Antiplasmodial activity of iron(II) and ruthenium(II) organometallic complexes against Plasmodium falciparum blood parasites

This work reports the in vitro activity against Plasmodium falciparum blood forms (W2 clone, chloroquine-resistant) of tamoxifen-based compounds and their ferrocenyl (ferrocifens) and ruthenocenyl (ruthenocifens) derivatives, as well as their cytotoxicity against HepG2 human hepatoma cells. Surprisingly with these series, results indicate that the biological activity of ruthenocifens is better than that of ferrocifens and other tamoxifen-like compounds. The synthesis of a new metal-based compound is also described. It was shown, for the first time, that ruthenocifens are good antiplasmodial prototypes. Further studies will be conducted aiming at a better understanding of their mechanism of action and at obtaining new compounds with better therapeutic profile.

Atividade antimalárica de plantas medicinais da biorregião do Araripe-CE em modelo murino - Plasmodium berghei

Malaria, also popularly known as maleita , intermittent fever, paludism, impaludism, third fever or fourth fever, is an acute infectious febrile disease, which, in human beings, is caused by four species: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae and P. ovale. Malaria, one of the main infectious diseases in the world, is the most important parasitoses, with 250 million annual cases and more than 1 million deaths per year, mainly in children younger than live years of age. The prophylactic and therapeutic arsenal against malaria is quite restricted, since all the antimalarials currently in use have some limitation. Many plant species belonging to several families have been tested in vivo, using the murine experimental model Plasmodium berghei or in vitro against P. falciparum, and this search has been directed toward plants with antithermal, antimalarial or antiinflammatory properties used in popular Brazilian bolk medicine. Studies assessing the biological activity of medicinal plant essential oils have revealed activities of interest, such as insecticidal, spasmolytic and antiplasmodic action. It has also been scientifically established that around 60% of essential oils have antifungal properties and that 35% exhibit antibacterial properties. In our investigation, essential oils were obtained from the species Vanillosmopsis arborea, Lippia sidoides and Croton zethneri which are found in the bioregion of Araripe-Ceará. The chemical composition of these essential oils was partially characterized and the presence of monoterpenes and sesquiterpenes. The acute toxicity of these oils was assessed in healthy mice at different doses applied on a single day and on four consecutive days, and in vitro cytotoxicity in HeLa and Raw cell lines was determined at different concentrations. The in vivo tests obtained lethal dose values of 7,1 mg/Kg (doses administered on a single day) and 1,8 mg/Kg (doses administered over four days) for 50% of the animals. In the in vitro tests, the inhibitory concentration for 50% of cell growth in Hela cell lines was 588 μg/mL (essential oil from C. zethneri after 48 h), from 340-555 μg/mL (essential oil from L. sidoides, after 24 and 48 h). The essential oil from V. arborea showed no cytotoxicity and none of the essential oils were cytotoxic in Raw cell lines. These data suggest a moderate toxicity in the essential XVIII oils under study, a finding that does not impede their testing in in vivo antimalarial assays. Was shown the antimalarial activity of the essential oils in mice infected with P. berghei was assessed. The three species showed antimalarial activity from 36%-57% for the essential oil from the stem of V. arborea; from 32%-82% for the essential oil from the leaves of L. sidoides and from 40%-70% of reduction for the essential oil from the leaves of C. zethneri. This is the first study showing evidence of antimalarial activity with these species from northeast Brazil. Further studies to isolate the active ingredients of these oils are needed to determine if a single active ingredient accounts for the antimalarial activity or if a complex integration of all the compounds present occurs, a situation reflected in their biological activity

Caractérisation d’un effecteur de phosphoinositides chez le parasite de la malaria "Plasmodium falciparum"

