860 resultados para ethylene-propylene terpolymer (EPDM)
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Ce travail a permis de dmontrer que llectrofilage, ainsi que llectronbulisation, sont des mthodes faciles et efficaces de prparation de complexes entre des polymres et des petites molcules. En effet, la plupart des mthodes de prparation de complexes donnent des mlanges inhomognes cause de la cristallisation cintiquement favorise des petites molcules. Or, un mlange inhomogne peut tre trs difficile caractriser. Dans ce travail, llectrofilage a t utilis pour la premire fois avec succs pour obtenir des nanofils de complexe entre le poly(oxyde dthylne) (PEO) et le NaSCN (PEO-NaSCN) ainsi quentre le PEO et lhydroquinone. Llectronbulisation a t utilise pour obtenir du complexe entre la polycaprolactone (PCL) et lure. Llectrofilage ntait pas possible pour le systme PCL-ure parce que la solubilit ntait pas suffisante pour atteindre la viscosit minimale requise pour llectrofilage. Llectronbulisation peut donc complmenter llectrofilage et rendre la technique applicable encore plus de systmes. Les systmes ont t caractriss par spectroscopie infrarouge (FT-IR), par diffraction de rayons X (XRD), par calorimtrie diffrentielle balayage (DSC) et par microscopies optique et lectronique balayage.
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Afin d'tudier la diffusion et la libration de molcules de tailles infrieures dans un gel polymre, les coefficients d'auto-diffusion d'une srie de polymres en toile avec un noyau d'acide cholique et quatre branches de poly(thylne glycol) (PEG) ont t dtermins par spectroscopie RMN gradient de champ puls dans des solutions aqueuses et des gels de poly(alcool vinylique). Les coefficients de diffusion obtenus ont t compars avec ceux des PEGs linaires et dendritiques pour tudier l'effet de l'architecture des polymres. Les polymres en toile amphiphiles ont des profils de diffusion en fonction de la concentration similaires leurs homologues linaires dans le rgime dilu. Ils diffusent plus lentement dans le rgime semi-dilu en raison de leur noyau hydrophobe. Leurs conformations en solution ont t tudies par des mesures de temps de relaxation spin-rseau T1 du noyau et des branches. L'imagerie RMN a t utilise pour tudier le gonflement des comprims polymres et la diffusion dans la matrice polymre. Les comprims taient constitus d'amidon haute teneur en amylose et chargs avec de l'actaminophne (de 10 40% en poids). Le gonflement des comprims, ainsi que l'absorption et la diffusion de l'eau, augmentent avec la teneur en mdicament, tandis que le pourcentage de libration du mdicament est similaire pour tous les comprims. Le gonflement in vitro des comprims d'un complexe polylectrolyte base d'amidon carboxymthyl et de chitosane a galement t tudi par imagerie RMN. Ces comprims sont sensibles au pH : ils gonflent beaucoup plus dans les milieux acides que dans les milieux neutres en raison de la dissociation des deux composants et de la protonation des chanes du chitosane. La comparaison des rsultats avec ceux d'amidon haute teneur en amylose indique que les deux matrices ont des gonflements et des profils de libration du mdicament semblables dans les milieux neutres, alors que les comprims complexes gonflent plus dans les milieux acides en raison de la dissociation du chitosane et de l'amidon.
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Les oligonuclotides (ONs) antisens prsentent un fort potentiel en tant quagents thrapeutiques. Toutefois, leurs proprits physicochimiques limitent leur utilisation en thrapie gnique. Pour pallier aux divers obstacles, des systmes de vectorisation, tels que les micelles polyioniques (PICMs), ont t dvelopps. Grce leur structure unique, les micelles protgent lON contre une dgradation prmature et le couplage dun ligand leur surface augmente leur spcificit et leur internalisation. Dans dautres systmes, un polymre adjuvant aux proprits pH-sensibles peut tre ajout pour faciliter la sortie de lendosome et augmenter lefficacit de lON. Lobjectif gnral de ce mmoire tait de mettre au point des PICMs ternaires cibles pour ladministration dONs. Ces micelles assureraient la fois linternalisation cellulaire de leur cargaison en interagissant avec des rcepteurs cellulaires et sa fuite de lendosome grce un mcanisme de dstabilisation de la membrane endosomale. Pour cela, des PICMs composes dun copolymre cationique de type poly(thylne glycol)-bloc-poly(mthacrylate d(alkylamino)thyle) et dun copolymre dacide mthacrylique ont t prpares. Les proprits physicochimiques de ces vecteurs ont dmontr quils permettaient une condensation efficace de lacide nuclique et ce, indpendamment de la nature du polymre cationique et de lacide nuclique. Finalement, une approche de couplage par pont disulfure a t dveloppe afin de greffer au copolymre un fragment danticorps dirig contre les rcepteurs de la transferrine. En conclusion, ces travaux dmontrent la versatilit et le potentiel des PICMs ternaires en tant que vecteurs dacide nuclique, et proposent une mthodologie de couplage dun ligand afin de formuler des PICMs cibles.
