Pharmacogenetic Study on Risperidone Long-Acting Injection: Influence of Cytochrome P450 2D6 and Pregnane X Receptor on Risperidone Exposure and Drug-Induced Side-Effects.

Risperidone is metabolized by polymorphic enzymes, and a large variability in plasma concentration and therapeutic response is observed. Risperidone long-acting injection (RLAI) avoids the first-pass effect, and little is known about the influence of gene polymorphisms involved in its pharmacokinetics. The influence on plasma concentrations of risperidone (RIS), its metabolite 9-hydroxy-risperidone, and on adverse effects were investigated for polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) (*3, *4, *5, *6), CYP3A (CYP3A4*1B, CYP3A4 rs4646437, CYP3A5*3, CYP3A7*1C), ABCB1 (1236C>T, 2677G>T, 3435C>T), NR1/2 coding for pregnane X receptor (rs1523130, rs2472677, rs7643645), and for CYP3A activity measured by a phenotyping test. Forty-two patients with at least 4 consecutive unchanged doses of RLAI were included in a multicenter cross-sectional study. A 55% lower dose-adjusted plasma levels of RIS were observed for CYP2D6 ultrarapid metabolizers (n = 5) as compared with CYP2D6 intermediate metabolizers (P < 0.007). NR1/2 polymorphism (rs7643645A>G) influenced RIS exposure with a 2.8-fold lower active moiety (P = 0.031) in GG compared with the AA genotype. This was confirmed in a second independent cohort (n = 16). Furthermore, high-density lipoprotein cholesterol was positively correlated with CYP3A activity (P = 0.01), and the NR1/2 (rs2472677) polymorphism was associated with different adverse effects including prolactin plasma levels adjusted for age and sex. In conclusion, our results confirmed the influence of CYP2D6 genotype on plasma levels of RIS. This is the first report on the influence of NR1/2 polymorphisms on RLAI exposure and on drug-induced adverse effects. These results should be validated in larger cohorts.

Produtividade e absorção de fósforo por plantas de milho em função de doses e modos de aplicação de adubo fosfatado em solo de tabuleiro costeiro

O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos de doses e modos de aplicação de P ao solo sobre a absorção e a eficiência de utilização do P foliar e a produtividade de milho (Zea mays ) cultivado em um Argissolo Amarelo, característico dos tabuleiros costeiros. Avaliaram-se as doses de 0, 45, 90, 135 e 180kgha-1 de P2O5, distribuídas no sulco de plantio ou a lanço. O experimento foi realizado na estação chuvosa, de junho a setembro de 1998, no Campo Experimental de Umbaúba (Embrapa Tabuleiros Costeiros), no município de Umbaúba (SE). A adubação fosfatada a lanço resultou em maiores teores de Pfoliar das plantas de milho, comparativamente à adubação em sulco. Em virtude desta maior capacidade de absorção de P, as plantas adubadas a lanço produziram maior quantidade de grãos e apresentaram menor requerimento de adubos fosfatados para alcançar o máximo de produtividade. A eficiência de utilização do Pfoliar para produção de grãos de milho foi influenciada apenas pela dose de P, não sendo alterada pelo modo de adubação fosfatada. A partir da dose de 114,3kgha-1 de P2O5, os incrementos no teor de P foliar não resultaram em aumento da eficiência de utilização do P foliar para a produtividade de grãos. A avaliação da produtividade e a distribuição de raízes, realizadas apenas nos tratamentos com dose de 90kgha-1 de P2O5, revelaram que a adubação a lanço resultou em maior biomassa radicular e uma tendência em melhor distribuição destas raízes.

Immunothérapie: une nouvelle arme contre le cancer de la prostate [Immunotherapy: a therapeutic revolution against prostate cancer?].

The interaction between the immune system and cancer was an area of research interest for several decades. The recent U.S. Food and Drug Administration approval of sipuleucel-T and ipilimumab stimulated broader interest in manipulating immunity to fight cancer. In the context of prostate cancer, the immunotherapy strategies under development are therapeutic vaccination strategies, such as sipuleucel-T and PROSTVAC-VF, or immune checkpoint blockade of CTLA-4. Improved understanding of the immune responses generated by the development of predictive biomarkers for patient selection will guide rational combinations of these treatments and provide new treatment options in prostate cancer.

Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses: results of a 6-year (2005-2011) surveillance in Switzerland.