La malaria est une maladie infectieuse causant plus de 500 000 morts chaque année. La maladie est causée par un protozoaire de la famille Plasmodium. L’apparition de souches résistantes aux traitements actuels et l’absence de vaccin efficace rendent la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques urgente. Le parasite possède un complexe apical, un groupement de vacuoles sécrétoires spécialisées contenant les protéines responsables de l’invasion du globule rouge. Nous nous intéressons aux mécanismes gouvernant le transport intracellulaire de ces protéines et à la biogenèse du complexe apical lors de la formation des nouveaux parasites. Plus particulièrement, nous nous intéressons au rôle des phosphoinositides dans le recrutement des protéines à la membrane de l’appareil de Golgi. Par analyse bio-informatique du génome de P. falciparum, nous avons identifié plusieurs protéines effectrices liant potentiellement les phosphoinositides. Les travaux présentés dans ce mémoire concernent Mal13P1.188, une protéine possédant un domaine Pleckstrin homology. Nous proposons que Mal13P1.188 ait un rôle dans la génération du complexe apical en recrutant les protéines le constituant à la membrane du Golgi par la liaison avec les phosphoinositides. Afin de vérifier nos hypothèses, nous avons généré une lignée de parasite dont le gène de Mal13P1.188 est fusionné avec une GFP et une hémagglutinine. À l’aide de cette lignée de parasite, nous avons pu identifier Mal13P1.188 à proximité de l’appareil de Golgi lorsque les parasites étaient sous la forme schizont du cycle érythrocytaire. D’autres expériences ont permis de confirmer que le domaine Pleckstrin homology de Mal13P1.188 était capable de reconnaître les différentes formes de phosphoinositides. Finalement, d’autres travaux devront être faits sur Mal13P1.188 afin de déterminer si elle est essentielle à la survie du parasite.

Estudio de las modificaciones conformacionales y su influencia en la actividad inmunológica de péptidos derivados de las familias de las proteínas spect-1 y -2, siap-1 y -2 de plasmodium falciparum

SPECT-1 y -2 y SIAP-1 y -2 son proteínas pertenecientes al esporozoíto de Plasmodium falciparum causante de la malaria más agresiva en los humanos. Estas proteínas están involucradas en el paso del parásito a través de las células del hospedero humano y en la invasión del hepatocito, haciéndolas blancos atractivos para ser estudiadas. Péptidos conservados de alta capacidad de unión (cHABPs) a células HeLa y HepG2 derivados de estas moléculas son no inmunogénicos porque son incapaces de generar una respuesta inmunitaria, pero son claves para el parásito porque cumplen una función importante durante la infección del hospedero humano. En este trabajo se encontró que algunos cHABPs pertenecientes a las proteínas SPECT-1 y -2, están posiblemente involucrados con la unión y formación de poros sobre la membrana de las células hospederas, ayudando al esporozoíto a abrirse paso través de las células del hospedero. Por otro lado, con el fin de cambiar el comportamiento inmunológico de cHABPs derivados de SPECT-1 y -2 y SIAP-1 y -2, se obtuvieron nuevos péptidos mediante el reemplazo de aminoácidos críticos por otros residuos cuya masa molecular sea similar, pero diferente en su polaridad. En este trabajo se reporta que dichas modificaciones promovieron cambios en la estructura secundaria (determinada por DC o 1H-RMN) de los péptidos modificados (mHABPs) cuando se comparó con la estructura de los cHABPs nativos; adicionalmente, estos mHABPs invirtieron su comportamiento inmunológico convirtiéndose en péptidos inmunogénicos inductores de anticuerpos. Lo que permite establecer la existencia de una relación entre la estructura que adoptan estos mHABPs con su actividad inmunológica. Además, algunos de los mHABPs estudiados aquí, pueden ser candidatos a ser incluidos en la vacuna contra la malaria químicamente sintetizada multi-epitope y multi-estadio que se está desarrollando en la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia (FIDIC).