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ObjectifComparer les effets de la strilisation au plasma de gaz de peroxyde dhydrogne (HPGP) loxyde dthylne (EO) et la vapeur (ST) sur les proprits physico-chimiques et dadhsion bactrienne de fils de nylon et de polythylne. Design exprimentalEtude in vitro. MatrielDes brins non striliss, striliss au HPGP, lEO et ST; de fil nylon leader (FNL), de fil de nylon pche (FNP) et de fil de polythylne (PE) ont t utiliss. MthodesUne analyse de surface au spectroscope photo-lectronique rayons X (XPS), une mesure de langle de contact, une analyse par microscopie force atomique (AFM) et ladhsion bactrienne de Staphylococcus intermedius et dEscherichia Coli ont t tests sur les brins. RsultatsUne oxydation de la surface de tous les chantillons striliss a t observe quelque soit la mthode de strilisation. La strilisation a augment significativement langle de contact pour tous les types de fil quelque soit la mthode. La rugosit na pas t affecte significativement par la mthode de strilisation pour le FNL et FNP. Ladhsion bactrienne a t affecte significativement par la mthode de strilisation. Le PE a un angle de contact, une rugosit et une adhsion bactrienne significativement plus leve que le FNL et FNP, peu importe la mthode de strilisation. ConclusionLa strilisation au HPGP constitue une alternative intressante la vapeur et lEO. Le PE nest peut tre pas un matriel idal par sa capacit dadhsion bactrienne. De futures tudes sont ncessaires pour dterminer la signification clinique de ces trouvailles.
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La prparation de formulations libration contrle est le domaine des sciences pharmaceutiques qui vise modifier lenvironnement immdiat des principes actifs pour en amliorer lefficacit et linnocuit. Cet objectif peut tre atteint en modifiant la cintique de circulation dans le sang ou la distribution dans lorganisme. Le but de ce projet de recherche tait dtudier le profil pharmacocintique (PK) de diffrentes formulations liposomales. Lanalyse PK, gnralement employe pour reprsenter et prdire les concentrations plasmatiques des mdicaments et de leurs mtabolites, a t utilise ici pour caractriser in vivo des formulations sensibles au pH servant modifier la distribution intracellulaire de principes actifs ainsi que des liposomes destins au traitement des intoxications mdicamenteuses. Dans un premier temps, la PK dun copolymre sensible au pH, base de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et dacide mthacrylique (MAA) a t tudie. Ce dernier, le p(NIPAM-co-MAA) est utilis dans notre laboratoire pour la fabrication de liposomes sensibles au pH. Ltude de PK conduite sur les profils de concentrations sanguines de diffrents polymres a dfini les caractristiques influenant la circulation des macromolcules dans lorganisme. La taille des molcules, leur point de trouble ainsi que la prsence dun segment hydrophobe lextrmit des chanes se sont avrs dterminants. Le seuil de filtration glomrulaire du polymre a t valu 32 000 g/mol. Finalement, lanalyse PK a permis de sassurer que les complexes forms par la fixation du polymre la surface des liposomes restaient stables dans le sang, aprs injection par voie intraveineuse. Ces donnes ont tabli quil tait possible de synthtiser un polymre pouvant tre adquatement limin par filtration rnale et que les liposomes sensibles au pH prpars avec celui-ci demeuraient intacts dans lorganisme. En second lieu, lanalyse PK a t utilise dans le dveloppement de liposomes possdant un gradient de pH transmembranaire pour le traitement des intoxications mdicamenteuses. Une formulation a t dveloppe et optimise in vitro pour capturer un mdicament modle, le diltiazem (DTZ). La formulation liposomale sest avre 40 fois plus performante que les mulsions lipidiques utilises en clinique. Lanalyse PK des liposomes a permis de confirmer la stabilit de la formulation in vivo et danalyser linfluence des liposomes sur la circulation plasmatique du DTZ et de son principal mtabolite, le desactyldiltiazem (DAD). Il a t dmontr que les liposomes taient capables de capturer et de squestrer le principe actif dans la circulation sanguine lorsque celui-ci tait administr, par la voie intraveineuse. Linjection des liposomes 2 minutes avant ladministration du DTZ augmentait significativement laire sous la courbe du DTZ et du DAD tout en diminuant leur clairance plasmatique et leur volume de distribution. Leffet de ces modifications PK sur lactivit pharmacologique du mdicament a ensuite t valu. Les liposomes ont diminu leffet hypotenseur du principe actif administr en bolus ou en perfusion sur une priode dune heure. Au cours de ces travaux, lanalyse PK a servi tablir la preuve de concept que des liposomes possdant un gradient de pH transmembranaire pouvaient modifier la PK dun mdicament cardiovasculaire et en diminuer lactivit pharmacologique. Ces rsultats serviront de base pour le dveloppement de la formulation destine au traitement des intoxications mdicamenteuses. Ce travail souligne la pertinence dutiliser lanalyse PK dans la mise au point de vecteurs pharmaceutiques destins des applications varies. ce stade de dveloppement, laspect prdictif de lanalyse na pas t exploit, mais le ct descriptif a permis de comparer adquatement diverses formulations et de tirer des conclusions pertinentes quant leur devenir dans lorganisme.
