Les trajectoires migratoires: entre flux, filières et mythes : le cas des italiens du canton de Vaud

La complexité des parcours migratoires italiens, malgré la vaste littérature existante, n?a été souvent étudiée en profondeur qu'au niveau de la Confédération Helvétique ou bien dans le cadre d'un thème spécifique lié, plus en général, à la présence italienne en Suisse. En ce qui concerne le canton de Vaud, il n'existe pas, à notre connaissance, une étude scientifique spécifique sur la communauté italienne du canton. Il existe, bien sûr, des études concernant des thèmes spécifiques - nous y avons d?ailleurs contribué -, mais en réalité cette communauté reste méconnue dans son ensemble. Si des études scientifiques ou de vulgarisation ont mis en valeur certaines spécificités surtout historiques de cette communauté étrangère du canton de Vaud et de Suisse Romande, la parole n?a pas souvent été offerte à ces mêmes Italiens. C?est en partie dans le dessin de leur donner la parole, pour se raconter et pour raconter leur histoire de l?immigration italienne de l?aprèsguerre dans le canton de Vaud que ce travail a été fait. Il ne s?agit pas de l?objectif originel de cette recherche, surtout centré sur l?individuation des caractéristiques géographiques de la communauté italienne du canton de Vaud et moins axé sur les pratiques et la parole des migrants en question. Ce n?est qu?au fil des rencontres, des discussions, de résultats scientifiques qui sentaient le déjà vu, que le projet de thèse initial a évolué en allant vers les migrants, parfois « au détriment de la science pure » mais toujours en cherchant à rendre à ces Italiens leur statut d?individus à part entière. Il faut dire en outre que les études scientifiques ou les articles de vulgarisation existants n?ont pas souvent pris en considération la dimension spatiale. Cela ne concerne pas que les écrits concernant les Italiens de Suisse romande ou de la Confédération helvétique mais, plus généralement, l'ensemble des pays où la présence d?une population d'origine italienne constitue une part considérable de la présence étrangère ou d'origine étrangère. Ce qui laisse des creux assez importants dans les connaissances - par les acteurs bien sûr - non seulement des parcours migratoires mais aussi dans l?analyse des diverses spatialités qui, sommées, superposées, entrecroisées, juxtaposées, constituent l?une des composantes majeures de tout mouvement migratoire. Le parcours de recherche et quelques résultats Partis de schémas et de connaissances scientifiques « certaines » sur les phénomènes migratoires, nous avons dû nous obliger à revoir nos certitudes et à nous former tout en poursuivant notre chemin de recherche. Les connaissances et les compétences acquises « en route » nous ont bien confirmé que, pour chercher à pénétrer dans l?écheveau des parcours migratoires, il nous fallait abandonner l?idée de pouvoir les mesurer. Si quelques velléités quantitatives nous animaient encore, les acteurs de terrain nous ont bien aidé à les dépasser, à ne pas nous conformer au dictat de vouloir à tout prix mesurer un phénomène aussi opaque que les trajectoires migratoires. Par les reconstructions et les constructions en acte de ces mêmes trajectoires, nos témoins nous ont non seulement informés mais aussi formés à la découverte et à la reconstruction « bribe par bribe » - selon l?expression de Xavier Piolle » (Piolle, 1990, p. 149) - ce cette matière dense que sont les parcours migratoires des Italiens du canton de Vaud et cherchant à définir une grille de lecture de cet objet d?étude opaque et sinueux. Au fur et à mesure que cette grille se construisait, il nous paraissait de plus en plus clair que les Italiens mobilisés dans la recherche étaient en train de nous informer sur l?existence d?un mode de vie centré sur plusieurs références spatiales, sociales et culturelles qui ne pouvait en aucune manière s?apparenter aux modèles de sédentarité et de mobilité « reconnus » par les académiciens et les gens communs. Ce mode de vie centré sur des ancrages, réels ou bien cristallisés dans la mémoire et régulièrement « re-vivifiés », est axé sur une mobilité et un mouvement qui prennent leur source dans des racines « ancestrales » ou actuelles. Dans ce nouveau mode de vie, que devient l?espace ? Il se fait un réseau fondé sur des références spatiales concrètes et quotidiennes et sur des références symboliques qui, malgré les obligations du quotidien et de la vie réelle, ne s?effacent jamais. L?ensemble de ces références sont constitutives de l?espace du migrant et de son mode de vie entre sédentarité et mobilité - anciennes et nouvelles -. Ce mode de vie est fait de ruptures, ces mêmes ruptures qui sont parfois incompréhensibles aux non-migrants, à tous ceux qui ne comprennent pas la « non conformation » du migrant à un modèle sédentaire. Ce modèle, apparemment révolutionnaire, n?est qu?un tout premier exemple, le plus ancien peut-être, des nouveaux modes de vie qui commencent à s?affirmer et à s?ancrer dans nos sociétés actuelles. Le migrant a été et continue d?