In 2003, the Swiss guidelines to prevent vitamin K deficiency bleeding (VKDB) were adapted. As two oral doses (2 mg, hour/day 4) of mixed micellar VK preparation had failed to abolish late VKDB, a third dose (week 4) was introduced. This report summarizes the new guidelines acceptance by Swiss pediatricians and the results of a prospective 6-year surveillance to study their influence on the incidence of VKDB. The new guidelines acceptance by Swiss pediatricians was evaluated by a questionnaire sent to all pediatricians of the Swiss Society of Paediatrics. With the help of the Swiss Paediatric Surveillance Unit, the incidence of VKDB was monitored prospectively from July 1, 2005 until June 30, 2011. Over a 6-year period (458,184 live births), there was one case of early and four cases of late VKDB. Overall incidence was 1.09/10(5) (95 % confidence intervals (CI) 0.4-2.6). Late VKDB incidence was 0.87/10(5) (95 % CI 0.24-2.24). All four infants with late VKDB had an undiagnosed cholestasis at the time of bleeding; parents of 3/4 had refused VK prophylaxis, and in 1/4, the third VK dose had been forgotten. Compared with historical control who had received only two oral doses of mixed micellar VK (18 cases for 475,372 live births), the incidence of late VKDB was significantly lower with three oral doses (Chi(2),Yates correction, P = 0.007). CONCLUSION: VKDB prophylaxis with 3 × 2 mg oral doses of mixed micellar VK seems to prevent adequately infants from VKDB. The main risk factors for VKDB in breast-fed infants are parental VK prophylaxis refusal or an unknown cholestasis.

Dependência micorrízica de Araucaria Angustifolia (Bert.) O. Ktze. sob doses de fósforo

Este trabalho teve como objetivos determinar a dependência micorrízica de plantas de Araucaria angustifolia, sob diferentes doses de P, e acompanhar o desenvolvimento do hospedeiro e do endófito após a inoculação. O experimento foi realizado em condições de casa de vegetação, em delineamento inteiramente casualizado num esquema fatorial 4 x 4, sendo: três espécies de fungos micorrízicos arbusculares (FMA) (Glomus intraradices, Gigaspora rosea e uma mistura de FMAs nativos, provenientes de mata de araucária em Campos do Jordão, no estado de São Paulo, e um controle sem FMA, com quatro doses de P no substrato (0, 20, 50 e 150 mg kg-1 de P na forma de KH2PO4), com cinco repetições. Avaliaram-se a matéria seca da parte aérea e raiz, a taxa de colonização radicular, o número de esporos no solo e os teores de nutrientes presentes na parte aérea da planta. Concluiu-se que a Araucaria angustifolia é planta micotrófica e tem dependência micorrízica até a dose de 150 mg kg-1 de P, sendo a taxa de colonização radicular e esporulação variáveis com a espécie de FMA. A espécie Gigaspora rosea é indicada para baixos teores de P no solo e Glomus intraradices para teores mais elevados, enquanto os FMAs nativos são benéficos ao crescimento da araucária em qualquer teor de P. Independentemente da espécie de FMA, as plantas micorrizadas apresentaram maiores concentrações de P e menores de N e K que as não micorrizadas.

Symptom-triggered vs fixed-schedule doses of benzodiazepine for alcohol withdrawal: a randomized treatment trial.

BACKGROUND: In alcohol withdrawal, fixed doses of benzodiazepine are generally recommended as a first-line pharmacologic approach. This study determines the benefits of an individualized treatment regimen on the quantity of benzodiazepine administered and the duration of its use during alcohol withdrawal treatment. METHODS: We conducted a prospective, randomized, double-blind, controlled trial including 117 consecutive patients with alcohol dependence, according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, entering an alcohol treatment program at both the Lausanne and Geneva university hospitals, Switzerland. Patients were randomized into 2 groups: (1) 56 were treated with oxazepam in response to the development of signs of alcohol withdrawal (symptom-triggered); and (2) 61 were treated with oxazepam every 6 hours with additional doses as needed (fixed-schedule). The administration of oxazepam in group 1 and additional oxazepam in group 2 was determined using a standardized measure of alcohol withdrawal. The main outcome measures were the total amount and duration of treatment with oxazepam, the incidence of complications, and the comfort level. RESULTS: A total of 22 patients (39%) in the symptom-triggered group were treated with oxazepam vs 100% in the fixed-schedule group (P<.001). The mean oxazepam dose administered in the symptom-triggered group was 37.5 mg compared with 231.4 mg in the fixed-schedule group (P<.001). The mean duration of oxazepam treatment was 20.0 hours in the symptom-triggered group vs 62.7 hours in the fixed-schedule group (P<.001). Withdrawal complications were limited to a single episode of seizures in the symptom-triggered group. There were no differences in the measures of comfort between the 2 groups. CONCLUSIONS: Symptom-triggered benzodiazepine treatment for alcohol withdrawal is safe, comfortable, and associated with a decrease in the quantity of medication and duration of treatment.

