur analyse typologique et contextuelle permettent une approche renouvelée du phénomène de romanisation de la Gaule. L'objectif de cette thèse est de mettre en exergue les modalités chronologiques, spatiales et culturelles de la diffusion de ce type de mobilier. La confrontation des résultats avec les données issues des études céramologiques et architecturales permet de brosser un tableau affiné du processus d'acculturation. La nature des sites, ainsi que la diversité des types d'objets considérés permettent de souligner la variété des comportements des populations locales face à la réception de ces mobiliers exogènes. Que ce soit dans le commerce ou en intégrant l'armée romaine, les élites locales ont joué un rôle majeur au sein des interactions avec l'Italie, de la diffusion de ces objets et de l'intégration des nouveaux modèles italiques. -- For the last two centuries before our era, italic type objects, which means objects that are characterizing the material culture of Tardo-republican Italia, are progressively appearing in Gaul. The identification of these everyday objects and their typological and contextual analysis allow a renewed approach of the Gaul romanization phenomenon. The objective of this thesis is to highlight, the chronological, spatial and cultural modalities of the diffusion of such furniture. The comparison of the results with the data provided by the ceramological and architectural studies allows to improve the description of the acculturation process.The behavioral diversity towards the reception of exogenous furniture is underlined by the nature of the sites and the diversity of the considered objects. Local elites, whether by participating in commercial exchanges or by joining the army, have played a major role in the interactions with Italia, from the diffusion of these objects to the integration of the new italic models.

Three-dimensional hydrodynamic numerical modelling of fold nappe formation, basement-cover deformation and slab detachment with applications to the helvetic nappe system (W Switzerland)

Many three-dimensional (3-D) structures in rock, which formed during the deformation of the Earth's crust and lithosphere, are controlled by a difference in mechanical strength between rock units and are often the result of a geometrical instability. Such structures are, for example, folds, pinch-and-swell structures (due to necking) or cuspate-lobate structures (mullions). These struc-tures occur from the centimeter to the kilometer scale and the related deformation processes con-trol the formation of, for example, fold-and-thrust belts and extensional sedimentary basins or the deformation of the basement-cover interface. The 2-D deformation processes causing these structures are relatively well studied, however, several processes during large-strain 3-D defor-mation are still incompletely understood. One of these 3-D processes is the lateral propagation of these structures, such as fold and cusp propagation in a direction orthogonal to the shortening direction or neck propagation in direction orthogonal to the extension direction. Especially, we are interested in fold nappes which are recumbent folds with amplitudes usually exceeding 10 km and they have been presumably formed by ductile shearing. They often exhibit a constant sense of shearing and a non-linear increase of shear strain towards their overturned limb. The fold axes of the Morcles fold nappe in western Switzerland plunges to the ENE whereas the fold axes in the more eastern Doldenhorn nappe plunges to the WSW. These opposite plunge direc-tions characterize the Rawil depression (Wildstrubel depression). The Morcles nappe is mainly the result of layer parallel contraction and shearing. During the compression the massive lime-stones were more competent than the surrounding marls and shales, which led to the buckling characteristics of the Morcles nappe, especially in the north-dipping normal limb. The Dolden-horn nappe exhibits only a minor overturned fold limb. There are still no 3-D numerical studies which investigate the fundamental dynamics of the formation of the large-scale 3-D structure including the Morcles and Doldenhorn nappes and the related Rawil depression. We study the 3-D evolution of geometrical instabilities and fold nappe formation with numerical simulations based on the finite element method (FEM). Simulating geometrical instabilities caused by sharp variations of mechanical strength between rock units requires a numerical algorithm that can accurately resolve material interfaces for large differences in material properties (e.g. between limestone and shale) and for large deformations. Therefore, our FE algorithm combines a nu-merical contour-line technique and a deformable Lagrangian mesh with re-meshing. With this combined method it is possible to accurately follow the initial material contours with the FE mesh and to accurately resolve the geometrical instabilities. The algorithm can simulate 3-D de-formation for a visco-elastic rheology. The viscous rheology is described by a power-law flow law. The code is used to study the 3-D fold nappe formation, the lateral propagation of folding and also the lateral propagation of cusps due to initial half graben geometry. Thereby, the small initial geometrical perturbations for folding and necking are exactly followed by the FE mesh, whereas the initial large perturbation describing a half graben is defined by a contour line inter-secting the finite elements. Further, the 3-D algorithm is applied to 3-D viscous nacking during slab detachment. The results from various simulations are compared with 2-D resulats and a 1-D analytical solution. -- On retrouve beaucoup de structures en 3 dimensions (3-D) dans les roches qui ont pour origines une déformation de la lithosphère terrestre. Ces structures sont par exemple des plis, des boudins (pinch-and-swell) ou des mullions (cuspate-lobate) et sont présentés de l'échelle centimétrique à kilométrique. Mécaniquement, ces structures peuvent être expliquées par une différence de résistance entre les différentes unités de roches et sont généralement le fruit d'une instabilité géométrique. Ces différences mécaniques entre les unités contrôlent non seulement les types de structures rencontrées, mais également le type de déformation (thick skin, thin skin) et le style tectonique (bassin d'avant pays, chaîne d'avant pays). Les processus de la déformation en deux dimensions (2-D) formant ces structures sont relativement bien compris. Cependant, lorsque l'on ajoute la troisiéme dimension, plusieurs processus ne sont pas complètement compris lors de la déformation à large échelle. L'un de ces processus est la propagation latérale des structures, par exemple la propagation de plis ou de mullions dans la direction perpendiculaire à l'axe de com-pression, ou la propagation des zones d'amincissement des boudins perpendiculairement à la direction d'extension. Nous sommes particulièrement intéressés les nappes de plis qui sont des nappes de charriage en forme de plis couché d'une amplitude plurikilométrique et étant formées par cisaillement ductile. La plupart du temps, elles exposent un sens de cisaillement constant et une augmentation non linéaire de la déformation vers la base du flanc inverse. Un exemple connu de nappes de plis est le domaine Helvétique dans les Alpes de l'ouest. Une de ces nap-pes est la Nappe de Morcles dont l'axe de pli plonge E-NE tandis que de l'autre côté de la dépression du Rawil (ou dépression du Wildstrubel), la nappe du Doldenhorn (équivalent de la nappe de Morcles) possède un axe de pli plongeant O-SO. La forme particulière de ces nappes est due à l'alternance de couches calcaires mécaniquement résistantes et de couches mécanique-ment faibles constituées de schistes et de marnes. Ces différences mécaniques dans les couches permettent d'expliquer les plissements internes à la nappe, particulièrement dans le flanc inver-se de la nappe de Morcles. Il faut également noter que le développement du flanc inverse des nappes n'est pas le même des deux côtés de la dépression de Rawil. Ainsi la nappe de Morcles possède un important flanc inverse alors que la nappe du Doldenhorn en est presque dépour-vue. A l'heure actuelle, aucune étude numérique en 3-D n'a été menée afin de comprendre la dynamique fondamentale de la formation des nappes de Morcles et du Doldenhorn ainsi que la formation de la dépression de Rawil. Ce travail propose la première analyse de l'évolution 3-D des instabilités géométriques et de la formation des nappes de plis en utilisant des simulations numériques. Notre modèle est basé sur la méthode des éléments finis (FEM) qui permet de ré-soudre avec précision les interfaces entre deux matériaux ayant des propriétés mécaniques très différentes (par exemple entre les couches calcaires et les couches marneuses). De plus nous utilisons un maillage lagrangien déformable avec une fonction de re-meshing (production d'un nouveau maillage). Grâce à cette méthode combinée il nous est possible de suivre avec précisi-on les interfaces matérielles et de résoudre avec précision les instabilités géométriques lors de la déformation de matériaux visco-élastiques décrit par une rhéologie non linéaire (n>1). Nous uti-lisons cet algorithme afin de comprendre la formation des nappes de plis, la propagation latérale du plissement ainsi que la propagation latérale des structures de type mullions causé par une va-riation latérale de la géométrie (p.ex graben). De plus l'algorithme est utilisé pour comprendre la dynamique 3-D de l'amincissement visqueux et de la rupture de la plaque descendante en zone de subduction. Les résultats obtenus sont comparés à des modèles 2-D et à la solution analytique 1-D. -- Viele drei dimensionale (3-D) Strukturen, die in Gesteinen vorkommen und durch die Verfor-mung der Erdkruste und Litosphäre entstanden sind werden von den unterschiedlichen mechani-schen Eigenschaften der Gesteinseinheiten kontrolliert und sind häufig das Resulat von geome-trischen Istabilitäten. Zu diesen strukturen zählen zum Beispiel Falten, Pich-and-swell Struktu-ren oder sogenannte Cusbate-Lobate Strukturen (auch Mullions). Diese Strukturen kommen in verschiedenen Grössenordungen vor und können Masse von einigen Zentimeter bis zu einigen Kilometer aufweisen. Die mit der Entstehung dieser Strukturen verbundenen Prozesse kontrol-lieren die Entstehung von Gerbirgen und Sediment-Becken sowie die Verformung des Kontaktes zwischen Grundgebirge und Stedimenten. Die zwei dimensionalen (2-D) Verformungs-Prozesse die zu den genannten Strukturen führen sind bereits sehr gut untersucht. Einige Prozesse wäh-rend starker 3-D Verformung sind hingegen noch unvollständig verstanden. Einer dieser 3-D Prozesse ist die seitliche Fortpflanzung der beschriebenen Strukturen, so wie die seitliche Fort-pflanzung von Falten und Cusbate-Lobate Strukturen senkrecht zur Verkürzungsrichtung und die seitliche Fortpflanzung von Pinch-and-Swell Strukturen othogonal zur Streckungsrichtung. Insbesondere interessieren wir uns für Faltendecken, liegende Falten mit Amplituden von mehr als 10 km. Faltendecken entstehen vermutlich durch duktile Verscherung. Sie zeigen oft einen konstanten Scherungssinn und eine nicht-lineare zunahme der Scherverformung am überkipp-ten Schenkel. Die Faltenachsen der Morcles Decke in der Westschweiz fallen Richtung ONO während die Faltenachsen der östicher gelegenen Doldenhorn Decke gegen WSW einfallen. Diese entgegengesetzten Einfallrichtungen charakterisieren die Rawil Depression (Wildstrubel Depression). Die Morcles Decke ist überwiegend das Resultat von Verkürzung und Scherung parallel zu den Sedimentlagen. Während der Verkürzung verhielt sich der massive Kalkstein kompetenter als der Umliegende Mergel und Schiefer, was zur Verfaltetung Morcles Decke führ-te, vorallem in gegen Norden eifallenden überkippten Schenkel. Die Doldenhorn Decke weist dagegen einen viel kleineren überkippten Schenkel und eine stärkere Lokalisierung der Verfor-mung auf. Bis heute gibt es keine 3-D numerischen Studien, die die fundamentale Dynamik der Entstehung von grossen stark verformten 3-D Strukturen wie den Morcles und Doldenhorn Decken sowie der damit verbudenen Rawil Depression untersuchen. Wir betrachten die 3-D Ent-wicklung von geometrischen Instabilitäten sowie die Entstehung fon Faltendecken mit Hilfe von numerischen Simulationen basiert auf der Finite Elemente Methode (FEM). Die Simulation von geometrischen Instabilitäten, die aufgrund von Änderungen der Materialeigenschaften zwischen verschiedenen Gesteinseinheiten entstehen, erfortert einen numerischen Algorithmus, der in der Lage ist die Materialgrenzen mit starkem Kontrast der Materialeigenschaften (zum Beispiel zwi-schen Kalksteineinheiten und Mergel) für starke Verfomung genau aufzulösen. Um dem gerecht zu werden kombiniert unser FE Algorithmus eine numerische Contour-Linien-Technik und ein deformierbares Lagranges Netz mit Re-meshing. Mit dieser kombinierten Methode ist es mög-lich den anfänglichen Materialgrenzen mit dem FE Netz genau zu folgen und die geometrischen Instabilitäten genügend aufzulösen. Der Algorithmus ist in der Lage visko-elastische 3-D Ver-formung zu rechnen, wobei die viskose Rheologie mit Hilfe eines power-law Fliessgesetzes beschrieben wird. Mit dem numerischen Algorithmus untersuchen wir die Entstehung von 3-D Faltendecken, die seitliche Fortpflanzung der Faltung sowie der Cusbate-Lobate Strukturen die sich durch die Verkürzung eines mit Sediment gefüllten Halbgraben bilden. Dabei werden die anfänglichen geometrischen Instabilitäten der Faltung exakt mit dem FE Netz aufgelöst wäh-rend die Materialgranzen des Halbgrabens die Finiten Elemente durchschneidet. Desweiteren wird der 3-D Algorithmus auf die Einschnürung während der 3-D viskosen Plattenablösung und Subduktion angewandt. Die 3-D Resultate werden mit 2-D Ergebnissen und einer 1-D analyti-schen Lösung verglichen.