être une sorte d? « éclaireur » pour ces mêmes sociétés qui, pourtant, n?arrêtent pas de le considérer « Autre » et « hors norme » par rapport au modèle de sédentarité « monolithique » dominant. Le migrant, l? « homme porteur d?un ailleurs » plus ou moins lointain, nous enseigne que de nos jours être pluriel risque bien d?être un atout, que la (re)construction de nos identités nous ouvre au principe de la multiplicité et de l?altérité. Il est bien évident que pour arriver à entrer dans cette matière fluide, multiple et complexe, nous avons dû abandonner les chemins scientifiques habituels et que nous avons dû nous concentrer sur l?émergence de « bribes » plus que sur les données concrètes et mesurables concernant les Italiens du canton de Vaud. D?objet principal de la recherche qu?elle était, la communauté italienne du canton de Vaud s?est transformée en « objet instrumental », c?est-àdire en outil nécessaire à l?émergence et à l?étude des trajectoires migratoires des Italiens vivant dans cette région. Ce choix fait au cours de la recherche risque de ne pas satisfaire tous ceux qui voudraient « en savoir plus » sur la communauté italienne et qui rechercheraient dans ce travail des informations « factuelles » et mesurables. Nous avons été tenté par ce type d?approche, nous avons même cherché à la mettre en pratique : les résultats peu parlants pour nos interrogations sur les trajectoires migratoires nous en ont dissuadé. Cette recherche risque par ailleurs de décevoir également tous ceux qui y rechercheraient des mesures d?application concrètes. L?objectif de la recherche n?était pourtant pas la définition de modes opérationnels pour agir dans le cadre de la communauté italienne mais plutôt la découverte, par le terrain et en partenariat avec les Italiens mobilisés par les enquêtes, des tenants et aboutissants - les plus importants du moins - des trajectoires migratoires. Nous considérons que la compréhension des mécanismes et des spécificités des parcours migratoires, y compris leurs contradictions et parfois leurs anachronismes, est centrale, préalable à toute action éventuellement normative ou correctrice. Il ne nous appartient donc pas de faire des recommandations, de suggérer des décisions : seule l?action informative nous revient et nous appartient. Tel était bien le but de cette recherche. Les nouvelles pistes de recherche Notre action informative consiste dans la diffusion des résultats obtenus ainsi que dans la mise en évidence et la suggestion de nouvelles pistes de recherche et d?enquête, soit réflexives soit applicatives. Il nous paraît évident que se passer d?une réflexion « genrée » des migrations pourrait limiter la découverte des ressources existantes chez les migrants ainsi que rendre partielle la compréhension des problèmes « migratoires » anciens et nouveaux. L?approche genrée, bien que peu pratiquée jusqu?à présent, est une ressource « ancienne » mais longtemps considérée accessoire par les chercheurs tout comme par les édiles. La compréhension des spécificités et des différences dans les besoins et les aspirations des migrants et des migrantes peut conduire à devoir repenser toute action normative et correctrice, toute décision et tout choix qui, sans la prise en compte de cette composante, seraient nécessairement « artificiels » et ne correspondraient pas à la réalité migratoire. Si au début de cette recherche le chemin « genré » nous paraissait difficile à parcourir, dans le cadre des enquêtes sur le terrain en particulier - cette difficulté nous a dissuadé d?en faire l?objet « central » de notre recherche -, aujourd?hui l?acceptation du changement du rôle de la femme migrante - ainsi que les changements de cette même femme, moins passive et bien plus à même d?exprimer ses besoins et ses envies - nous rassure sur les opportunités de recherche futures ainsi que sur la portée des décisions futures concernant les migrants. La piste des jeunes migrants nous paraît aussi centrale et fondamentale dans les réflexions et les applications futures. Les modèles, les modes et les choix d?intervention sur le terrain font encore trop souvent référence à une réalité migratoire qui n?est plus ou bien qui prend encore en considération des références qui ne « font plus sens » pour les jeunes migrants. Les approches intergénérationnelles commencent timidement à se diffuser, tout en gardant une « aura » expérimentale qui risque de retarder la diffusion de ce mode de réflexion et d?action de la part des édiles comme des chercheurs. Il serait pourtant indispensable de ne pas trop prolonger cette expérimentation car la réalité de nos sociétés nous montre bien que la valorisation de quelques-unes des composantes « migratoires » augmente les risques d?affaiblissement des réseaux sociaux existants - les réseaux migratoires dans ce cas spécifique -. La réalité de nos sociétés, et de la société vaudoise dans ce cas particulier, nous donne aussi clairement l?indication d?une nouvelle réalité migratoire dans la