Absorção e translocação de manganês por plantas de soja micorrizadas, sob doses crescentes deste nutriente

A toxidez de Mn pode ser atenuada, em algumas situações, pela micorrização das plantas. Mecanismos diretos e indiretos podem estar envolvidos nesse processo. Este trabalho visou avaliar o efeito intrínseco do fungo micorrízico arbuscular (FMA) na absorção e translocação de Mn por plantas de soja. Inicialmente, testaram-se três espécies de FMA quanto à capacidade de propiciar crescimento das plantas sob excesso de Mn. Glomus macrocarpum foi a mais eficiente em proteger as plantas contra o excesso de Mn, resultado da maior retenção de Mn nas raízes e menor translocação para a parte aérea. A simbiose com Gigaspora margarita foi ineficiente e limitou o desenvolvimento das plantas. Num segundo experimento, empregaram-se um cultivar tolerante e outro sensível ao excesso de Mn, em associação ou não com G. macrocarpum. Pretendeu-se verificar ocorrência de oxidação de Mn nas raízes das plantas micorrizadas, sob excesso de Mn. Não houve efeito da micorrização na oxidação de Mn nas raízes, mas na dose de 15 mg kg-1 de Mn, as plantas micorrizadas tiveram maior teor de Mn nas raízes. Houve efeito do cultivar, tendo o tolerante apresentado maior oxidação de Mn nas raízes.

Doses e épocas de aplicação de nitrogênio e teores foliares deste nutriente e de clorofila em feijoeiro

O presente trabalho foi desenvolvido na região de Selvíria (MS) e teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes doses e épocas de aplicação de N sobre o teor de clorofila e de N nas folhas do feijoeiro, bem como estabelecer correlações com a produtividade. O delineamento experimental foi de blocos ao acaso, em esquema fatorial 3 x 5, constituído pela combinação de três épocas de aplicação (15, 30 e 15 + 30 dias após a emergência) do fertilizante nitrogenado (uréia) em cobertura e em cinco doses (0; 35; 70; 105 e 140 kg ha-1 de N). Avaliaram-se os teores de clorofila e N das folhas no florescimento pleno e a produtividade. A concentração de clorofila correlacionou-se positivamente com o teor de N nas folhas e com a produtividade de grãos, e o medidor portátil de clorofila mostrou-se promissor para avaliar o estado nutricional do nitrogênio no feijoeiro.

Alterações nos atributos químicos de um Latossolo distroférrico decorrentes da granulometria e doses de calcário em sistemas plantio direto e convencional

Atualmente, percebe-se o interesse na calagem superficial, sem prévia incorporação, para instalação do sistema plantio direto (SPD). Dessa forma, objetivou-se determinar os efeitos de granulometria e doses de calcários no SPD, em fase de implantação, e no sistema de plantio convencional (SPC) sobre o pH, H + Al, Ca2+ e Mg2+. O experimento foi realizado no ano agrícola de 1998/99, na FCA/UNESP-Botucatu (SP), em Latossolo Vermelho. O delineamento experimental foi de blocos ao acaso, com parcelas subsubdivididas e quatro repetições. As parcelas representaram os sistemas de plantio (SPD e SPC); as subparcelas, a granulometria dos calcários [grosso (PRNT = 56 %) e fino (PRNT = 90 %)], e as subsubparcelas, as doses de 2, 4 e 6 t ha-1 (calcário grosso) e 1,2; 2,4 e 3,6 t ha-1 (fino). O solo foi amostrado, a 0-5, 5-10, 10-20 e 20-40 cm de profundidade, 1, 3 e 12 meses após a aplicação dos corretivos. A análise de variância não detectou interação tripla entre os fatores. A aplicação de calcário superficial no SPD, independentemente da granulometria e da dose, alterou positivamente os atributos químicos do solo (0-5 e 5-10 cm), 12 meses após a calagem. O corretivo continuou reagindo, independentemente do sistema de plantio, de forma intensa, mesmo após três meses. A aplicação de doses mais elevadas de calcário, com maior granulometria, sugeriu efeito residual prolongado.