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Les nanoparticules polymriques biodgradable (NPs) sont apparues ces dernires annes comme des systmes prometteurs pour le ciblage et la libration contrle de mdicaments. La premire partie de cette tude visait dvelopper des NPs biodgradables prpares partir de copolymres fonctionnaliss de lacide lactique (poly (D,L)lactide ou PLA). Les polymres ont t tudis comme systmes de libration de mdicaments dans le but d'amliorer les performances des NPs de PLA conventionnelles. L'effet de la fonctionnalisation du PLA par insertion de groupements chimiques dans la chane du polymre sur les proprits physico-chimiques des NPs a t tudi. En outre, l'effet de l'architecture du polymre (mode d'organisation des chanes de polymre dans le copolymre obtenu) sur divers aspects de ladministration de mdicament a galement t tudi. Pour atteindre ces objectifs, divers copolymres base de PLA ont t synthtiss. Plus prcisment il sagit de 1) copolymres du poly (thylne glycol) (PEG) greffes sur la chane de PLA 2.5% et 7% mol. / mol. de monomres d'acide lactique (PEG2.5%-g-PLA et PEG7%-g-PLA, respectivement), 2) des groupements dacide palmitique greffs sur le squelette de PLA une densit de greffage de 2,5% (palmitique acid2.5%-g-PLA), 3) de copolymre multibloc de PLA et de PEG, (PLA-PEG-PLA)n. Dans la deuxime partie, l'effet des diffrentes densits de greffage sur les proprits des NPs de PEG-g-PLA (proprits physico-chimiques et biologiques) a t tudi pour dterminer la densit optimale de greffage PEG ncessaire pour dvelopper la furtivit ( long circulating NPs ). Enfin, les copolymres de PLA fonctionnalis avec du PEG ayant montr les rsultats les plus satisfaisants en regard des divers aspects dadministration de mdicaments, (tels que taille et de distribution de taille, charge de surface, chargement de drogue, libration contrle de mdicaments) ont t slectionns pour l'encapsulation de l'itraconazole (ITZ). Le but est dans ce cas damliorer sa solubilit dans l'eau, sa biodisponibilit et donc son activit antifongique. Les NPs ont d'abord t prpares partir de copolymres fonctionnaliss de PLA, puis ensuite analyss pour leurs paramtres physico-chimiques majeurs tels que l'efficacit d'encapsulation, la taille et distribution de taille, la charge de surface, les proprits thermiques, la chimie de surface, le pourcentage de poly (alcool vinylique) (PVA) adsorb la surface, et le profil de libration de mdicament. L'analyse de la chimie de surface par la spectroscopie de photolectrons rayon X (XPS) et la microscopie force atomique (AFM) ont t utiliss pour tudier l'organisation des chanes de copolymre dans la formulation des NPs. De manire gnrale, les copolymres de PLA fonctionnaliss avec le PEG ont montr une amlioration du comportement de libration de mdicaments en termes de taille et distribution de taille troite, damlioration de l'efficacit de chargement, de diminution de l'adsorption des protines plasmatiques sur leurs surfaces, de diminution de linternalisation par les cellules de type macrophages, et enfin une meilleure activit antifongique des NPs charges avec ITZ. En ce qui concerne l'analyse de la chimie de surface, l'imagerie de phase en AFM et les rsultats de lXPS ont montr la possibilit de la prsence de davantage de chanes de PEG la surface des NPs faites de PEG-g-PLA que de NPS faites partie de (PLA-PEG-PLA)n. Nos rsultats dmontrent que les proprits des NPs peuvent tre modifies la fois par le choix appropri de la composition en polymre mais aussi par l'architecture de ceux-ci. Les rsultats suggrent galement que les copolymres de PEG-g-PLA pourraient tre utiliss efficacement pour prparer des transporteurs nanomtriques amliorant les proprits de certains mdicaments,notamment la solubilit, la stabilit et la biodisponibilit.
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Dans cette tude, la stabilit de prparations intraveineuses de cyclosporine (0.2 et 2.5 mg/mL dans NaCl 0.9% ou dextrose 5%) entreposes dans des seringues de polypropylne, des sacs de polypropylne-polyolfine et des sacs de vinyle actate dthylne a t value. Une mthode HPLC indicatrice de la stabilit base de mthanol a t dveloppe et valide suite a des tudes de dgradation force. Les solutions values ont t prpares de faon aseptique, puis entreposes 25C. La stabilit chimique a t value par HPLC et la stabilit physique a t value par inspection visuelle et aussi par diffusion dynamique de la lumire (DLS). Tous les chantillons sont demeurs stables chimiquement et physiquement dans des sacs de polypropylne-polyolfine (>98% de cyclosporine rcupre aprs 14 jours). Lorsquentreposs dans des seringues de polypropylne, des contaminants ont t extraits des composantes de la seringue. Toutefois, aucune contamination na t observe aprs 10 min de contact entre la prparation de cyclosporine non-dilue et ces mmes seringues. Les prparations de 2.5 mg/mL entreposes dans des sacs de vinyle actate dthylne sont demeurs stables chimiquement et physiquement (>98% de cyclosporine rcupre aprs 14 jours). Toutefois, une adsorption significative a t observe avec les chantillons 0.2 mg/mL entreposs dans des sacs de vinyle actate dthylne (<90% de cyclosporine rcupr aprs 14 jours). Une tude cintique a dmontr une bonne corrlation linaire entre la quantit adsorbe et la racine carre du temps de contact (r2 > 0.97). Un nouveou modle de diffusion a t tabli. En conclusion, les sacs de polypropylne-polyolfine sont le meilleur choix; les seringues de polypropylne prsentent un risque de contamination, mais sont acceptables pour un transfert rapide. Les sacs de vinyle actate dthylne ne peuvent tre recommands cause dun problme dadsorption.
