An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: gefitinib (Iressatrade mark)-induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review)

Intrinsic resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR; HER1) tyrosine kinase inhibitor (TKI) gefitinib, and more generally to EGFR TKIs, is a common phenomenon in breast cancer. The availability of molecular criteria for predicting sensitivity to EGFR-TKIs is, therefore, the most relevant issue for their correct use and for planning future research. Though it appears that in non-small-cell lung cancer (NSCLC) response to gefitinib is directly related to the occurrence of specific mutations in the EGFR TK domain, breast cancer patients cannot be selected for treatment with gefitinib on the same basis as such EGFR mutations have been reported neither in primary breast carcinomas nor in several breast cancer cell lines. Alternatively, there is a general agreement on the hypothesis that the occurrence of molecular alterations that activate transduction pathways downstream of EGFR (i.e., MEK1/MEK2 - ERK1/2 MAPK and PI-3'K - AKT growth/survival signaling cascades) significantly affect the response to EGFR TKIs in breast carcinomas. However, there are no studies so far addressing a role of EGF-related ligands as intrinsic breast cancer cell modulators of EGFR TKI efficacy. We recently monitored gene expression profiles and sub-cellular localization of HER-1/-2/-3/-4 related ligands (i.e., EGF, amphiregulin, transforming growth factor-α, ß-cellulin, epiregulin and neuregulins) prior to and after gefitinib treatment in a panel of human breast cancer cell lines. First, gefitinibinduced changes in the endogenous levels of EGF-related ligands correlated with the natural degree of breast cancer cell sensitivity to gefitinib. While breast cancer cells intrinsically resistant to gefitinib (IC50 ≥15 μM) markedly up-regulated (up to 600 times) the expression of genes codifying for HERspecific ligands, a significant down-regulation (up to 106 times) of HER ligand gene transcription was found in breast cancer cells intrinsically sensitive to gefitinib (IC50 ≤1 μM). Second, loss of HER1 function differentially regulated the nuclear trafficking of HER-related ligands. While gefitinib treatment induced an active import and nuclear accumulation of the HER ligand NRG in intrinsically gefitinib-resistant breast cancer cells, an active export and nuclear loss of NRG was observed in intrinsically gefitinib-sensitive breast cancer cells. In summary, through in vitro and pharmacodynamic studies we have learned that, besides mutations in the HER1 gene, oncogenic changes downstream of HER1 are the key players regulating gefitinib efficacy in breast cancer cells. It now appears that pharmacological inhibition of HER1 function also leads to striking changes in both the gene expression and the nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-specific ligands, and that this response correlates with the intrinsic degree of breast cancer sensitivity to the EGFR TKI gefitinib. The relevance of this previously unrecognized intracrine feedback to gefitinib warrants further studies as cancer cells could bypass the antiproliferative effects of HER1-targeted therapeutics without a need for the overexpression and/or activation of other HER family members and/or the activation of HER-driven downstream signaling cascades

El impacto del proceso de asociatividad en la red empresarial CBGROUP

El presente trabajo busca establecer y cuantificar el impacto del proceso de asociatividad en la red empresarial CBGROUP, perteneciente al sector de cosméticos. Las actividades de asociatividad buscan beneficios para las empresas que de otra manera seria muy difícil lograrlo, por lo que la mayoría de los beneficios se traducen en mejoras en la competitividad de las empresas obteniendo como resultado procesos innovadores. Para lo cual se realizo un trabajo de campo que permitió la obtención de datos para su posterior análisis, trabajo que consistió en la realización de cuestionarios y entrevistas a las empresas pertenecientes a la red, por lo que se comienza con un revisión teórica de los conceptos, para seguir con el caso de estudio, Resultados y análisis.