Staff extremity doses in interventional radiology. Results of the ORAMED measurement campaign

The introduction of interventional radiology (IR) procedures in the 20th century has demonstrated significant advantages over surgery procedures. As a result, their number is continuously rising in diagnostic, as well as, in therapy field and is connected with progress in highly sophisticated equipment used for these purposes. Nowadays, in the European countries more than 400 fluoroscopically guided IR procedures were identified with a 10-12% increase in the number of IR examinations every year (UNSCEAR, 2010). Depending on the complexity of the different types of the interventions large differences in the radiation doses of the staff are observed.The staff that carries out IR procedures is likely to receive relatively high radiation doses, because IR procedures require the operator to remain close to the patient and close to the primary radiation beam. In spite of the fact that the operator is shielded by protective apron, the hands, eyes and legs remain practically unshielded. For this reason, one of the aims of the ORAMED project was to provide a set of standardized data on extremity doses for the personnel that are involved in IR procedures and to optimize their protection by evaluating the various factors that affect the doses. In the framework of work package 1 of the ORAMED project the impact of protective equipment, tube configuration and access routes were analyzed for the selected IR procedures. The position of maximum dose measured is also investigated. The results of the extremity doses in IR workplaces are presented in this study together with the influence of the above mentioned parameters on the doses.

Teores de silício no solo e na planta de arroz de terras altas com diferentes doses de adubação silicatada e nitrogenada

O Si não é elemento essencial para o crescimento e desenvolvimento das plantas, porém sua absorção pode trazer inúmeros benefícios para culturas acumuladoras de Si, como o arroz. Entretanto, considerando o avançado grau de intemperização em que se encontram os solos tropicais, os teores de Si disponível nestes solos são baixos. O objetivo deste trabalho foi avaliar, na cultura do arroz de terras altas sob condições de túnel plástico, o efeito de doses de Si e de N na produção de matéria seca, na produtividade de grãos, no teor de N, nos teores de Si no solo e na planta e na quantidade de Si extraído do solo. Os tratamentos foram constituídos por três doses de N (5, 75 e 150 mg kg-1 de N), tendo como fonte a uréia e quatro doses de Si (0, 200, 400 e 600 mg kg-1 de SiO2) tendo como fonte o silicato de cálcio (Wollastonita). O delineamento experimental utilizado foi inteiramente casualizado com esquema fatorial 3 x 4, com cinco repetições. O acúmulo de matéria seca, a produtividade de grãos e os teores de N na planta não foram influenciados pelas doses de Si. O incremento da adubação nitrogenada aumentou a produção de matéria seca, a produtividade de grãos e o teor de N na planta, porém nenhum efeito foi encontrado para os teores de Si no solo. Houve interação N x Si para os teores de Si na planta e para a quantidade de Si acumulado pelas plantas.

Fluxo difusivo de ferro em solos sob influência de doses de fósforo e de níveis de acidez e umidade

A deficiência de Fe em plantas de café cultivadas em Latossolos ricos em Fe pode ser causada por condições que afetam o transporte deste nutriente no solo, como teores de P, valores de pH elevados e déficit hídrico no solo. O fluxo difusivo do Fe (FFe) em solos foi avaliado como variável de doses de P e de níveis de acidez e umidade. Para isso, amostras superficiais de dois solos, um Latossolo Vermelho distroférrico típico A moderado textura muito argilosa e um Latossolo Vermelho-Amarelo distroférrico A moderado textura média, receberam 20 mg dm-3 de Fe na forma de FeSO4 e, posteriormente, foram submetidas aos tratamentos: sem ou com calagem (para V = 60 %), sem ou com P (500 mg dm-3, na forma de NH4H2PO4) e três níveis de umidade correspondentes aos potenciais: -0,01, -0,04 e -0,1 MPa, constituindo um fatorial 2 × 2 × 2 × 3, com três repetições distribuídas em blocos inteiramente casualizados. Para a determinação do FFe foram montadas câmaras de difusão que receberam uma lâmina de resina de troca catiônica como dreno de Fe. O Fe total adsorvido às lâminas foi extraído após 10 dias de contato com os solos, estimando-se o FFe. Os resultados mostraram que, em ambos os solos, o FFe mostrou-se altamente dependente da umidade e da acidez do solo (calagem) e que, no Latossolo Vermelho distroférrico, foi muito influenciado pela adição de P. O FFe aumentou com a umidade e com a acidez do solo, mas diminuiu com a adição de P no solo mais argiloso, possivelmente pela formação de compostos Fe-P insolúveis neste solo.