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Le recours au plasma pour striliser des dispositifs mdicaux (DM) est un domaine de recherche ne datant vritablement que de la fin des annes 1990. Les plasmas permettent, dans les conditions adquates, de raliser la strilisation basse temprature ( 65C), tel quexig par la prsence de polymres dans les DM et ce contrairement aux procds par chaleur, et aussi de faon non toxique, contrairement aux procds chimiques comme, par exemple, loxyde dthylne (OEt). Les laboratoires du Groupe de physique des plasmas lUniversit de Montral travaillent llaboration dun strilisateur consistant plus particulirement employer les effluents dune dcharge N2-%O2 basse pression (2-8 Torrs) en flux, formant ce que lon appelle une post-dcharge en flux. Ce sont les atomes N et O de cette dcharge qui viendront, dans les conditions appropries, entrer en collisions dans la chambre de strilisation pour y crer des molcules excites NO*, engendrant ainsi lmission dune quantit apprciable de photons UV. Ceux-ci constituent, dans le cas prsent, lagent biocide qui va sattaquer directement au bagage gntique du micro-organisme (bactries, virus) que lon souhaite inactiver. Lutilisation dune lointaine post-dcharge vite du mme coup la prsence des agents rosifs de la dcharge, comme les ions et les mtastables. Lun des problmes de cette mthode de strilisation est la rduction du nombre de molcules NO* cres par suite de la perte des atomes N et O, qui sont des radicaux connus pour interagir avec les surfaces, sur les parois des matriaux des DM que lon souhaite striliser. Lobjectif principal de notre travail est de dterminer linfluence dune telle perte en surface, dite aussi rassociation en surface, par lintroduction de matriaux comme le Tflon, lacier inoxydable, laluminium et le cuivre sur le taux dinactivation des spores bactriennes. Nous nous attendons ce que la rassociation en surface de ces atomes occasionne ainsi une diminution de lintensit UV et subsquemment, une rduction du taux dinactivation. Par spectroscopie optique dmission (SOE), nous avons dtermin les concentrations perdues de N et de O par la prsence des matriaux dans le strilisateur, ainsi que la diminution de lmission UV en dcoulant. Nous avons observ que cette diminution des concentrations atomiques est dautant plus importante que les surfaces sont catalytiques. Au cours de ltude du phnomne de pertes sur les parois pour un mlange N2-%O2 nous avons constat lexistence dune comptition en surface entre les atomes N et O, dans laquelle les atomes doxygnes semblent dominer largement. Cela implique quau-del dun certain %O2 ajout la dcharge N2, seuls les atomes O se rassocient en surface. Par ailleurs, lanalyse des courbes de survie bi-phasiques des micro-organismes a permis dtablir une troite corrlation, par lien de cause effet, entre la consommation des atomes N et O en surface et la diminution du taux dinactivation des spores dans la premire phase. En revanche, nous avons constat que notre principal agent biocide (le rayonnement ultraviolet) est moins efficace dans la deuxime phase et, par consquent, il na pas t possible dtablir un lien entre la diminution des concentrations et le taux dinactivation de cette phase-l.
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Des ligands diketimines porteurs de substituants N-benzyl, N-9-anthrylmethyl et N-mesitylmethyl (nacnacBnH, nacnacAnH, and nacnacMesH) ont t synthtiss par condensation dune amine et dactyl actone ou son monoactal dthylne glycol. La chlorination de la position 3 a t effectue laide de N-chlorosuccinimide conduisant la formation des ligands ClnacnacBnH et ClnacnacAnH. Cette mme position 3 a galement t substitue par un groupement succinimide par lithiation du nacnacBnH, suivi de la raction avec le N-chlorosuccinimide (3-succinimido-nacnacBnH). Les ligands N-aryl nacnacippH et nacnacNaphH (ipp = 2-isopropylphenyl, Naph = 1-naphthyl) ont t prpars selon les procdures reportes dans la littrature. La raction de ces ligands avec Zn(TMSA)2 (TMSA = N(SiMe3)2) conduit la formation des complexes nacnacAnZn(TMSA) et ClnacnacBnZn(TMSA). La protonation avec lisopropanol permet lobtention des complexes nacnacAnZnOiPr et ClnacnacBnZnOiPr. La raction avec Mg(TMSA)2 permet quant elle la formation des complexes nacnacAnMg(TMSA), nacnacMesMg(TMSA), ClnacnacBnMg(TMSA) et ClnacnacAnMg(TMSA). La protonation subsquente laide du tert-butanol permet lobtention du nacnacMesMgOtBu et du ClnacnacBnMgOtBu, alors que lon observe uniquement une dcomposition avec les ligands possdant des substituants N-anthrylmethyl. La raction de ces diketimines avec