communauté italienne : celle des « high skilled ». Composante marginale pendant des décennies, elle a acquis au cours des années ?90 du poids et de la visibilité. Sommes-nous face à une nouvelle « vague » migratoire, italienne dans ce cas spécifique, moins « redoutable » que les précédentes car constituée d?individus à même de s?intégrer plus facilement dans la société locale ? Ou bien sommes-nous face à la « concrétisation » et visibilisation d?un nouveau mode de vie, centré sur la mobilité, sur la « transition mobilitaire » dont nous parle Rémy Knafou ? Il est évident que la matière est encore assez « brute », qu?il nous manque des références spécifiques pour mieux entrer en matière et argumenter. Certains Pays occidentaux ne sont-ils pas en train de se demander comment rechercher et recruter des professionnels « high skilled » ? Cette nouvelle vague migratoire est peut-être composée par des « éclaireurs » qui expérimentent un nouveau mode de vie et de valorisation de leurs compétences professionnelles « au-delà des frontières nationales » et qui s? « alimentent » de mobilités successives. Cet ensemble de pistes, mais il y en a d?autres que nous pourrions cerner en allant plus en profondeur au sein des plus importantes, s?est révélé à nous par la manière de conduire notre recherche. Celle-ci en effet nous a demandé bien des parcours « à rebours », bien des remises en question, bien des périodes de prise de distance en regard d?une matière d?analyse qui, au fil du temps, s?est faite plus dense et plus problématique. Il nous paraît fondamental de rappeler encore une fois que la recherche n?a abouti que grâce au travail conduit sur le terrain par le chercheur, en observateur et en enquêteur d?abord, en acteur et partenaire de terrain par la suite. Cette méthode de recherche, parfois encore plus spiraliforme que les parcours migratoires, nous a permis de nous construire un « savoir être chercheur » et, par conséquent, un « savoir faire la recherche » dans le champ migratoire que nous n?envisagions pas au début de ce travail. L?acquisition de ces savoirs et les choix méthodologiques assumés nous paraissent encore plus indispensables à la fin de cette étude. Il ne s?agit pas de choix « partisans ». Nous avons bien expérimenté et cherché à utiliser les diverses approches possibles. Il s?agit plutôt de choix devenus nécessaires afin de mener la recherche à terme. Après maintes tentatives méthodologiques, nous avons bien compris qu?il existe des objets d?étude qui nécessitent l?adaptation du chercheur à leurs spécificités. Nous sommes convaincu que, voulant dépasser la phase purement « comptable » ou exploratoire d?un objet complexe et problématique comme les trajectoires migratoires, les méthodes d?enquête sur le terrain et avec les acteurs de terrain, restent les seules qui nous aident à pénétrer dans l?objet de recherche lui-même, qui nous soutiennent dans l?exploration sur la durée, qui nous permettent, par l?échange de savoirs différents, de participer à la recherche du « dedans », qui nous incitent à la confrontation de nos savoirs « savants » avec d?autres savoirs encore plus « savants » mais qui ne sont pas au bénéfice de la même légitimité.

Implication of DNA methylation, CTCF and BORIS factors in the transcriptional regulation of the human telomerase catalytic subunit hTERT

RESUME La télomérase confère une durée de vie illimitée et est réactivée dans la plupart des cellules tumorales. Sa sous-unité catalytique hTERT est définie comme le facteur limitant pour son activation. De l'identification de facteurs liant la région régulatrice d'hTERT, au rôle de la méthylation de l'ADN et de la modification des histones, de nombreux modèles de régulation ont été suggérés. Cependant, aucun de ces modèles n'a pu expliquer l'inactivation de la télomérase dans la plupart des cellules somatiques et sa réactivation dans la majorité des cellules tumorales. De plus, les observations contradictoires entre le faible niveau d'expression d'ARN messager d'hTERT dans les cellules télomérase-positives et la très forte activité transcriptionnelle du promoteur d'hTERT en transfection restent incomprises. Dans cette étude, nous avons montré que la région proximale du gène hTERT (exon 1 et 2) était impliquée dans la répression de l'activité de son promoteur. Nous avons identifié le facteur CTCF comme étant un inhibiteur du promoteur d'hTERT, en se liant au niveau de son premier exon. La méthylation de l'exon 1 du gène hTERT, couramment observée dans les tumeurs mais pas dans les cellules normales, empêcherait la liaison de CTCF. L'étude du profil de méthylation du promoteur d'hTERT indique qu'une partie du promoteur reste déméthylée et qu'elle semble suffisante pour permettre une faible activité transcriptionnelle du gène hTERT. Ainsi, la méthylation particulière des régions régulatrices d'hTERT inhibe la liaison de CTCF tout en permettant une faible transcription du gène. Cependant, dans certaines cellules tumorales, le promoteur et la région proximale du gène hTERT ne