Dying neurons in thalamus of asphyxiated term newborns and rats are autophagic

Enjeu: Déterminer si la macroautophagie est activée de façon excessive dans les neurones en souffrance dans l'encéphalopathie anoxique-ischémique du nouveau-né à terme. Contexte de la recherche: L'encéphalopathie anoxique-ischémique suite à une asphyxie néonatale est associée à une morbidité neurologique à long terme. Une diminution de son incidence reste difficile, son primum movens étant soudain, imprévisible voire non identifiable. Le développement d'un traitement pharmacologique neuroprotecteur post-anoxie reste un défi car les mécanismes impliqués dans la dégénérescence neuronale sont multiples, interconnectés et encore insuffisamment compris. En effet, il ressort des études animales que la notion dichotomique de mort cellulaire apoptotique (type 1)/nécrotique (type 3) est insuffisante. Une même cellule peut présenter des caractéristiques morphologiques mixtes non seulement d'apoptose et de nécrose mais aussi parfois de mort autophagique (type 2) plus récemment décrite. L'autophagie est un processus physiologique normal et essentiel de dégradation de matériel intracellulaire par les enzymes lysosomales. La macroautophagie, nommée simplement autophagie par la suite, consiste en la séquestration de parties de cytosol à éliminer (protéines et organelles) dans des compartiments intermédiaires, les autophagosomes, puis en leur fusion avec des lysosomes pour former des autolysosomes. Dans certaines conditions de stress telles que l'hypoxie et l'excitoxicité, une activité autophagique anormalement élevée peut être impliquée dans la mort cellulaire soit comme un mécanisme de mort indépendant (autodigestion excessive correspondante à la mort cellulaire de type 2) soit en activant d'autres voies de mort comme celles de l'apoptose. Description de l'article: Ce travail examine la présence de l'autophagie et son lien avec la mort cellulaire dans les neurones d'une région cérébrale fréquemment atteinte chez le nouveau- né humain décédé après une asphyxie néonatale sévère, le thalamus ventro-latéral. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus dans un modèle d'hypoxie-ischémie cérébrale chez le raton de 7 jours (dont le cerveau serait comparable à celui d'un nouveau-né humain de 34-37 semaines de gestation). Au total 11 nouveau-nés à terme décédés peu après la naissance ont été rétrospectivement sélectionnés, dont 5 présentant une encéphalopathie hypoxique- ischémique sévère et 6 décédés d'une cause autre que l'asphyxie choisis comme cas contrôle. L'autophagie et l'apoptose neuronale ont été évaluées sur la base d'une étude immunohistochimique et d'imagerie confocale de coupes histologiques en utilisant des marqueurs tels que LC3 (protéine dont la forme LC3-II est liée à la membrane des autophagosomes), p62/SQSTM1 (protéine spécifiquement dégradée par autophagie), LAMP1 (protéine membranaire des lysosomes et des autolysosomes), Cathepsin D ou B (enzymes lysosomales), TUNEL (détection de la fragmentation de l'ADN se produisant lors de l'apoptose), CASPASE-3 activée (protéase effectrice de l'apoptose) et PGP9.5 (protéine spécifique aux neurones). Chez le raton l'étude a pu être étendue en utilisant d'autres méthodes complémentaires telles que la microscopie électronique et le Western-blot. Une quantification des différents marqueurs montre une augmentation statistiquement significative de l'autophagie neuronale dans les cas d'asphyxie par rapport aux cas contrôles chez l'humain comme chez le raton. En cas d'asphyxie, les mêmes neurones expriment une densité accrue d'autophagosomes et d'autolysosomes par rapport aux cas contrôles. De plus, les neurones hautement autophagiques présentent des caractéristiques de l'apoptose. Conclusion: Cette étude montre, pour la première fois, que les neurones thalamiques lésés en cas d'encéphalopathie hypoxique-ischémique sévère présentent un niveau anormalement élevé d'activité autophagique comme démontré chez le raton hypoxique-ischémique. Ce travail permet ainsi de mettre en avant l'importance de considérer l'autophagie comme acteur dans la mort neuronale survenant après asphyxie néonatale. Perspectives: Récemment un certain nombre d'études in vitro ou sur des modèles d'ischémie cérébrale chez les rongeurs suggèrent un rôle important de la macroautophagie dans la mort neuronale. Ainsi, l'inhibition spécifique de la macroautophagie devrait donc être envisagée dans le futur développement des stratégies neuroprotectrices visant à protéger le cerveau des nouveau-nés à terme suite à une asphyxie.