Cu(OiPr)2 conduit aux dimres htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 lors de lusage des ligands striquement peu encombrs. Lors de lutilisation de ligands plus encombrs, la stabilisation du complexe htroleptique par dimrisation nest plus possible, conduisant, par un change de ligand, la formation des complexes homoleptiques Cu(nacnacipp)2 et Cu(nacnacNaph)2. Les complexes homoleptiques Cu(nacnacBn)2 et Cu(3-succinimido-nacnacBn)2 ont t obtenus partir des ligands N-benzyl. Les ligands encore plus encombrs tels que nacnacAnH, nacnacMesH ou ceux comportant des substituants N-methylbenzyl ne prsentent alors plus de ractivit avec le Cu(OiPr)2. La plupart des complexes ont t caractriss par Diffraction des Rayons X. Les complexes homoleptiques ainsi que ceux de TMSA sont monomriques, alors que ceux forms partir dalkoxides se prsentent sous forme de dimres ltat solide. Tous les complexes dalkoxides ainsi que les nacnacAnMg(TMSA)/BnOH et ClnacnacAnMg(TMSA)/BnOH prsentent une ractivit modre haute en matire de polymrisation du rac-lactide (90% de conversion en 30 secondes 3 heures). Le nacnacAnZnOiPr permet la synthse dun polymre hautement htrotactique (Pr = 0.90) quand le ClnacnacBnMgOtBu/BnOH gnre un polymre isotactique -30C (Pr = 0.43). Tous les autres catalyseurs produisent des polymres atactiques avec une lgre tendance htrotactique (Pr = 0.48 0.55). Les complexes htroleptiques [nacnacBnCu(-OiPr)]2 et [3-Cl-nacnacBnCu(-OiPr)]2 se rvlent tre de trs bons catalyseurs pour la polymrisation du rac-lactide prsentant une conversion complte du monomre temprature ambiante, en solution, en 0,5 5 minutes. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 est actif en prsence ou absence disopropanol, agissant comme agent de transfert de chaine haute activit (k2 = 32 M1s1) dans le dichloromthane. Dans lactonitrile, le THF, le dichloromethane et le tolune, [nacnacBnCu(-OiPr)]2 conduit une troite polydispersit, possdant respectivement des kobs = 2.4(1), 5.3(5), 3.6-4.4 and 10(1) min1. Aucune raction parasite, telle quune trans-esterification, une pimerisation ou une dcomposition du catalyseur, na t observe. Les complexes homoleptiques en prsence dalcool libre semblent prsenter un quilibre avec une petite quantit de leurs quivalents htroleptiques, permettant une polymrisation complte, en moins de 60 min, temprature ambiante. Tous les catalyseurs de cuivre prsentent un haut contrle de la polymrisation avec une polydispersit gale ou infrieure 1.1. Les polymres obtenus sont essentiellement atactiques, avec une lgre tendance lhtrotacticit temprature ambiante et -17C. Le [nacnacBnCu(-OiPr)]2 polymrise galement la -butyrolactone (BL), l-caprolactone (CL) et la -valerolactone (VL) avec des constantes respectivement gales kobs = 3.0(1)102, 1.22.7102, et 0.11(1) min1. Les homopolymres prsentent une troite polydispersit dapproximativement 1.1. Les polymrisations par addition squentielle ont mis en vidence une trans-estrification (non observe dans les homopolymrisations) si BL ou CL sont introduits aprs un bloc lactide.
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Les travaux effectus dans le cadre de cette thse de doctorat avaient pour but de mettre au point des nouvelles formulations dantifongiques sous forme de nanoparticules polymriques (NP) en vue damliorer lefficacit et la spcificit des traitements antifongiques sur des souches sensibles ou rsistantes de Candida spp, dAspergillus spp et des souches de Candida albicans formant du biofilm. Dans la premire partie de ce travail, nous avons synthtis et caractris un polymre base de polyester-co-polyther branch avec du poly(thylne glycol) (PEG-g-PLA). En plus dtre original et innovant, ce co-polymre a lavantage dtre non-toxique et de possder des caractristiques de libration prolonge. Trois antifongiques couramment utiliss en clinique et prsentant une biodisponibilit non optimale ont t choisis, soient deux azols, le voriconazole (VRZ) et litraconazole (ITZ) et un polyne, lamphotricine B (AMB). Ces principes actifs (PA), en plus des problmes dadministration, prsentent aussi dimportants problmes de toxicit. Des NP polymriques encapsulant ces PA ont t prpares par une technique dmulsion huile-dans-leau (H/E) suivie dvaporation de solvant. Une fois fabriques, les NP ont t caractrises et des particules de denviron 200 nm de diamtre ont t obtenues. Les NP ont t conues pour avoir une structure coeur/couronne avec un coeur constitu de polymre hydrophobe (PLA) et une couronne hydrophile de PEG. Une faible efficacit de chargement (1,3% m/m) a t obtenue pour la formulation VRZ encapsul dans des NP (NP/VRZ). Toutefois, la