sont pas méthylés. Dans les lignées cellulaires tumorales de tesitcules et d'ovaires, l'inhibition de CTCF est contrée par son paralogue BORIS, qui se lie aussi au niveau de l'exon 1 d'hTERT, mais permet ainsi l'activation du promoteur. L'étude de l'expression du gène BORIS montre qu'il est exclusivement exprimé dans les tissus normaux de testicules et d'ovaires jeunes, ainsi qu'à différents niveaux dans la plupart des tumeurs. Sa transcription est sous le contrôle de deux promoteurs. Le promoteur proximal est régulé par méthylation et un transcrit alternatif majoritaire, délété de l'exon 6, est trouvé lorsque ce promoteur est actif. Tous ces résultats conduisent à un modèle de régulation du gène hTERT qui tient compte du profil épigénétique du gène et qui permet d'expliquer le faible taux de transcription observé in vivo. De plus, l'expression de BORIS dans les cancers et son implication dans l'activation du gène hTERT pourrait permettre de comprendre les phénomènes de dérégulation épigénétique et d'immortalisation qui ont lieu durant la tumorigenèse. SUMMARY Telomerase confers an unlimited lifespan, and is reactivated in most tumor cells. The catalytic subunit of telomerase, hTERT, is defined as the limiting factor for telomerase activity. Between activators and repressors that bind to the hTERT 5' regulatory region, and the role of CpG methylation and histone acetylation, an abundance of regulatory models have been suggested. None of these models can explain the silence of telomerase in most somatic cells and its reactivation in tumor cells. Moreover, the contradictory observations of the low level of hTERT mRNA in telomerase-positive cells and the high transcriptional activity of the hTERT promoter in transfection experiments remain unresolved. In this study, we demonstrated that the proximal exonic region of the hTERT gene (exon 1 and 2) is involved in the inhibition of its promoter. We identified the protein CTCF as the inhibitor of the hTERT promoter, through its binding to the first exon. The methylation of the first exon region, which is often observed in cancer cells but not in noimal cells, represses CTCF binding. Study of hTERT promoter methylation shows a partial demethylation sufficient to activate the transcription of the hTERT gene. Therefore, we demonstrated that the particular methylation profile of the hTERT regulatory sequences inhibits the binding of CTCF, while it allows a low transcription of the gene. Nevertheless, in some tumor cells, the promoter and the proximal exonic region of hTERT are unmethylated. In testicular and ovarian cancer cell lines, CTCF inhibition is counteracted by its BORIS paralogue that also binds the hTERT first exon but allows the promoter activation. The study of BORIS gene regulation showed that this factor is exclusively expressed in normal tissue of testis and ovary of young woman, as well as in almost all tumors with different levels. Two promoters were found to induce its transcription. The proximal promoter was regulated by methylation. Moreover, a major alternative transcript, deleted of the exon 6, is detected when this promoter is active. All these results lead to a model for hTERT regulation that takes into account the epigenetic profile of the gene and provides an explanation for the low transcriptional level observed in vivo. BORIS expression in cancers and its implication in hTERT activation might also permit the understanding of epigenetic deregulation and immortalization phenomena that occur during tumorigenesis.

Artificial evolution on network structures : how time and space influence dynamics

Abstract The main objective of this work is to show how the choice of the temporal dimension and of the spatial structure of the population influences an artificial evolutionary process. In the field of Artificial Evolution we can observe a common trend in synchronously evolv¬ing panmictic populations, i.e., populations in which any individual can be recombined with any other individual. Already in the '90s, the works of Spiessens and Manderick, Sarma and De Jong, and Gorges-Schleuter have pointed out that, if a population is struc¬tured according to a mono- or bi-dimensional regular lattice, the evolutionary process shows a different dynamic with respect to the panmictic case. In particular, Sarma and De Jong have studied the selection pressure (i.e., the diffusion of a best individual when the only selection operator is active) induced by a regular bi-dimensional structure of the population, proposing a logistic modeling of the selection pressure curves. This model supposes that the diffusion of a best individual in a population follows an exponential law. We show that such a model is inadequate to describe the process, since the growth speed must be quadratic or sub-quadratic in the case of a bi-dimensional regular lattice. New linear and sub-quadratic models are proposed for modeling the selection pressure curves in, respectively, mono- and bi-dimensional regu¬lar structures. These