Targeted inactivation of hypocretin receptors in dopaminergic and noradrenergic systems alters brain activity in wakefulness

Since the discovery of hypocretins/orexins (Hcrt/Ox) in 1998, several narcoleptic mouse models, such as Hcrt-KO, Hcrtrl-KO, Hcrtr2-KO and double receptors KO mice, and orexin-ataxin transgenic mice were generated. The available Hcrt mouse models do not allow the dissection of the specific role of Hcrt in each target region. Dr. Anne Vassalli generated loxP-flanked alleles for each Hcrt receptor, which are manipulated by Cre recombinase to generate mouse lines with disrupted Hcrtrl or Hcrtr2 (or both) in cell type-specific manner. The role of noradrenaline (NA) and dopamine (OA) in ttie regulation of vigilance states is well documented. The purpose of this thesis is to explore the role of the Hcrt input into these two monoaminergic systems. Chronic loss of Hcrtrl in NA neurons consolidated paradoxical sleep (PS), and altered wakefulness brain activity in baseline, during the sleep deprivation (SD), and when mice were challenged by a novel environment, or exposed to nest-building material. The analysis of alterations in the sleep EEG delta power showed a consistent correlation with the changes in the preceding waking quality in these mice. Targeted inactivation of Hcrt input into DA neurons showed that Hcrtr2 inactivation present the strongest phenotype. The loss of Hcrtr2 in DA neurons caused modified brain activities in spontaneous wakefulness, during SD, and in novel environmental conditions. In addition to alteration of wakefulness quality and quantity, conditional inactivation of Hcrtr2 in DA neurons caused an increased in time spent in PS in baseline and a delayed and less complete PS recovery after SD. In the first 30 min of sleep recovery, single (i.e. for Hcrtrl or Hcrtr2) conditional knockout receptor mice had opposite changes in delta activity, including an increased power density in the fast delta range with specific inactivation of Hcrtr2, but a decreased power density in the same range with specific inactivation of Hcrtrl in DA cells. These studies demonstrate a complex impact of Hcrt receptors signaling in both NA and DA system, not only on quantity and quality of wakefulness, but also on PS amount regulation as well as on SWS delta power expression. -- Depuis la découverte des hypocrétines/orexines (Hcrt/Ox) en 1998, plusieurs modèles de souris, narcoleptiques telles que Hcrt-KO, Hcrtr2-KO et récepteurs doubles KO et les souris transgéniques orexine-ataxine ont été générés. Les modèles de souris Hcrt disponibles ne permettaient pas la dissection du rôle spécifique de l'Hcrt dans chaque noyau neuronal cible. Notre laboratoire a généré des allèles loxP pour chacun des 2 gènes codant pour les récepteurs Hcrtr, qui sont manipulés par recombinase Cre pour générer des lignées de souris avec Hcrtrl inactivé, ou Hcrtr2 inactivé, (ou les deux), spécifiquement dans un type cellulaire particulier. Le rôle de la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA) dans la régulation des états de vigilance est bien documentée. Le but de cette thèse est d'étudier le rôle de l'afférence Hcrt dans ces deux systèmes monoaminergiques au niveau de l'activité cérébrale telle qu'elle apparaît dans l'électroencéphalogramme (EEG). Mon travail montre que la perte chronique de Hcrtrl dans les neurones NA consolide le sommeil paradoxal (PS), et l'activité cérébrale de l'éveil est modifiée en condition spontanée, au cours d'une experience de privation de sommeil (SD), et lorsque les souris sont présentées à un nouvel environnement, ou exposées à des matériaux de construction du nid. Ces modifications de l'éveil sont corrélées à des modifications de puissance de l'activité delta du sommeil lent qui le suit. L'inactivation ciblée des Hcrtrs dans les neurones DA a montré que l'inactivation Hcrtr2 conduit au phénotype le plus marqué. La perte de Hcrtr2 dans les neurones DA mène à des modification d'activité cérébrale en éveil spontané, pendant SD, ainsi que dans des conditions environnementales nouvelles. En plus de l'altération de la qualité de l'éveil et de la quantité, l'inactivation conditionnelle de Hcrtr2 dans les neurones DA a provoqué une augmentation du temps passé en sommeil paradoxal (PS) en condition de base, et une reprise retardée et moins complète du PS après SD. Dans les 30 premières minutes de la récupération de sommeil, les modèles inactivés pour un seul des récepteurs (ie pour Hcrtrl ou Hcrtr2 seulement) montrent des changements opposés en activité delta, en particulier une densité de puissance accrue dans le delta rapide avec l'inactivation spécifique de Hcrtr2, mais une densité de puissance diminuée dans cette même gamme chez les souris inactivées spécifiquement en Hcrtrl dans les neurones DA. Ces études démontrent un impact complexe de l'inactivation de la neurotransmission au niveau des récepteurs d'Hcrt dans les deux compartiments NA et DA, non seulement sur la quantité et la qualité de l'éveil, mais aussi sur la régulation de quantité de sommeil paradoxal, ainsi que sur l'expression de la puissance delta pendant le sommeil lent.