formulation AMB encapsule dans des NP (NP/AMB) a montr des taux de chargement satisfaisants (25,3% m/m). En effet, le caractre hydrophobe du PLA a assur une bonne affinit avec les PA hydrophobes, particulirement lAMB qui est le plus hydrophobe des agents slectionns. Les tudes de libration contrle ont montr un relargage des PA sur plusieurs jours. La formulation NP/AMB a t teste sur un impacteur en cascade, un modle in vitro de poumon et a permis de dmontrer le potentiel de cette formulation tre administre efficacement par voie pulmonaire. En effet, les rsultats sur limpacteur en cascade ont montr que la majorit de la formulation sest retrouve ltage de collecte correspondant au niveau bronchique, endroit o se situent majoritairement les infections fongiques pulmonaires. Dans la deuxime partie de ces travaux, nous avons test les nouvelles formulations dantifongiques sur des souches planctoniques de Candida spp., dAspergillus spp. et des souches de Candida albicans formant du biofilm selon les procdures standardises du National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Les souches choisies ont dmontr des rsistances aux azols et aux polynes. Les tudes defficacit in vitro ont permis de prouver hors de tout doute que les nouvelles formulations offrent une efficacit nettement amliore compare lagent antifongique libre. Pour mettre en lumire si lamlioration de lefficacit antifongique tait due une internalisation des NP, nous avons valu le comportement des NP avec les cellules de champignons. Nous avons procd des tudes qualitatives de microscopie de fluorescence sur des NP marques avec de la rhodamine (Rh). Tel quattendu, les NP ont montr une localisation intracellulaire. Pour exclure la possibilit dune simple adhsion des NP la surface des levures, nous avons aussi confirm leur internalisation en microscopie confocale de fluorescence. Il est important de noter que peu dtudes ce jour ont mis laccent sur llaboration de nouvelles formulations dantifongiques base de polymres non toxiques destines aux traitements des mycoses, donnant ainsi une grande valeur et originalit aux travaux effectus dans cette thse. Les rsultats probants obtenus ouvrent la voie vers une nouvelle approche pour contourner les problmes de rsistances fongiques, un problme de plus en plus important dans le domaine de linfectiologie.
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Le but de ce travail de mmoire tait d'explorer des moyens pour augmenter la permabilit des biofilms de Streptococcus mutans aux macromolcules en utilisant des agents potentiellement perturbateurs de la structure des biofilms. Lacide thylnediamine ttraactique (EDTA) ainsi que lacide actylsalicylique (aspirine) sont les agents perturbateurs choisis. Le changement de permabilit des biofilms de S. mutans a t dtermin en mesurant les coefficients de diffusion globale du polythylne glycol (PEG) et de diffusion locale de dextrans. Les coefficients de diffusion globale ont t mesurs par spectroscopie infrarouge avec un chantillonnage par rflexion totale attnue (ATR) alors que la spectroscopie par corrlation de fluorescence (SCF) a t utilise pour la mesure des coefficients de diffusion locale. Les rsultats ont dmontr que lincorporation de lEDTA une concentration de 7.5 (m/v) % dans la solution de diffusion permet damliorer les proprits de transport du PEG dans les biofilms en augmentant sa pntrabilit et son coefficient de diffusion globale. Par contre, aucune variation na t constate dans la valeur du coefficient de diffusion locale de dextran fluorescent. Cette diffrence peut tre explique, entre autres, par l'chelle des mesures et la nature diffrente des molcules diffusantes. Laspirine na dmontr aucun effet sur le transport du PEG travers les biofilms de S. mutans. La pntration accrue du PEG en prsence de lEDTA a t corrle aux tests de viabilit des cellules bactriennes. En effet, la combinaison de la pnicilline G (PenG) avec lEDTA 2 (m/v) % a eu comme effet laugmentation du pouvoir biocide dun facteur 3. De plus, les images de microscopie pifluorescence et de microscopie confocale balayage de laser ont dmontr que les bactries dans le cur des microcolonies sont plus affectes par la PenG lorsque le milieu contient de l'EDTA. A la lumire des rsultats obtenus, il savre que lincorporation d'agents perturbateurs de la structure des biofilms est une option srieuse considrer dans lradication des biofilms microbiens. Plus dtudes devront tre effectues afin dinvestiguer leffet dautres molcules possdant les proprits perturbatrices de la structure des biofilms sur la rsistance de ces derniers aux agents antimicrobiens.