models are extended to describe the process when asynchronous evolutions are employed. Different dynamics of the populations imply different search strategies of the resulting algorithm, when the evolutionary process is used to solve optimisation problems. A benchmark of both discrete and continuous test problems is used to study the search characteristics of the different topologies and updates of the populations. In the last decade, the pioneering studies of Watts and Strogatz have shown that most real networks, both in the biological and sociological worlds as well as in man-made structures, have mathematical properties that set them apart from regular and random structures. In particular, they introduced the concepts of small-world graphs, and they showed that this new family of structures has interesting computing capabilities. Populations structured according to these new topologies are proposed, and their evolutionary dynamics are studied and modeled. We also propose asynchronous evolutions for these structures, and the resulting evolutionary behaviors are investigated. Many man-made networks have grown, and are still growing incrementally, and explanations have been proposed for their actual shape, such as Albert and Barabasi's preferential attachment growth rule. However, many actual networks seem to have undergone some kind of Darwinian variation and selection. Thus, how these networks might have come to be selected is an interesting yet unanswered question. In the last part of this work, we show how a simple evolutionary algorithm can enable the emrgence o these kinds of structures for two prototypical problems of the automata networks world, the majority classification and the synchronisation problems. Synopsis L'objectif principal de ce travail est de montrer l'influence du choix de la dimension temporelle et de la structure spatiale d'une population sur un processus évolutionnaire artificiel. Dans le domaine de l'Evolution Artificielle on peut observer une tendence à évoluer d'une façon synchrone des populations panmictiques, où chaque individu peut être récombiné avec tout autre individu dans la population. Déjà dans les année '90, Spiessens et Manderick, Sarma et De Jong, et Gorges-Schleuter ont observé que, si une population possède une structure régulière mono- ou bi-dimensionnelle, le processus évolutionnaire montre une dynamique différente de celle d'une population panmictique. En particulier, Sarma et De Jong ont étudié la pression de sélection (c-à-d la diffusion d'un individu optimal quand seul l'opérateur de sélection est actif) induite par une structure régulière bi-dimensionnelle de la population, proposant une modélisation logistique des courbes de pression de sélection. Ce modèle suppose que la diffusion d'un individu optimal suit une loi exponentielle. On montre que ce modèle est inadéquat pour décrire ce phénomène, étant donné que la vitesse de croissance doit obéir à une loi quadratique ou sous-quadratique dans le cas d'une structure régulière bi-dimensionnelle. De nouveaux modèles linéaires et sous-quadratique sont proposés pour des structures mono- et bi-dimensionnelles. Ces modèles sont étendus pour décrire des processus évolutionnaires asynchrones. Différentes dynamiques de la population impliquent strategies différentes de recherche de l'algorithme résultant lorsque le processus évolutionnaire est utilisé pour résoudre des problèmes d'optimisation. Un ensemble de problèmes discrets et continus est utilisé pour étudier les charactéristiques de recherche des différentes topologies et mises à jour des populations. Ces dernières années, les études de Watts et Strogatz ont montré que beaucoup de réseaux, aussi bien dans les mondes biologiques et sociologiques que dans les structures produites par l'homme, ont des propriétés mathématiques qui les séparent à la fois des structures régulières et des structures aléatoires. En particulier, ils ont introduit la notion de graphe sm,all-world et ont montré que cette nouvelle famille de structures possède des intéressantes propriétés dynamiques. Des populations ayant ces nouvelles topologies sont proposés, et leurs dynamiques évolutionnaires sont étudiées et modélisées. Pour des populations ayant ces structures, des méthodes d'évolution asynchrone sont proposées, et la dynamique résultante est étudiée. Beaucoup de réseaux produits par l'homme se sont formés d'une façon incrémentale, et des explications pour leur forme actuelle ont été proposées, comme le preferential attachment de Albert et Barabàsi. Toutefois, beaucoup de réseaux existants doivent être le produit d'un processus de variation et sélection darwiniennes. Ainsi, la façon dont ces structures ont pu être sélectionnées est une question intéressante restée sans réponse. Dans la dernière partie de ce travail, on montre comment un simple processus évolutif artificiel permet à ce type de topologies d'émerger dans le cas de deux problèmes prototypiques des réseaux d'automates, les tâches de densité et de synchronisation.