L'exploitation des peintures en spray en criminalistique: mise en place d'une procédure de gestion et de comparaison des spectres infrarouges à l'aide des statistiques multivariées

La spectroscopie infrarouge (FTIR) est une technique de choix dans l'analyse des peintures en spray (traces ou bonbonnes de référence), grâce à son fort pouvoir discriminant, sa sensibilité, et ses nombreuses possibilités d'échantillonnage. La comparaison des spectres obtenus est aujourd'hui principalement faite visuellement, mais cette procédure présente des limitations telles que la subjectivité de la prise de décision car celle-ci dépend de l'expérience et de la formation suivie par l'expert. De ce fait, de faibles différences d'intensités relatives entre deux pics peuvent être perçues différemment par des experts, même au sein d'un même laboratoire. Lorsqu'il s'agit de justifier ces différences, certains les expliqueront par la méthode analytique utilisée, alors que d'autres estimeront plutôt qu'il s'agit d'une variabilité intrinsèque à la peinture et/ou à son vécu (par exemple homogénéité, sprayage, ou dégradation). Ce travail propose d'étudier statistiquement les différentes sources de variabilité observables dans les spectres infrarouges, de les identifier, de les comprendre et tenter de les minimiser. Le deuxième objectif principal est de proposer une procédure de comparaison des spectres qui soit davantage transparente et permette d'obtenir des réponses reproductibles indépendamment des experts interrogés. La première partie du travail traite de l'optimisation de la mesure infrarouge et des principaux paramètres analytiques. Les conditions nécessaires afin d'obtenir des spectres reproductibles et minimisant la variation au sein d'un même échantillon (intra-variabilité) sont présentées. Par la suite une procédure de correction des spectres est proposée au moyen de prétraitements et de sélections de variables, afin de minimiser les erreurs systématiques et aléatoires restantes, et de maximiser l'information chimique pertinente. La seconde partie présente une étude de marché effectuée sur 74 bonbonnes de peintures en spray représentatives du marché suisse. Les capacités de discrimination de la méthode FTIR au niveau de la marque et du modèle sont évaluées au moyen d'une procédure visuelle, et comparées à diverses procédures statistiques. Les limites inférieures de discrimination sont testées sur des peintures de marques et modèles identiques mais provenant de différents lots de production. Les résultats ont montré que la composition en pigments était particulièrement discriminante, à cause des étapes de corrections et d'ajustement de la couleur subies lors de la production. Les particularités associées aux peintures en spray présentes sous forme de traces (graffitis, gouttelettes) ont également été testées. Trois éléments sont mis en évidence et leur influence sur le spectre infrarouge résultant testée : 1) le temps minimum de secouage nécessaire afin d'obtenir une homogénéité suffisante de la peinture et, en conséquence, de la surface peinte, 2) la dégradation initiée par le rayonnement ultra- violet en extérieur, et 3) la contamination provenant du support lors du prélèvement. Finalement une étude de population a été réalisée sur 35 graffitis de la région lausannoise et les résultats comparés à l'étude de marché des bonbonnes en spray. La dernière partie de ce travail s'est concentrée sur l'étape de prise de décision lors de la comparaison de spectres deux-à-deux, en essayant premièrement de comprendre la pratique actuelle au sein des laboratoires au moyen d'un questionnaire, puis de proposer une méthode statistique de comparaison permettant d'améliorer l'objectivité et la transparence lors de la prise de décision. Une méthode de comparaison basée sur la corrélation entre les spectres est proposée, et ensuite combinée à une évaluation Bayesienne de l'élément de preuve au niveau de la source et au niveau de l'activité. Finalement des exemples pratiques sont présentés et la méthodologie est discutée afin de définir le rôle précis de l'expert et des statistiques dans la procédure globale d'analyse des peintures. -- Infrared spectroscopy (FTIR) is a technique of choice for analyzing spray paint speciments (i.e. traces) and reference samples (i.e. cans seized from suspects) due to its high discriminating power, sensitivity and sampling possibilities. The comparison of the spectra is currently carried out visually, but this procedure has limitations such as the subjectivity in the decision due to its dependency on the experience and training of the expert. This implies that small differences in the relative intensity of two peaks can be perceived differently by experts, even between analysts working in the same laboratory. When it comes to justifying these differences, some will explain them by the analytical technique, while others will estimate that the observed differences are mostly due to an intrinsic variability from the paint sample and/or its acquired characteristics (for example homogeneity, spraying, or degradation). This work proposes to statistically study the different sources of variability observed in infrared spectra, to identify them, understand them and try to minimize them. The second goal is to propose a procedure for spectra comparison that is more transparent, and allows obtaining reproducible answers being independent from the expert. The first part of the manuscript focuses on the optimization of infrared measurement and on the main analytical parameters. The necessary conditions to obtain reproducible spectra with a minimized variation within a sample (intra-variability) are presented. Following that a procedure of spectral correction is then proposed using pretreatments and variable selection methods, in order to minimize systematic and random errors, and increase simultaneously relevant chemical information. The second part presents a market study of 74 spray paints representative of the Swiss market. The discrimination capabilities of FTIR at the brand and model level are evaluated by means of visual and statistical procedures. The inferior limits of discrimination are tested on paints coming from the same brand and model, but from different production batches. The results showed that the pigment composition was particularly discriminatory, because of the corrections and adjustments made to the paint color during its manufacturing process. The features associated with spray paint traces (graffitis, droplets) were also tested. Three elements were identified and their influence on the resulting infrared spectra were tested: 1) the minimum shaking time necessary to obtain a sufficient homogeneity of the paint and subsequently of the painted surface, 2) the degradation initiated by ultraviolet radiation in an exterior environment, and 3) the contamination from the support when paint is recovered. Finally a population study was performed on 35 graffitis coming from the city of Lausanne and surroundings areas, and the results were compared to the previous market study of spray cans. The last part concentrated on the decision process during the pairwise comparison of spectra. First, an understanding of the actual practice among laboratories was initiated by submitting a questionnaire. Then, a proposition for a statistical method of comparison was advanced to improve the objectivity and transparency during the decision process. A method of comparison based on the correlation between spectra is proposed, followed by the integration into a Bayesian framework at both source and activity levels. Finally, some case examples are presented and the recommended methodology is discussed in order to define the role of the expert as well as the contribution of the tested statistical approach within a global analytical sequence for paint examinations.

The contribution of individual and professional characteristics to general and work-related well-being

Cette thèse porte sur la contribution des caractéristiques individuelles et des situations professionnelles au bien-être. En combinant différentes perspectives théoriques, notamment la théorie de la construction de la carrière, la théorie de la justice organisationnelle, les modèles du bien-être au travail, et les conceptualisations de l'incivilité au travail, un certain nombre d'hypothèses sont proposées concernant le lien entre certaines caractéristiques individuelles et situationnelles et le bien-être général et professionnel. Les deux premières études se focalisent sur la validation d'une échelle d'adaptabilités de carrière et sur le rôle médiateur de cette adaptabilité dans la relation entre des dispositions et le bien-être. La troisième étude évolue l'hypothèse d'un possible effet de médiation de l'adaptabilité mais cette fois de la relation entre insécurité professionnelle et charge de travail d'une part et le bien-être d'autre part. La quatrième étude adopte une perspective longitudinale et analyse les associations entre les dimensions de la personnalité, l'adaptabilité de carrière et le bien-être dans quatre parcours professionnels différents. La cinquième étude porte sur une autre caractéristique individuelle, à savoir la croyance en un monde juste. Cette étude illustre comment la croyance en un monde juste influence les perceptions de justice organisationnelle une année après, qui ont une incidence importante sur le bien-être. Enfin, la dernière étude se concentre sur une population spécifique, les immigrants en Suisse, et souligne qu'être la cible d'incivilité sur le lieu de travail est généralement liée au pays d'origine. Globalement, cette thèse met en évidence que les caractéristiques individuelles ont des effets tant directs qu'indirects sur le bien-être et que ces mêmes caractéristiques explique en partie, les relations entre la situation professionnelle et le bien-être. Plus spécifiquement, des situations professionnelles peuvent influencer l'expression de certaines caractéristiques individuelles, soit en contribuant à leurs activations ou à leurs inhibitions. De plus, l'impact des caractéristiques individuelles sur le bien-être semble dépendre de la situation professionnelle. Il est donc important de considérer les influences simultanées et réciproques des caractéristiques individuelles et de la situation contextuelle et professionnelle pour rendre compte du bien-être général et professionnel. -- This thesis explores how individual characteristics and professional situations correspond to well-being. Drawing from various theoretical backgrounds, such as career construction theory, justice theory, models of job strain, and theories on subtle discrimination, a number of specific hypotheses are put forward pertaining to a selection of individual and professional aspects as well as general and work-related well-being. The six studies presented in this thesis focus on specific aspects and adopt different methodological and theoretical approaches. The first two studies concern the validation of the career adapt-abilities scale and test the potential of career adapt-abilities to mediate the relationship between dispositions and outcomes. The third study extends the hypothesis of career adapt-abilities as a mediator and finds that it mediates the effects of job insecurity and job strain on general and professional well-being. The fourth study adopts a longitudinal approach and tests the associations between personality traits and career adaptability and well-being in four different professional situations. Study five concerns another individual characteristic, belief in a just world, and illustrates how justice beliefs drive perceptions of organizational justice, which in turn impact, on well-being outcomes one year later. The final study focuses on the professional experiences of a specific population, immigrants in Switzerland, and confirms that being a target of incivilities is related to national origin. Globally, this thesis finds that individual characteristics have direct and indirect influences on well-being and that these characteristics may also mediate the associations between professional situations and outcomes. In particular, the professional situation may alter the display of individual characteristics, either by contributing to their activation or their depletion, and the ways in which individual factors influence well-being does seem to depend on the professional situation. It is thus necessary to adopt a "both...and" perspective when studying the impact of individual and professional characteristics as these factors mutually influence each other.