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Lobjectif de ce projet tait de dvelopper une formulation liquisolide (LS) de clozapine ayant des proprits de dissolution amliores et valuer sa stabilit et ainsi que sa robustesse la modification dexcipients. Le propylne glycol (PG), la cellulose microcrystalline (MCC) et le glycolate damidon sodique (SSG) ont t utiliss respectivement en tant que vhicule liquide non volatile, agent de masse et agent dsintgrant pour la prparation de comprims LS. Le dioxyde de silicium collodal (CSD), le silicate de calcium (CS) et l'aluminomtasilicate de magnsium (MAMS) ont t choisis comme agents denrobage sec. La caractrisation complte des mlanges et des comprims a t effectue. Le taux de libration des comprims LS tait statistiquement suprieur celui des comprims rguliers. La surface spcifique des matriaux denrobage avait un effet sur les proprits dcoulement des mlanges et la taille des particules des matriaux denrobage a eu un effet sur la vitesse de dissolution. Le ratio support/enrobage du mlange de poudres (valeur de R) tait un paramtre important pour les systmes LS et devait tre plus grand que 20 afin dobtenir une meilleure libration du mdicament. La formulation choisie a dmontr une stabilit pour une priode dau moins 12 mois. La technique LS sest avr une approche efficace pour le dveloppement de comprims de clozapine ayant des proprits de dissolution amliores. Les comprims oro-dispersibles (ODT) sont une formulation innovante qui permettent de surmonter les problmes de dglutition et de fournir un dbut d'action plus rapide. Dans loptique damliorer les proprits de dissolution, un essai a t effectu pour tudier la technique LS dans la formulation des ODT de clozapine. Le PG, la MCC, le CSD et la crospovidone (CP) ont t utiliss respectivement en tant que vhicule liquide non volatile, agent de masse, agent denrobage sec et agent superdsintgrant pour la prparation de comprims oro-dispersibles liquisolides (OD-LST). Le mannitol a t choisi comme agent de masse et agent dulcorant. La saccharine de sodium a t utilise comme agent dulcorant. La caractrisation complte des comprims a t effectue. Le taux de libration des OD-LSTs tait statisquement suprieur comparativement aux comprims ODTs. La formulation choisie a dmontr une stabilit pour une priode dau moins 6 mois. Il a t conclu que des ODT de clozapine peuvent tre prpars avec succs en utilisant la technologie LS dans le but damliorer la dsintgration et le taux de dissolution de la clozapine dans la cavit orale.
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Les nanoparticules (NPs) de polymre ont montr des rsultats prometteurs pour leur utilisation comme systme de transport de mdicaments pour une libration contrle du mdicament, ainsi que pour du ciblage. La biodisponibilit des mdicaments administrs oralement pourrait tre limite par un processus de scrtion intestinale, qui pourrait par la suite tre concili par la glycoprotine P (P-gp). La dispersion de la Famotidine (modle de mdicament) lintrieur des nanoparticules (NPs) pegyles a t value afin daugmenter la biodisponibilit avec du polythylne glycol (PEG), qui est connu comme un inhibiteur de P-gp. Lhypothse de cette tude est que lencapsulation de la Famotidine (un substrat de P-gp) lintrieur des NPs prpares partir de PEG-g-PLA pourrait inhiber la fonction P-gp. La premire partie de cette tude avait pour but de synthtiser quatre copolymres de PEG greffs sur un acide polylactide (PLA) et sur un squelette de polymre (PLA-g-PEG), avec des ratios de 1% et 5% (ratio molaire de PEG vs acide lactique monomre) de soit 750, soit 2000 Da de masse molculaire. Ces polymres ont t employs afin de prparer des NPs chargs de Famotidine qui possde une faible permabilit et une solubilit aqueuse relativement basse. Les NPs prpares ont t analyses pour leur principaux paramtres physicochimiques tels que la taille et la distribution de la taille, la charge de surface (Potentiel Zeta), la morphologie, lefficacit dencapsulation, le pourcentage rsiduel en alcool polyvinylique (PVA) adsorb la surface des NPs, les proprits thermiques, la structure cristalline et la libration du mdicament. De mme, les formules de NPs ont t testes in vitro sur des cellules CaCo-2 afin dvaluer la permabilit bidirectionnelle de la Famotidine. Gnralement, les NPs prpares partir de polymres greffs PLA-g-5%PEG ont montr une augmentation de la permabilit du mdicament, ce par linhibition de lefflux de P-gp de la Famotidine dans le modle CaCo-2 in vitro. Les rsultats ont montr une baisse significative de la scrtion de la Famotidine de la membrane basolatral apical lorsque la Famotidine tait encapsule dans des NPs prpares partir de greffes de 5% PEG de 750 ou 2000 Da, de mme que pour dautres combinaisons de mlanges physiques contenant du PEG5%. La deuxime partie de cette tude est propos de ces NPs charges qui dmontrent des rsultats prometteurs en termes de permabilit et dinhibition defflux de P-gp, et qui ont t choises pour dvelopper une forme orale solide. La granulation sche a t employe pour densifier les NPs, afin de dvelopper des comprims des deux formules slectionnes de NPs. Les comprims base de NPs ont dmontr un temps de dsintgration rapide (moins dune minute) et une libration similaire la Famotidine trouve sur le march. Les rsultats de ltude du transport de comprims base de NPs taient cohrents avec les rsultats des formules de NPs en termes dinhibition de P-gp, ce qui explique pourquoi le processus de fabrication du comprim na pas eu deffet sur les NPs. Mis ensemble, ces rsultats montrent que lencapsulation dans une NP de polymre pegyl pourrait tre une stratgie prometteuse pour lamlioration de la biodisponibilit des substrats de P-gp.