CleanEx: a database of heterogeneous gene expression data based on a consistent gene nomenclature and linked to an improved annotation system

Résumé: L'automatisation du séquençage et de l'annotation des génomes, ainsi que l'application à large échelle de méthodes de mesure de l'expression génique, génèrent une quantité phénoménale de données pour des organismes modèles tels que l'homme ou la souris. Dans ce déluge de données, il devient très difficile d'obtenir des informations spécifiques à un organisme ou à un gène, et une telle recherche aboutit fréquemment à des réponses fragmentées, voir incomplètes. La création d'une base de données capable de gérer et d'intégrer aussi bien les données génomiques que les données transcriptomiques peut grandement améliorer la vitesse de recherche ainsi que la qualité des résultats obtenus, en permettant une comparaison directe de mesures d'expression des gènes provenant d'expériences réalisées grâce à des techniques différentes. L'objectif principal de ce projet, appelé CleanEx, est de fournir un accès direct aux données d'expression publiques par le biais de noms de gènes officiels, et de représenter des données d'expression produites selon des protocoles différents de manière à faciliter une analyse générale et une comparaison entre plusieurs jeux de données. Une mise à jour cohérente et régulière de la nomenclature des gènes est assurée en associant chaque expérience d'expression de gène à un identificateur permanent de la séquence-cible, donnant une description physique de la population d'ARN visée par l'expérience. Ces identificateurs sont ensuite associés à intervalles réguliers aux catalogues, en constante évolution, des gènes d'organismes modèles. Cette procédure automatique de traçage se fonde en partie sur des ressources externes d'information génomique, telles que UniGene et RefSeq. La partie centrale de CleanEx consiste en un index de gènes établi de manière hebdomadaire et qui contient les liens à toutes les données publiques d'expression déjà incorporées au système. En outre, la base de données des séquences-cible fournit un lien sur le gène correspondant ainsi qu'un contrôle de qualité de ce lien pour différents types de ressources expérimentales, telles que des clones ou des sondes Affymetrix. Le système de recherche en ligne de CleanEx offre un accès aux entrées individuelles ainsi qu'à des outils d'analyse croisée de jeux de donnnées. Ces outils se sont avérés très efficaces dans le cadre de la comparaison de l'expression de gènes, ainsi que, dans une certaine mesure, dans la détection d'une variation de cette expression liée au phénomène d'épissage alternatif. Les fichiers et les outils de CleanEx sont accessibles en ligne (http://www.cleanex.isb-sib.ch/). Abstract: The automatic genome sequencing and annotation, as well as the large-scale gene expression measurements methods, generate a massive amount of data for model organisms. Searching for genespecific or organism-specific information througout all the different databases has become a very difficult task, and often results in fragmented and unrelated answers. The generation of a database which will federate and integrate genomic and transcriptomic data together will greatly improve the search speed as well as the quality of the results by allowing a direct comparison of expression results obtained by different techniques. The main goal of this project, called the CleanEx database, is thus to provide access to public gene expression data via unique gene names and to represent heterogeneous expression data produced by different technologies in a way that facilitates joint analysis and crossdataset comparisons. A consistent and uptodate gene nomenclature is achieved by associating each single gene expression experiment with a permanent target identifier consisting of a physical description of the targeted RNA population or the hybridization reagent used. These targets are then mapped at regular intervals to the growing and evolving catalogues of genes from model organisms, such as human and mouse. The completely automatic mapping procedure relies partly on external genome information resources such as UniGene and RefSeq. The central part of CleanEx is a weekly built gene index containing crossreferences to all public expression data already incorporated into the system. In addition, the expression target database of CleanEx provides gene mapping and quality control information for various types of experimental resources, such as cDNA clones or Affymetrix probe sets. The Affymetrix mapping files are accessible as text files, for further use in external applications, and as individual entries, via the webbased interfaces . The CleanEx webbased query interfaces offer access to individual entries via text string searches or quantitative expression criteria, as well as crossdataset analysis tools, and crosschip gene comparison. These tools have proven to be very efficient in expression data comparison and even, to a certain extent, in detection of differentially expressed splice variants. The CleanEx flat files and tools are available online at: http://www.cleanex.isbsib. ch/.

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Géotourisme et utilisation de sites naturels d'intérêt pour les sciences de la Terre: les régions de Crans-Montana-Sierre (Valais, Alpes suisses) et Chamonix-Mont-Blanc (Haute-Savoie, Alpes françaises)