The role of Notch receptor signaling in T helper 17 cell differentiation

Antigenic recognition by naive CD4+ T cells induces their proliferation and differentiation into functionally distinct T helper (Th) cell. Each CD4+ Th cell subset expresses specific transcription factors and produces signature cytokines that coordinate immune responses against encountered pathogens. Among the factors influencing CD4+ Th cell differentiation, Notch signaling pathway has been reported to play a role in the differentiation and function of multiple CD4+Thcell subsets. Notch signaling is an evolutionarily conserved cell-to-cell signaling cascade involved in many cell fate decision processes. How Notch signaling modulates the differentiation of CD4+ Th cell subsets and whether Notch signaling alone is sufficient or not for the differentiation of CD4+ Th cells is still a matter of debate. Th17 cells are a distinct subset of CD4+ Th cells. They play a role in the control of extracellular bacterial and fungal infections and may lead to inflammatory and autoimmune diseases if not properly regulated. Th17 cells are defined by the expression of RAR-related orphan receptor (ROR)a and RORyT transcription factors and their secretion of IL-17A, IL-17F cytokines. The involvement of Notch signaling in Th17 cell differentiation has mostly been studied in vitro. However, neither the experimental conditions when Notch signaling might be involved in Th17 cell differentiation in vitro and in vivo nor the precise role of Notch in this process remain clear. To better define how Notch signaling impacts Th17 differentiation, we used mice with T cell specific ablation of Notchl and Notch2 (N1 N2ACD4Cre) or of Notch transcriptional repressor RBP- JK (RBP-J ACD4Cre). We show that impaired Notch signaling in T cells, when TCR activating signal were reduced, increased RORyT and IL-17 mRNA levels during in vitro Th17 cell differentiation. Following immunization with OVA in CFA, an adjuvant that induces mostly Th17 cell response, increased IL-17A mRNA and intracellular IL-17A levels were observed in draining lymph nodes of Notch-deficient CD4+T cells. Our data suggest that Notch limited Th17 cell differentiation. Despite high levels of IL-17 mRNA and intracellular IL-17 proteins observed in Notch-deficient T cells, their release of Th17 cytokines ex vivo was markedly decreased, indicating a role for Notch signaling. During the second part of this thesis, we observed that the impact of Notch on Th17 cell differentiation and effector functions was context-dependent using different in vivo experimental models, in which Th17 cells and IL-17A were reported to contribute in the disease development. Collectively, our data reveal that Notch signaling controls the fine-tuning of Th17 cell differentiation and effector functions by limiting their differentiation but promoting selectively cytokine release through Notch-dependent mechanisms that still need to be defined. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes CD4+ T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent la réponse immunitaire contre les pathogènes rencontrés. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules et dans de nombreux processus de décisions cellulaires. La manière dont la voie de signalisation Notch régule la différenciation des lymphocytes CD4+ T en sous-types de cellules CD4+ auxiliaires, mais également la question de savoir si la voie de signalisation Notch est capable ou non d'induire la différenciation des cellules CD4+T auxiliaires, restent à débattre. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont un sous-type distinct de cellules CD4+T. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre des pathogènes tels que les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 peut conduire à des inflammations mais également à des maladies auto-immunes. Les cellules Th17 sont définies par l'expression de leurs facteurs de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)a, RORyT et par la sécrétion de cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a principalement été démontré in vitro. Malgré tout, ni les conditions expérimentales dans lesquelles cette voie pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17 in vitro et in vivo, mais également ni la fonction exacte de Notch dans ces processus, ne sont des questions résolues. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-J ACD4Cre). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17A sont augmentés dans les cellules Th17 pendant la différenciation in vitro, en présence de niveaux réduits des signaux activant les cellules T CD4+. Une augmentation dans les niveaux d'ARNm de IL-17A et de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique a été observée dans les cellules T CD4+ Notch déficientes, au niveau des ganglions drainants après immunisation avec l'OVA dans le CFA, un adjuvant induisant une réponse des cellules Th17. Nos résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL-17A au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré une augmentation de IL-17A au niveau de l'ARNm et protéinique dans les cellules CD4+ T Notch déficientes, paradoxalement la sécrétion de IL-17A mais également de cytokines associées aux fonctions effectrices des cellules Th17 sont profondément diminuées 6X vivo, suggérant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons observé que l'impact de Notch dans la différenciation des cellules Th17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux in vivo, où les cellules Th17 et l'IL-17A ont été identifiées comme ar-.riCociêSM dans le développement ds la pathologie. En résumé, nous avons montré que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation, mais en promouvant sélectivement leur relâchement en cytokines associés aux cellules Th17 par l'intermédiaire de mécanismes dépendant de Notch, qui restent toujours à déterminer. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent une réponse immunitaire contre différents pathogènes. Les mécanismes liés à la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires sont complexes et régulés. Une mauvaise régulation de la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires peut conduire à des maladies auto-immunes, mais également à des processus inflammatoires. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules, mais également dans de nombreux processus de décisions cellulaires. Quelle est l'implication de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des lymphocytes CD4+ en sous-types de cellules CD4+T auxiliaires et comment cette voie agit dans ce processus, sont des questions débattues. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont une sous-population distincte de lymphocytes CD4+. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 a été associée à des maladies auto-immunes et à l'inflammation. Les cellules Th17 sont définies par l'expression du facteur de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)yT et des cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a été principalement démontré dans des études expérimentales in vitro. Malgré tout, les conditions expérimentales exactes dans lesquelles la voie de signalisation de Notch pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17, mais également le rôle de Notch dans ce processus ne sont pas encore clairement élucidés. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1 N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-JACD4CRE). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17 sont augmentés dans les cellules Th17 pendant leur différenciation in vitro. Cet effet de Notch sur la transcription apparaît être facultatif lorsque les conditions environnementales sont en excès in vitro. Après immunisation avec un adjuvant qui induit principalement une réponse des cellules Th17, nous avons observé que les niveaux de ARNm de IL-17A et aussi de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique étaient augmentés dans les ganglions drainants dans les cellules CD4+ Notch déficientes. Ces résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL- 17 au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré des niveaux plus élevés de IL- 17 ARNm et aussi IL-17A intracellulaire dans les cellules T Notch déficientes, le relâchement en cytokines Th17 est profondément diminué indiquant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ces processus de sécrétion. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons observé que le rôle de Notch dans ia différenciation dss cellules Ti,17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux, qui ont été rapportés comme une réponse induisant des cellules Th17. En résumé, nos données montrent que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation mais en promouvant sélectivement le relâchement en cytokines associées aux cellules Th17 par des mécanismes dépendant de Notch qui restent toujours à déterminer. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation Notch pourrait être utilisée dans des situations inflammatoires ou d'auto-immunité où la réponse des cellules Th17 est exacerbée.