Concordancia del diagnostico radiológico vs biopsia en patología pulmonar

En Colombia, la patología pulmonar es una de las causas mas frecuentes de consulta y morbilidad de servicios de medicina general y de medicina interna. Algunas de las patologías que se presentan a nivel neumológico requieren de un diagnostico exacto para su adecuado tratamiento, ya sean estas de índole infeccioso, tumoral u ocupacional. El Hospital Santa Clara (ESE) es una institución pública de referencia en enfermedades neumológicas en Bogotá y durante muchos años en el país. El servicio de anatomía patológica cuenta con un archivo sistematizado desde 1997 en el cual se identificó cada paciente con los diagnósticos emitidos por estudio de lavado broncoalveolar (BAL), biopsia transbronquial y biopsia abierta. Con los datos de este archivo y teniendo acceso a las historias clínicas de los pacientes fue revisado el diagnostico radiológico previo a las pruebas de patología para evaluar el grado de correlación entre los mismos. Se encontró registro de 268 pacientes en la base de datos ya mencionada, sobre los cuales se realizo el análisis por variables encontrando que la mayoría de procedimientos se realizo en hombres, con una edad promedio de 51 anos y diagnóstico más frecuente con el estudio anatomopatológico son las neoplasias primarias y el menos frecuente como es de esperarse por el fácil diagnostico de la misma con estudios no invasivos es la TBC. Para el estudio de concordancia diagnostica solo se tubo acceso a la información completa de 58 pacientes sobre los cuales se hizo el análisis encontrando un grado de concordancia débil (Kappa de 0.3236). El bajo grado de concordancia diagnostica encontrado podría estar influenciado por los problemas metodológicos propios de un estudio en el cual la información es tomada de historias clínicas, teniendo en cuenta que no se pudo hacer control de sesgos tan importantes como el grado de entrenamiento y experiencia de los diferentes radiólogos que realizaron la lectura, lo cual tiene también gran influencia en los resultados. Es necesario realizar estudios futuros donde se tenga en cuenta las dificultades técnicas que se tuvieron durante el desarrollo de este trabajo por la metodología utilizada y la influencia que pueden tener en los resultados para mejorarlos.

Assembly of a Dean and Stark Apparatus

This is a 5-minute narrated video that shows students how to assemble Dean and Stark distillation apparatus. It is in Flash Movie format and the ZIP file contains everything required - simply upload it to Blackboard as a package file, unpack it and use dean-and-stark.htm as the start page.

Doljer

Short open content animated film, this means that all the source files (except the music) are given away for use via a creative commons licence.

Renssellaer Institute. Jim Hendler. CSCI 4964/COMM 49652 – Web Science. Assignment 2

Programming Assignment on Search Engines

TU Graz: Course: 707.000 Web Science and Web Technology: Lecture 8: Web Technologies 1

This class focuses on a selected subset of web technologies that are of interest to the topics of this course. Readings: Chapter 5 "Representational State Transfer (REST)", in "Architectural Styles and the Design of Network-based Software Architecture", Roy Fielding, Dissertation, University of California Irvine, 2000 Optional: Chapter "Representational State Transfer (REST)" in "Pro PHP XML and Web Services", R. Richards 633--672, 2006

Conways Game of Life JavaScript Exercise

For students learning JavaScript programming, this exercise sets out a fairly complete template for a DHTML implementation of Life. Students have to program the missing sections of code and attempt the extra features described. Only I have the password to unlock the solution!

Introduction to JavaScript Programming

These are the resources for an introductory lecture in JavaScript programming. Exercises are provided to practice simple JavaScript programming, including a template for a DHTML implementation of Conway's Game of Life (with encrypted solution).

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New to SPSS? Step-by-step tutorials can help!

SDANC RECERCA : l'instrument de l'Arxiu Nacional de Catalunya per facilitar la creació del laboratori d'història a l'aula.'SDANC RECERCA : el instrumento del Archivo Nacional de Catalunya para facilitar la creación del laboratorio de historia del aula'.

El Arxiu Nacional de Catalunya, asumiendo su responsabilidad de comunicar el patrimonio documental a la ciudadanía, y con la finalidad de contribuir a la democratización de la cultura, ha implementado un servicio didáctico (SDANC) que tiene por objetivo principal el de promover la didáctica con fuentes de archivo. El instrumento principal del SDANC es la base de datos SDANC RECERCA, que reúne la descripción de fuentes de archivo a la cual se asocia la imagen digitalizada de los documentos que han sido seleccionados por su utilidad didáctica. Este aplicativo, que actualmente reúne 5000 documentos, será accesible a través de internet en los próximos meses.