Résumé : Au travers de l'étude des régions de Crans-Montana-Sierre (Valais, Suisse) et de Chamonix-Mont-Blanc (Haute-Savoie, France), cette recherche considère les liens existants entre activités touristiques et sciences de la Terre. Ainsi, les sites géologiques et géomorphologiques pris en compte sont perçus comme ayant non seulement une valeur scientifique, mais aussi un intérêt scénique, culturel et économique. D'un point de vue (géo)touristique, différents modèles d'analyse sont proposés pour expliciter les composantes de l'offre et de la demande et comprendre le cycle de vie des objets étudiés. L'offre que constituent ces sites est tout d'abord présentée afin d'évaluer leurs différents potentiels, ainsi que l'utilisation spatio-temporelle, didactique et économique qui en est faite. Ensuite, les logiques d'acteurs sont analysées au travers des phases de valorisation, d'exploitation et de transformation, dans le but de comprendre les facteurs et les projets d'utilisation les concernant. Enfin, la demande des différents publics cibles, de même que leurs caractéristiques socio-touristiques et (géo)didactiques, sont discutées. Pour ce faire, des méthodes d'inventaire, d'évaluation, d'entretien et de questionnaire ont été utilisées, à différentes échelles d'analyse. On constate d'abord que le pôle des valeurs scénique et économique présente une plus forte mise à contribution, par rapport à l'utilisation didactique. De plus, le niveau de protection des sites ne restreint généralement pas leur exploitation, au contraire du facteur risque. Du point de vue des publics cibles, une forte demande d'explications didactiques est exprimée, s'orientant vers une approche multithématique des potentiels à mettre en valeur; des biens et services de base sont ainsi demandés. Enfin, force est de constater que seuls de grands projets peuvent rendre les activités (géo)touristiques rentables. A l'avenir, sachant que le géotourisme peut répondre à une demande touristique liée au rêve et à l'émotion, l'approche de l'offre devrait intégrer une réflexion en didactique des sciences de la Terre, d'autant que cette forme de tourisme tend à devenir une composante du développement économique régional, notamment en dehors de la saison d'hiver. Idéalement, l'utilisation touristique de la géodiversité devrait s'accompagner d'une politique de protection dynamique, combinant préservation et mise en valeur. A terme, le but ultime de cette entreprise est notamment d'élargir la notion de patrimoine culturel, pour favoriser une approche transdisciplinaire du paysage Abstract : Based on the study of the areas of Crans-Montana-Sierre (Valais, Switzerland) and Chamonix-Mont-Blanc (Haute-Savoie, France), this study considers the links between tourism activities and Earth science. Thus, the studied geological and geomorphological sites have not only a scientific va1ue, but also scenic, cultural and economic value. From a point of view of tourism, different models of analysis are examined in order to explain the components of the supply and the demand, and to understand the life cycles of the considered objects. The primary product of these sites is first presented, in order to assess their different potential as well as their didactic, economic, spatial and temporal use. The stakeholders' behaviour is then analysed to understand the factors and projected use, with the help of the optimisation, exploitation and transformation phases. Finally, the demand of the different target markets as well as their socio-tourist and (geo)didactic characteristics are discussed. To complete this study, methods of census, assessment, interviewing and questionnaire surveying are used, at different scales of analysis. The main results appear to demonstrate that the scenic and economic values present a higher value relative to the didactic use. Moreover, the required conservation measures for the studied sites do not generally restrict the use, on the contrary to the "risk" factor. From the point of view of the target market, a relevant requirement for explanatory commentary is expressed and tends towards an approach optimising different themes to utilise potential; basic popular goods and services are also requested. Finally, it is clearly demonstrated that only relevant projects are able to make this kind of activity profitable. For the future, geotourism may be marketed to a tourist demand for imagination and emotion. Consequently, the product approach should integrate a reflection on Earth science popularisation given that this branch of tourism tends to receive a component of the economic and regional development, notably during the summer period. However, the use of geodiversity should include a concept of dynamic management, taking into account conservation as well as tourism development. Thus, the final aim of this process is to r,r'iden the notion of cultural heritage, in order to stimulate a multidisciplinary approach to the landscape.

Etude de caractères manuscrits : de la caractérisation morphologique à l'individualisation du scripteur

PLAN DE LA RECHERCHE La présentation de ces travaux de recherche est divisée en neuf chapitres : Chapitre 1. Les éléments qui concourent d'un point de vue essentiellement théorique à l'individualité de l'écriture manuscrite sont décrits. Dans un premier temps sont abordés les aspects anatomo-fonctionnels de l'écriture, permettant de saisir quelles sont les contributions musculaires et neuronales de l'individualité de l'écriture. Ensuite sont présentées les caractéristiques de l'écriture telles qu'elles sont étudiées et classifiées par les praticiens, ainsi que la notion de leur variation naturelle. Enfin, les "lois" dites fondamentales de l'écriture sont mentionnées et discutées. Chapitre 2. Les problèmes soulevés lors de débats contradictoires menés au sein de la justice nord-américaine, qui ont porté sur l'admissibilité des expertises d'écritures manuscrites, sont exposés. Ces débats ont mis en évidence la nécessité d'entreprendre des recherches scientifiques approfondies afin d'obtenir des données sur la variabilité des écritures manuscrites. Chapitre 3. Après une présentation de la nécessité de la récolte et de l'analyse de données quantitatives caractérisant l'écriture manuscrite, diverses études ayant cherché à réduire la part de