Information, learning, and risk in financial markets

Cette thèse comprend trois essais qui abordent l'information le processus d'ap-prentissage ainsi que le risque dans les marchés finances. Elle se concentre d'abord sur les implications à l'équilibre de l'hétérogénéité des agents à travers un processus d'apprentissage comprtemental et de mise à jour de l'information. De plus, elle examine les effets du partage des risques dans un reseau entreprise-fournisseur. Le premier chapitre étudie les effets du biais de disponibili sur l'évaluation des actifs. Ce biais décrit le fait que les agents surestiment l'importance de l'information acquise via l'expérience personnelle. L'hétérogénéité restante des différentes perceptions individuelles amène à une volonté d'échanges. Conformé¬ment aux données empiriques, les jeunes agents échangent plus mais en même temps souffrent d'une performance inférieure. Le deuxième chapitre se penche sur l'impact qu'ont les différences de modelisation entre les agents sur leurs percevons individuelles du processus de prix, dans le contexte des projections de modèles. Les agents sujets à un biais de projection pensent être représentatifs et interprètent les opinions des autres agents comme du bruit. Les agents, avec des modèles plus persistants, perçoivent que les prix réagissent de façon excessive lors des périodes de turbulence. Le troisième chapitre analyse l'impact du partage des risques dans la relation entreprise-fournisseur sur la décision optimale de financement de l'entreprise. Il étudie l'impact sur l'optimisation de la structure du capital ainsi que sur le coût du capital. Les résultats indiquent en particulier qu'un fournisseur avec un effet de levier faible est utile pour le financement d'un nouveau projet d'investissement. Pour des projets très rentables et des fournisseurs à faible effet de levier, le coût des capitaux propres de l'entreprise peut diminuer.

Modernisierung der kantonalen Verwaltungen 1990-2008 : Wandel von Administrativstrukturen und Einführung von Verwaltungsreformen = Modernisation des administrations cantonales 1990-2008 : transformations structurelles et gouvernance administrative

De nombreuses études ont été consacrées en Suisse à la promotion de la nouvelle gestion publique (NGP) au niveau des cantons, puis à son évaluation. Or, les chercheurs se sont peu intéressés jusqu'ici aux effets de son introduction sur les structures administratives et les effectifs de la fonction publique. Ils n'ont pas non plus expliqué suffisamment les facteurs ayant favorisé ou freiné la modernisation de l'Etat au-delà de la NGP. Les réformes de l'Etat menées au sein des administrations cantonales dans le cadre de la revitalisation du fédéralisme ont des causes multiples. Cette étude exploratoire tente de décrire les transformations au niveau des structures et de l'organisation de l'Etat depuis le début des années 1990 en analysant le niveau et l'impact des principes NGP ou d'autres facteurs ayant pu jouer un rôle dans la modernisation des administrations: force des partis, degré de professionnalisation des législatifs, taille de la population et des administrations, RPT et revitalisation de la collaboration intercantonale. Il ressort de l'étude qu'un groupe de cantons essentiellement alémaniques, plutôt de taille moyenne à grande (AG, BE, LU, SO, TG, VS, ZH) ont réussi à davantage réformer les administrations selon les principes de la NGP alors que d'autres ont choisi des voies différentes ou médianes (tels que BS, GE, JU, SG, TI, VD). Ces réformes se sont traduites pratiquement partout par un resserrement des structures décisionnelles (modèle ministériel 5/7), par une variation du nombre de services (hausse dans une première phase puis réduction) mais aussi du personnel (plutôt hausse à l'exception de BS et ZH) allant dans le sens d'une convergence des modèles institutionnels déterminée autant par des facteurs externes qu'internes aux cantons. Notre étude montre que la professionnalisation des parlements, davantage développée dans les cantons où le système représentatif est étendu (cantons latins, Bâle-Ville), retarde ou empêche l'essor des principes NGP alors que les cantons alémaniques à démocratie directe plus prononcée favorisent l'autonomisation des processus de réformes administratives avec une capacité de blocage moins grande des parlements.

Social trust : a public good?

Combining theories on social trust and social capital with sociopsychological approaches and applying contextual analyses to Swiss and European survey data, this thesis examines under what circumstances generalised trust, often understood as public good, may not benefit everyone, but instead amplify inequality. The empirical investigation focuses on the Swiss context, but considers different scales of analysis. Two broader questions are addressed. First, might generalised trust imply more or less narrow visions of community and solidarity in different contexts? Applying nonlinear principal component analysis to aggregate indicators, Study 1 explores inclusive and exclusive types of social capital in Europe, measured as regional configurations of generalised trust, civic participation and attitudes towards diversity. Study 2 employs multilevel models to examine how generalised trust, as an individual predisposition and an aggregate climate at the level of Swiss cantons, is linked to equality- directed collective action intention versus radical right support. Second, might high-trust climates impact negatively on disadvantaged members of society, precisely because they reflect a normative discourse of social harmony that impedes recognition of inequality? Study 3 compares how climates of generalised trust at the level of Swiss micro-regions and subjective perceptions of neighbourhood cohesion moderate the negative relationship between socio-economic disadvantage and mental health. Overall, demonstrating beneficial, as well as counterintuitive effects of social trust, this thesis proposes a critical and contextualised approach to the sources and dynamics of social cohesion in democratic societies. -- Cette thèse combine des théories sur le capital social et la confiance sociale avec des approches psychosociales et s'appuie sur des analyses contextuelles de données d'enquêtes suisses et européennes, afin d'étudier dans quelles circonstances la confiance généralisée, souvent présentée comme un bien public, pourrait ne pas bénéficier à tout le monde, mais amplifier les inégalités. Les études empiriques, centrées sur le contexte suisse, intègrent différentes échelles d'analyse et investiguent deux questions principales. Premièrement, la confiance généralisée implique-t-elle des visions plus ou moins restrictives de la communauté et de la solidarité selon le contexte? Dans l'étude 1, une analyse à composantes principales non-linéaire sur des indicateurs agrégés permet d'explorer des types de capital social inclusif et exclusif en Europe, mesurés par des configurations régionales de confiance généralisée, de participation civique, et d'attitudes envers la diversité. L'étude 2 utilise des modèles multiniveaux afin d'analyser comment la confiance généralisée, en tant que prédisposition individuelle et climat agrégé au niveau des cantons suisses, est associée à l'intention de participer à des actions collectives en faveur de l'égalité ou, au contraire, à l'intention de voter pour la droite radicale. Deuxièmement, des climats de haute confiance peuvent-ils avoir un impact négatif sur des membres désavantagés de la société, précisément parce qu'ils reflètent un discours normatif d'harmonie sociale qui empêche la reconnaissance des inégalités? L'étude 3 analyse comment des climats de confiance au niveau des micro-régions suisses et la perception subjective de faire partie d'un environnement cohésif modèrent la relation négative entre le désavantage socio-économique et la santé mentale. En démontrant des effets bénéfiques mais aussi contre-intuitifs de la confiance sociale, cette thèse propose une approche critique et contextualisée des sources et dynamiques de la cohésion sociale dans les sociétés démocratiques.