Estudio conformacional de péptidos modificados de las proteínas STARP, CelTOS, TRSP y SERA 5 de Plasmodium falciparum y su relación con una respuesta inmune en malaria

El desarrollo de una vacuna contra malaria es un área de exploración activa pero con enormes retos debido especialmente a la complejidad del ciclo del parásito. Así, es necesario bloquear las diferentes etapas de la invasión que tiene el Plasmodium falciparum y extraer de ellas la mayor información posible de la artillería que utiliza para su ataque. Para esto, péptidos de las proteínas STARP, CelTOS y TRSP (del esporozoito) y SERA 5 (del merozoito) que tienen alta afinidad de unión a células HepG2 y a glóbulos rojos respectivamente (conocidos como cHABPs), han sido modificados (conocidos como mHABPs), sintetizados y evaluados a nivel de respuesta inmune en monos Aotus así como estudiados en su conformación estructural por RMN de 1H. Los resultados muestran que los péptidos nativos no son inmunogénicos, pero pueden inducir altos títulos de anticuerpos cuando sus residuos críticos o sus vecinos son reemplazados por otro con un volumen y masa similar, pero diferente polaridad. El estudio conformacional pone de manifiesto que las estructuras de los péptidos nativos son diferentes de sus péptidos modificados ya sea que muestren regiones estructuradas más cortas o más largas o que no presenten ninguna, en comparación con sus análogos modificados altamente inmunogénicos. Las características estereoquímicas particulares en las cadenas laterales de algunos residuos de aminoácidos de estos péptidos modificados así como los rasgos fisicoquímicos parecen jugar un rol importante en la respuesta inmune apropiada cuando estos fueron inmunizados en grupos de monos Aotus confiriendo un avance al diseño de una vacuna contra malaria totalmente eficaz.

Distribuição espaço - temporal da malária no Piauí de 2002 a 2013.

A malária é uma doença infecciosa, aguda, febril transmitida pela picada da fêmea de mosquito do gênero Anopheles. O estudo teve como objetivo realizar análise da distribuição espaço-temporal dos casos de malária no Piauí entre 2002 a 2013. Nesta pesquisa foi utilizada a taxa de incidência cumulativa para análise dos casos e o Sistema de Informação Geográfico (SIG) para mapeamento espacial. Os resultados obtidos por meio do cálculo da taxa de Incidência Cumulativa (IC) demonstraram que os municípios de Campo Largo do Piauí, Matias Olímpio, Luzilândia, Madeiro e Porto foram os que apresentaram maior IC de malária (>15,4/100.000 hab.). As pessoas mais acometidas foram as residentes na área rural, sendo pouquíssimos os casos ocorridos na zona urbana dos municípios. Através da utilização do SIG identificou-se que o padrão de distribuição espaçotemporal dos surtos de casos de malária está concentrado na porção noroeste do estado, na fronteira com o Maranhão. Após as análises, conclui-se que todos os 74 municípios que registraram malária no Piauí na série temporal do estudo, estão localizados e aglomerados em área vulnerável e receptiva para a transmissão da doença.

Uso de plantas para o tratamento da malária em seis comunidades de Boca do Acre, Amazonas.

O objetivo do trabalho foi identificar o saber tradicional por meio do enfoque etnobotânico associado ao cultivo, uso, manejo e à conservação de espécies vegetais usadas para o tratamento da malária por comunidades tradicionais do Município de Boca do Acre, AM.

ANÁLISE ESPACIAL DA OCORRÊNCIA DE MALÁRIA NO ESTADO DE MATO GROSSO - BRASIL.

No Brasil, a região da Amazônia Legal registra elevado número de casos de Malária, onde se insere o Estado de Mato Grosso. O presente estudo visa, com o auxílio de técnicas de geoprocessamento, espacializar os dados de Malária em mapas temáticos, descrevendo o número de casos por espécies de protozoários e utilizar variáveis ambientais e socioeconômicas que possam explicar a ocorrência da doença em determinadas áreas do estado de Mato Grosso. Foram utilizados registros de casos ocorridos no ano de 2001, obtidos da SIVEP–Malária. Através dos Índices de Moran Global e Local foi avaliada a estrutura espacial dos casos da malária. Foram registradas duas áreas com correlação espacial positiva (p<0.05). Foi construída uma tabela de dados socioeconômicos e ambientais para análises exploratórias, agregados por município. Através de Regressão Logística (RL), três variáveis foram consideradas significativas; “taxa de desmatamento”, “freqüência escolar” e “precipitação média anual”. Em seguida, os coeficientes da RL resultantes foram aplicados para sobreposição dos planos de informação das variáveis identificadas significativas, gerando uma representação do risco de ocorrência de malária nos municípios no estado.