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La raction de macrocyclisation est une transformation fondamentale en chimie organique de synthse. Le principal dfi associc la formation de macrocycles est la comptition inhrente avec la raction doligomrisation qui mne la formation de sousproduits indsirables. De plus, lutilisation de conditions de dilutions leves qui sont ncessaires afin dobtenir une cyclisation slective, sont souvent dcourageantes pour les applications lchelle industrielle. Malgr cet intrt pour les macrocycles, la recherche visant dvelopper des stratgies environnementalement bnignes, qui permettent dutiliser des concentrations normales pour leur synthse, sont encore rares. Cette thse dcrit le dveloppement dune nouvelle approche gnrale visant amliorer lefficacit des ractions de macrocyclisation en utilisant le contrle des effets de dilution. Une stratgie de sparation de phase qui permet de raliser des ractions des concentrations plus leves a t developpe. Elle se base sur un mlange de solvant aggrg contrl par les proprits du poly(thylne glycol) (PEG). Des tudes de tension de surface, spectroscopie UV et tagging chimique ont t ralises afin dlucider le mcanisme de sparation de phase. Il est propos que celui-ci fonctionne par diffusion lente du substrat organique vers la phase ou le catalyseur est actif. La nature du polymre co-solvant joue donc un rle crutial dans le contrle de laggrgation et de la catalyse La stratgie de sparation de phase a initiallement t tudie en utilisant le couplage oxidatif dalcynes de type Glaser-Hay co-catalys par un complexe de cuivre et de nickel puis a t transpose la chimie en flux continu. Elle fut ensuite applique la cycloaddition dalcynes et dazotures catalyse par un complexe de cuivre en batch ainsi quen flux continu.
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Les nanotechnologies appliques aux sciences pharmaceutiques ont pour but damliorer ladministration de molcules actives par lintermdiaire de transporteurs nanomtriques. Parmi les diffrents types de vhicules proposs pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymriques (NP) constitues de copolymres en bloc. Ces copolymres permettent la fois lencapsulation de molcules actives et confrent la particule certaines proprits de surface (dont lhydrophilicit) ncessaires ses interactions avec les milieux biologiques. Larchitecture retenue pour ces copolymres est une structure constitue le plus frquemment de blocs hydrophiles de poly(thylne glycol) (PEG) associs de faon linaire des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymre de choix pour confrer une couronne hydrophile aux NPs et son lefficacit est directement lie son organisation et sa densit de surface. Nanmoins, malgr les succs limits en clinique de ces copolymres linaires, peu de travaux se sont attards explorer les effets sur la structure des NPs darchitectures alternatives, tels que les copolymres en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratgies ont t mises au point pour la synthse de copolymres en peigne, possdant un squelette polymrique polyesters-co-ther et des chaines de PEG lies sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la premire partie de ce travail, des ractions destrification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chane de PEG. Cette mthode gnre des copolymres en peigne (PEG-g-PLA) possdant de 5 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chanes branches sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les proprits structurales des NPs produites ont t tudies par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observe avec un changement de morphologie, dune particule solide une particule molle (nanoagrgat polymre). La mthode de greffage ainsi que laddition probable de chaine de PEG en bout de chane principale semblent galement avoir un rle dans les changements observs. Lorganisation des chanes de PEG-g-PLA la surface a t tudie par RMN et XPS, mthodes permettant de quantifier la densit de surface en chanes de PEG. Ainsi deux proprits cls que sont la rsistance lagrgation en conditions saline ainsi que la rsistance la liaison aux protines (tudie par isothermes dadsorption et microcalorimtrie) ont t relies la densit de surface de PEG et larchitecture des polymres. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chanes de PEG a t ralis de faon directe par cyclo-adition catalyse par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratgie a t pense dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffes lextrmit de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus dtre compose de PEG-g-PLA avec diffrentes densits de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de diffrent poids molculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffes sur les groupes pendants. Les NPs ont t produites par diffrentes mthodes de nanoprcipitation, incluant la nanoprcipitation flash et une mthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymre et la vitesse de mlange ont t tudies afin dobserver leur effet sur les caractristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affects par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chanes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphriques solides et l'on nobserve pas dobjets de type agrgat polymriques, malgr des contenus en PEG comparable la premire bibliothque de polymre. Une explication possible est labsence sur ces copolymres en peigne de chaine de PEG greffe en bout de la chane principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymre dans la phase organique et avec la diminution du temps de mlange des deux phases, pour les diffrentes mthodes de prparation. Finalement, la densit de surface des chanes de PEG a t quantifie par RMN du proton et XPS et ne dpendent pas de la mthode de prparation. Dans la troisime partie de ce travail, nous avons tudi le rle de larchitecture du polymre sur les proprits dencapsulation et de libration de la curcumine. La curcumine a t choisie comme modle dans le but de dvelopper une plateforme de livraison de molcules actives pour traiter les maladies du systme nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs charges en curcumine, montrent la mme transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dpasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molcule active, lefficacit de changement et les cintiques de librations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dpendance larchitecture des polymres. Les NPs ne prsentent pas de toxicit et ninduisent pas de stress oxydatif lorsque tests in vitro sur une ligne cellulaire neuronale. En revanche, les NPs charges en curcumine prviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est relie larchitecture du polymre et lorganisation de la NP. En rsum, ce travail a permis de mettre en vidence quelques proprits intressantes des copolymres en peigne et la relation intime entre larchitecture des polymres et les proprits physico-chimiques des NPs. De plus les rsultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymriques de molcules actives.