Neuropathogenesis in glutaric aciduria type I and methylmalonic aciduria

Glutaric aciduria type-I (GA-I) and methylmalonic aciduria (MMA-uria) are two neurometabolic diseases manifesting in neonatal period and early childhood. They belong to the group of organic acidurias and are caused by defects in the catabolism of amino acids, leading to massive accumulation of toxic metabolites in the body and severe brain injury. Therapeutic strategies are mainly based on reversing catabolic state during metabolic crisis and dietary protein restriction that both aim to prevent extra production of toxic metabolites. Specific and neuroprotective treatments are missing because the mechanisms of brain damage in these diseases are only poorly understood. The principal objective of my work was to develop in vitro models for both diseases aiming at elucidation of toxic effects of the main metabolites accumulating in GA-I (glutaric acid (GA) and 3-hydroxy glutaric acid (3-OHGA)) and MMA-uria (methylmalonic acid (MMA), propionic acid (PA) and 2-methylcitric acid (2-MCA)) on developing brain cells, and to study the cellular pathways targeted by these deleterious effects in order to find new therapeutic potentials. We used re-aggregated embryonic rat brain cells in organotypic 3D cultures, which were exposed to toxic metabolites at different developing stages of the cultures. In parallel, we studied the cellular localization of the defected enzyme in GA-I, glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH), in the brain and peripheral tissues of rats in adulthood and during embryonic development. GCDH expression: GCDH showed a strong neuronal expression in embryonic central and peripheral nervous system. In the adult brain, GCDH expression was exclusively neuronal with the strongest signal in cerebral cortex and Purkinje cells. GCDH expression was homogenous in embryonic peripheral organs with high levels in intestinal mucosa at late stages. Strong GCDH expression was also observed in liver and intestinal mucosa and with lower intensity in muscles, convoluted renal tubules and renal collecting tubes in adult peripheral organs. GA-I and MMA-uria in vitro models: 3-OHGA (for GA-I) and 2-MCA (for MMA-uria) showed the most deleterious effects at early stages of the cultures with morphological and biochemical alterations and induction of cell death. 3-OHGA and 2-MCA caused astrocytic cell suffering reflected by astrocytic fiber loss and swelling and retardation in oligodendrocytic maturation and/or differentiation. High ammonium increase concomitant with glutamine decrease was observed in these cultures. Neurons were not substantially affected. Our studies revealed that brain-cell generated ammonia may play a role in the neuropathogenesis of these diseases. Thus, developing neuroprotective strategies that target ammonium toxicity in the brain of GA-I and MMA-uria patients might be important according to our findings. -- L'acidurie glutarique de type I (GA-I) et l'acidurie méthylmalonique (MMA-urie) sont deux maladies neurométaboliques se manifestant durant la période néonatale ou la petite enfance, et qui appartiennent aux aciduries organiques. Elles sont causées par des défauts dans le catabolisme des acides aminés, conduisant à une accumulation des métabolites toxiques dans le corps et aussi des lésions cérébrales sévères. Le traitement est limité à une prise en charge d'urgence pendant la crise métabolique et à une diète restreinte en protéines naturelles. Des traitements spécifiques, neuroprotecteurs manquent principalement parce que les mécanismes conduisant aux lésions cérébrales dans ces maladies sont peu connus. L'objectif principal de mon travail était d'élucider les effets toxiques des métabolites accumulés dans GA-I (l'acide glutarique (GA) et l'acide 3-hydroxyglutarique (3-OHGA)) et MMA-uria (l'acide méthylmalonique (MMA), l'acide propionique (PA) et l'acide 2-méthylcitrique(2-MCA) sur les cellules du cerveau ainsi que les voies cellulaires impliquées, dans le but de trouver de potentielles nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons utilisé un modèle in vitro de cultures 3D de cellules de cerveau d'embryons de rat (en développement) en les exposant aux métabolites toxiques à différents stades de développement des cultures. En parallèle, nous avons étudié la localisation cellulaire de l'enzyme déficiente dans GA-I, la CoA-glutarly déshydrogénase (GCDH), dans le cerveau et les organes périphériques des rats adultes et pendant le développement embryonnaire. L'expression de GCDH: GCDH a montré une expression neuronale forte dans le système nerveux chez l'embryon et le cerveau adulte. L'expression était homogène dans les organes périphériques avec une forte expression dans l'intestin. Les modèles in vitro de GA-I et MMA-uria : 3-OHGA en modèle GA-I et 2-MCA en modèle MMA-uria ont montré les effets délétères les plus importants avec des altérations morphologiques des cellules et biochimiques dans le milieu de culture et l'induction de mort cellulaire non-apoptotique (3-OHGA) ou apoptotique (2-MCA). 3-OHGA et 2-MCA ont provoqué une souffrance astrocytaire avec perte des fibres et gonflement et un retard de maturation et/ou de différentiation des oligodendrocytes. Une augmentation importante d'ammonium avec une diminution concomitante de glutamine a été observée dans les cultures. Les neurones n'étaient pas vraiment affectés. Nos études ont révélé que l'ammonium généré par les cellules cérébrales pourrait jouer un rôle dans la neuropathogenèse de ces deux maladies. Par conséquent, développer des stratégies neuroprotectrices ciblant la toxicité de l'ammonium dans le cerveau des patients atteints de GA-I ou MMA-urie pourrait être très important selon nos résultats.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.

"Efficacy of brief interdisciplinary psychotherapeutic intervention for moto conversion disorder and non-epileptic attacks"

Comparer une intervention psychothérapeutique interdisciplinaire brève à une prise en charge standard comme traitements pour des patients ayant récemment été diagnostiqués comme souffrant d'un trouble de conversion moteur sévère ou d'attaques non-épileptiques. Méthodes Cette étude randomisée contrôlée de 23 patients consécutifs a comparé a) un groupe d'intervention psychothérapeutique interdisciplinaire recevant 4-6 séances par un psychiatre de liaison, la première et dernière séance étant couplée à une consultation neurologique et à une consultation conjointe par le neurologue et le psychiatre; b) un groupe de prise en charge standard. Après l'intervention, les patients ont été évalués à 2, 6 et 12 mois par le questionnaire de dissociation somatoforme SDQ-20, l'échelle d'impression clinique globale, l'échelle de Rankin, l'utilisation des services de santé, la santé mentale en général (MADRS, échelle de dépression de Beck, composante de santé mentale du SF-36), la qualité de vie (SF-36). Nous avons calculé des modèles linéaires mixtes. Résultats Notre intervention a mené à une amélioration statistiquement significative ? des symptômes physiques (par une mesure du SDQ-20 (p<0.02), et par l'échelle de l'impression clinique globale (p=0.02)) ? des symptômes psychologiques (meilleurs scores à la composante de santé mentale du SF-36 (p<0.05) et à l'inventaire de dépression de Beck (p<0.05)) ? et à une réduction des nouvelles hospitalisations après l'intervention (p<0.05). Conclusion Une intervention psychothérapeutique interdisciplinaire brève en étroite collaboration avec des spécialistes en neurologie dans un cadre de psychiatrie de consultation et liaison a un effet statistiquement significatif sur l'amélioration de patients souffrant de trouble de conversion moteur et d'attaques non-épileptiques.