Malária: é a quarta maior causa de óbitos em crianças no mundo.

Infográfico sobre a Malária nas crianças. Traz uma definição da doença, número de casos, locais de ocorrência, meios de prevenção e soluções.

Malária em Gestantes

Vídeo Aula que apresenta atualização sobre pincipios de eventuais complicações em gestantes com malária.

PROMOVENDO AÇÕES EDUCATIVAS SOBRE MALÁRIA EM UM ASSENTAMENTO

A Malária é reconhecida como grave problema de saúde pública no mundo, ocorrendo em quase 50% da população em mais de 109 países e territórios. No Brasil, a região amazônica é considerada a área endêmica do país para Malária. O presente projeto baseou-se na organização e promoção de intervenções em saúde sobre a malária, através de ações educativas, visando avaliar o nível de conhecimento dos usuários antes e depois da intervenção, num assentamento no distrito Vista Alegre do Abunã/RO, no período entre julho a dezembro de 2014. No assentamento vivem 263 moradores, porém participou 89 por atenderem aos critérios de seleção. Para o levantamento do conhecimento desses usuários foi aplicado um questionário em duas fases; na primeira fase, não houve nenhuma abordagem prévia sobre os aspectos da doença, o controle social e participação popular; a segunda fase foi precedida por palestras, exposição dialogada com recursos visuais, em um total de oito encontros, devidamente programados pela equipe de saúde da ESF, com objetivos de promover mudanças no estilo de vida, oferecimento de conhecimentos gerais sobre malária, fatores de risco, aspectos clínicos e epidemiológicos, controle seletivo do vetor, medidas de proteção individual e coletiva, vigilância epidemiológica e mobilização social e comunitária. Como resultado da aplicação do questionário antes das ações educativas ficou evidenciado a falta de desconhecimento da comunidade sobre a doença que esteve determinada pela falta de intervenção educativa anteriormente nesta comunidade e após as atividades educativas, o nível de conhecimento da população sobre a doença mudou muito. Concluímos que é importante a promoção de ações de educação em saúde, mobilização social e a participação comunitária, articuladas com a secretaria de meio ambiente, o desenvolvimento de projetos nesses assentamentos ou comunidades com focos de transmissão da Malária de maneira sistemática e supervisionada. Assim como organizar capacitações aos líderes da comunidade, agentes de endemias e agentes comunitários.

PROJETO DE INTERVENÇÃO PARA ELEVAR O CONHECIMENTO DA POPULAÇÃO SOBRE A MALÁRIA E DIMINUIR SUA INCIDÊNCIA NA COMUNIDADE DE CUJUBIM/RO

A finalidade do estudo é elevar conhecimento da população sobre a malária e diminuir sua incidência na unidade de saúde José Gomes Ferreira de Cujubim Grande / Porto Velho no período de Janeiro-Dezembro 2014. Realizou-se um projeto de intervenção onde utilizamos uma mostra de (n=50) que foi composta por pacientes de idades entre 15 e 40 anos, pessoas que trabalham na beira do rio em dragas, não usam meios de proteção para evitar a picada do mosquito, não tem condições ótimas de moradia, em comparação com restante da população que habitam em locais mais distantes do rio e tem melhores condições de moradia. As informações foram coletadas do questionário aplicado à amostra estudada. Os resultados se apresentam nas tabelas chegando às conclusões boas que possibilitaram o cumprimento dos objetivos, onde no primeiro momento demostrou-se que os pacientes estudados não tinham conhecimentos sobre o conceito, etiologia, sintomas, fatores de risco, tratamento farmacológico e medidas higiênicas a desenvolver nas casas para a prevenção da doença, ao final, com a aplicação do programa educativo, comprovou-se a efetividade da mesma com a elevação dos conhecimentos da amostra estudada.