Regulation of bistable ICEclc transfer in pseudomonas knackmussii B13

L'élément génétique intégratif et conjugatif auto-transférable de 103 kb qui se trouve dans le génome de Pseudomonas knackmussii B13 (ICEc/c) confère la capacité de dégrader le 3-chlorobenzoate et le 2-aminophénol. L'élément ICE c/c peut être transféré par conjugaison de la souche B13 à diverses bêta- et gamma- protéobactéries. Seule une sous-population de 3 à 5% des cellules transfère l'élément, les cellules dites "compétentes pour le transfert". L'acquisition de la compétence pour le transfert est vraisemblablement la conséquence d'une régulation bistable, conduisant une partie des cellules au transfert de l'élément ICE c/c tandis que, dans les autres, l'élément reste quiescent et ne se transfère pas. À ce jour, les mécanismes et les acteurs moléculaires qui régulent l'activation bistable de l'élément sont restés inconnus. Mon travail de doctorat visait à identifier les éléments bistables du régulon de la compétence pour le transfert et d'analyser les fondements moléculaires de la bistabilité de l'élément ICE c/c chez P. knackmussii. Le premier chapitre introduit le thème du transfert génétique horizontal avec un accent particulier sur les éléments intégratifs et conjugatifs (ICE) et ICEcIc. L'état actuel des connaissances sur l'organisation génétique, la régulation, l'intégration et le transfert de différents modèles de ICEs est exposé en détail. En outre, je m'étends sur les phénomènes d'hétérogénéité et de bistabilité phénotyplques, qu'on peut distinguer dans une population isogénique dans des conditions de culture homogènes, et qui sont susceptibles de jouer un rôle dans le transfert de l'élément ICE c/c, dans la mesure où il ne s'active et n'est transférable que dans une très petite sous-population de cellules. Dans le chapitre 2, je présente une analyse globale des régions promotrices minimales des gènes appartenant au régulon de la compétence pour le transfert de l'élément ICE c/c. Nous avons étudié les caractéristiques d'expression des promoteurs et, s'ils s'avéraient bistables, leur activation dans le temps par comparaison avec le mutant lntB13. Pour ce faire, nous avons utilisé des fusions de promoteurs avec des gènes rapporteurs et testé l'expression bistable chez P. knackmussii par microscopie à épifluorescence. Pour six promoteurs présentant une expression bistable, nous avons employé de la microscopie temporelle pour déterminer la chronologie de leur expression par rapport à Pint et PinR. Parmi eux, nous avons identifié deux gènes exprimés précocement et trois gènes exprimés tardivement dans le processus d'acquisition de la compétence de transfert. Dans le chapitre 3, j'expose une analyse d'expression génétique pour l'un des groupes de gènes dont la transcription est la plus élevée dans la région conservée de ICE c/c, les gènes orf81655-orf68241 contenus dans une région de 14 kb. Nous montrons d'abord que cet opéron fait partie du même régulon bistable que intB13 et inrR et analysons les caractéristiques génétiques qui conduisent à une transcription élevée. Nous étudions les fonctions biologiques de ce groupe de gènes par des délétlons ciblées et montrons que certaines d'entre elles empêchent le transfert de l'élément. Nous approfondissons la caractérlsatlon de I'orf8l655 en construisant une fusion transcrlptionnelle avec le gène codant pour la protéine fluorescente verte (egfp) (en utilisant le système minl-Tn5). L'expression de Vorf81655 dans des cellules individuelles est comparée au signal mesuré par hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur le ARN messager du gène. En utilisant FISH, des délétlons du promoteur et de l'analyse directe de transcription, nous avons localisé la région promotrice du groupe de gènes. En outre, nous avons utilisé des mutations dirigées pour comprendre la bistabilité de cette région promotrice, caractérisée par une transcription très élevée et une traduction lente de l'ARN messager.  Dans le chapitre 4, nous nous efforçons de comprendre comment la bistabilité est générée au sein du régulon te de l'élément ICE c/c. Pour ce faire, nous avons tenté de reconstituer une expression bistable, dans un hôte qui ne présente pas de bistabilité naturellement, à partir d'éléments génétiques individuels. L'hôte choisi est Pseudomonas putida dans lequel nous avons introduit une copie unique de Pint, PinR ou PaipA fusionnés à la egfp, construits qui permettent d'observer l'apparition de bistabilité. Nous avons ensuite construit différents assemblages de composants génétiques de l'élément ICE c/c, en nous concentrant sur la région parA-inrR. En effet, nous avons pu démontrer qu'une expression bistable apparaît dans P. putida grâce à ces éléments en l'absence de l'élément ICE c/c complet. À noter que la plupart des construits génétiques activent PaipA ou P|,,R, mais qu'un seul recrée la bistabilité de Pint, ce qui suggère que la région parA-inrR permet à la fois d'engendrer la bistabilité et d'opérer la transition entre les promoteurs précoces et les promoteurs tardifs du régulon de la bistabilité. Dans le chapitre 5, nous concluons sur une discussion de la pertinence de nos résultats et sur de futures perspectives de recherche. -- The 103-kb self-transmissible integrative and conjugative element (ICE) of Pseudomonas knackmussii B13 (ICEc/c) confers the capacity to degrade 3- chlorobenzoate and 2-aminophenol. ICEc/c can be conjugated from strain B13 to a variety of Beta- and Gammaproteobacteria. Interestingly, ICE c/c transfer is observed in a subpopulatlon of cells (3-5%) only, the so-called 'transfer competent' cells. The formation of transfer competence (tc) is thought to be the consequence of a 'bistable' decision, which forces those cells to follow the developmental path which leads to ICEc/c transfer, whereas in others ICE c/c remains silent and does not transfer. So far, the mechanisms and molecular partners generating this bistable transfer activation in cells of P. knackmussii B13 remain mostly unidentified. This thesis aimed at understanding the extent of the tc bistability regulon and to dissect the molecular basis of bistabillty formation of ICEc/c in P. knackmussii. The first chapter is a general Introduction on horizontal gene transfer (HGT) with particular emphasis on ICEs and ICE c/c. The emphasis is made on the current knowledge about the HGT gene organization, regulation and specific integration and transfer aspects of the different ICEs models. Furthermore, I focus on the phenomena of phenotypic heterogeneity and bistability (the property of two distinguishable phenotypes existing within an isogenic population under homogeneous conditions), which may play a particular role in ICEc/c behaviour, since ICE activation and transfer only occurs in a very small subpopulation of cells. In Chapter Two, I focus on a global analysis of the different core promoters that might belong to the ICEc/c tc pathway regulon. We studied both expression patterns of ICEc/c promoters and, once being identified as "bistable", their temporal activation compared to that of intB13. In order to do this, we used promoter reporter fusions and tested blstability expression in P. knackmussii using epifluorescence microscopy. For the 6 promoters that showed bistable expression, we used time-lapse microscopy to study the timing of promoter expression in comparison to that of P,,,t or PlnR. We could establish two "early" and 3 "late" phase promoters in the process of transfer competence. In Chapter Three, I focused my attention on analysis of gene expression of one of the most highly transcribed gene clusters in the conserved core region of ICEc/c, a 14-kb gene cluster formed by the genes orf81655-orf68241. First we showed that this operon is part of the same bistability 'regulon' as intB13 and inrR, and analysed the genetic features that lead to high transcription. We studied the potential biological function of this cluster for ICE c/c by making specific gene deletions, showing that some interrupt ICEc/c transfer. We further analysed the orfdl655 promoter by constructing transcriptional egfp fusion reporter strains using the miniTn5 delivery system. Expression of the orf81655 promoter in single cells was compared to signals measured by Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) on orfSl655 mRNA. We localized the promoter region of the gene cluster using FISH, promoter deletions, and by direct transcript analysis. We further used site-directed mutagenesis to understand the bistability character of the promoter region and the extremely high transcription but low translation from this mRNA. In Chapter Four, we set out to understand how bistability is generated in the tc pathway of ICEc/c. For this we tried rebuilding bistable expression from ICEc/c individual gene components in a host, which normally does not display bistability. As host we used P. putida without ICEc/c but with a single copy Pint-, PlnR- or PalpA- egfp fusion that enabled us to verify bistability formation. Subsequently, we built different assemblages of ICEc/c gene components, focusing on the parA-inrR region. Indeed, we found that bistable expression can be build from those components in P. putida without ICEc/c. Interestingly, most genetic constructs activated PaipA or PlnR, but only one resulted in bistable activation of PinT. This suggests that the parA-inrR region acts as a bistability "generator", but also as a bistability "relay" from early to late promoters in the tc pathway hierarchy. In the final fifth chapter, we conclude with a discussion of the relevance of the present thesis and the resulting perspectives for future studies.

Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.