INTERVENÇÃO EDUCATIVA PARA A DIMINUIÇÃO DA MALÁRIA NO DISTRITO NOVA CALIFÓRNIA

O presente projeto de intervenção, foi elaborado com o objetivo de proporcionar um plano de ação para educar a população na prevenção da Malária. O projeto envolveu o planejamento de ações, com estratégias de trabalho, possibilitando a participação de toda equipe multidisciplinar da Unidade de Saúde da Família de Nova Califórnia. Dentre as ações desenvolvidas, contamos com capacitação de toda equipe multidisciplinar sobre comportamento da Malária no distrito, busca de parcerias junto a outros departamentos do setor público municipal, atividades educativas realizadas por profissionais de saúde por meio de: palestras, jornada de luta contra a Malária, com ações de higienização ambiental e distribuição de meios de proteção. As atividades ocorreram durante os meses de março a agosto de 2014. Os resultados demostram um aumento do conhecimento sobre aspectos de prevenção e identificação de fatores de riscos da malária, identificado no questionário realizado no final das ações. Outra informação importante é que dentre os resultados recebidos do laboratório, houve diminuição de casos positivos em relação à igual período do ano 2013. Este resultado demonstra que as ações que compõem este plano de intervenção vêm atingindo os objetivos propostos, ressaltando mais uma vez, a importância dos trabalhos de educação e promoção a saúde.

Imported Malaria In A Non-endemic Area: The Experience Of The University Of Campinas Hospital In The Brazilian Southeast.

Although malaria in Brazil almost exclusively occurs within the boundaries of the Amazon Region, some concerns are raised regarding imported malaria to non-endemic areas of the country, notably increased incidence of complications due to delayed diagnoses. However, although imported malaria in Brazil represents a major health problem, only a few studies have addressed this subject. A retrospective case series is presented in which 263 medical charts were analysed to investigate the clinical and epidemiological characterization of malaria cases that were diagnosed and treated at Hospital & Clinics, State University of Campinas between 1998 and 2011. Amongst all medical charts analysed, 224 patients had a parasitological confirmed diagnosis of malaria. Plasmodium vivax and Plasmodium falciparum were responsible for 67% and 30% of the infections, respectively. The majority of patients were male (83%) of a productive age (median, 37 years old). Importantly, severe complications did not differ significantly between P. vivax (14 cases, 9%) and P. falciparum (7 cases, 10%) infections. Severe malaria cases were frequent among imported cases in Brazil outside of the Amazon area. The findings reinforce the idea that P. vivax infections in Brazil are not benign, regardless the endemicity of the area studied. Moreover, as the hospital is located in a privileged site, it could be used for future studies of malaria relapses and primaquine resistance mechanisms. Finally, based on the volume of cases treated and the secondary complications, referral malaria services are needed in the non-endemic areas of Brazil for a rapid and efficient and treatment.

Molecular markers and genetic diversity of Plasmodium vivax

Enhanced understanding of the transmission dynamics and population genetics for Plasmodium vivax is crucial in predicting the emergence and spread of novel parasite phenotypes with major public health implications, such as new relapsing patterns, drug resistance and increased virulence. Suitable molecular markers are required for these population genetic studies. Here, we focus on two groups of molecular markers that are commonly used to analyse natural populations of P. vivax. We use markers under selective pressure, for instance, antigen-coding polymorphic genes, and markers that are not under strong natural selection, such as most minisatellite and microsatellite loci. First, we review data obtained using genes encoding for P. vivax antigens: circumsporozoite protein, merozoite surface proteins 1 and 3α, apical membrane antigen 1 and Duffy binding antigen. We next address neutral or nearly neutral molecular markers, especially microsatellite loci, providing a complete list of markers that have already been used in P. vivax populations studies. We also analyse the microsatellite loci identified in the P. vivax genome project. Finally, we discuss some practical uses for P. vivax genotyping, for example, detecting multiple-clone infections and tracking the geographic origin of isolates.