subjectivité au sein du processus d'analyse des écritures sont résumées. Les études se basant sur des mesures ou des classifications effectuées visuellement sont traitées d'abord, suivies des études visant à estimer la fréquence d'apparition de certaines caractéristiques dans certaines populations de scripteurs, puis des études plus récentes taisant intervenir des méthodes de vérification et d'identification de scripteurs. Chapitre 4. Le choix de soumettre la forme des boucles des caractères manuscrits à une étude statistique est justifié, tant par l'importance présumée de son polymorphisme que de sa fréquente utilisation par les praticiens du domaine d'intérêt. Chapitre 5. Les descripteurs de Fourier, utilisés pour caractériser la forme du contour des boucles manuscrites, sont introduits. La mise en évidence de la diversité de leurs domaines d'application précède leur description mathématique, en mettant notamment en avant les avantages de cette technique parmi d'autres méthodes de caractérisation de la Tonne de contours. Chapitre 6. La première partie de la recherche expérimentale est consacrée à la validation de la méthodologie. L'objectif de cette étape consiste à montrer si la procédure d'analyse d'images et les descripteurs de Fourier permettent de démontrer des différences entre des groupes de boucles dont la Tonne est visuellement distincte. Chapitre 7. La variabilité des paramètres de la forme de boucles mesurés au sein d'une population plus importante de scripteurs est étudiée. Des tendances générales de forme permettant de grouper .des scripteurs sont soulignées, puis les caractéristiques particulières pouvant permettre d'individualiser un scripteur sont signalées. Chapitre 8. L'influence de la taille sur la forme des boucles de caractères manuscrits est évaluée, afin de déterminer si des boucles de la même lettre et d'un même scripteur mais de taille différente présentent des aspects de forme distincts. Des tendances générales de modification de la forme ainsi que certaines singularités sont mises en exergue. Chapitre 9. Des modèles d'évaluation permettant de quantifier la valeur probante de l'indice que représente la forme des boucles manuscrites sont exposés. Leur application, qui fait intervenir le rapport de vraisemblance, confirme le potentiel d'individualisation du scripteur mis en évidence précédemment. D'autre part, l'utilisation du rapport de vraisemblance comme métrique confirme les résultats obtenus par diverses méthodes statistiques dans les chapitres précédents. Enfin, la discussion générale résume les apports principaux de cette recherche et en dégage les conséquences pour le praticien, puis propose des pistes possibles pour la poursuite de la recherche.

GIS and geodatabases application to global scale plate tectonics modelling

Les reconstructions palinspastiques fournissent le cadre idéal à de nombreuses études géologiques, géographiques, océanographique ou climatiques. En tant qu?historiens de la terre, les "reconstructeurs" essayent d?en déchiffrer le passé. Depuis qu?ils savent que les continents bougent, les géologues essayent de retracer leur évolution à travers les âges. Si l?idée originale de Wegener était révolutionnaire au début du siècle passé, nous savons depuis le début des années « soixante » que les continents ne "dérivent" pas sans but au milieu des océans mais sont inclus dans un sur-ensemble associant croûte « continentale » et « océanique »: les plaques tectoniques. Malheureusement, pour des raisons historiques aussi bien que techniques, cette idée ne reçoit toujours pas l'écho suffisant parmi la communauté des reconstructeurs. Néanmoins, nous sommes intimement convaincus qu?en appliquant certaines méthodes et certains principes il est possible d?échapper à l?approche "Wégenerienne" traditionnelle pour enfin tendre vers la tectonique des plaques. Le but principal du présent travail est d?exposer, avec tous les détails nécessaires, nos outils et méthodes. Partant des données paléomagnétiques et paléogéographiques classiquement utilisées pour les reconstructions, nous avons développé une nouvelle méthodologie replaçant les plaques tectoniques et leur cinématique au coeur du problème. En utilisant des assemblages continentaux (aussi appelés "assemblées clés") comme des points d?ancrage répartis sur toute la durée de notre étude (allant de l?Eocène jusqu?au Cambrien), nous développons des scénarios géodynamiques permettant de passer de l?une à l?autre en allant du passé vers le présent. Entre deux étapes, les plaques lithosphériques sont peu à peu reconstruites en additionnant/ supprimant les matériels océaniques (symbolisés par des isochrones synthétiques) aux continents. Excepté lors des collisions, les plaques sont bougées comme des entités propres et rigides. A travers les âges, les seuls éléments évoluant sont les limites de plaques. Elles sont préservées aux cours du temps et suivent une évolution géodynamique consistante tout en formant toujours un réseau interconnecté à travers l?espace. Cette approche appelée "limites de plaques dynamiques" intègre de multiples facteurs parmi lesquels la flottabilité des plaques, les taux d'accrétions aux rides, les courbes de subsidence, les données stratigraphiques et paléobiogéographiques aussi bien que les évènements tectoniques et magmatiques majeurs. Cette méthode offre ainsi un bon contrôle sur la cinématique des plaques et fournit de sévères contraintes au modèle. Cette approche "multi-source" nécessite une organisation et une gestion des données efficaces. Avant le début de cette étude, les masses de données nécessaires était devenues un obstacle difficilement surmontable. Les SIG (Systèmes d?Information Géographiques) et les géo-databases sont des outils informatiques spécialement dédiés à la gestion, au stockage et à l?analyse des données spatialement référencées et de leurs attributs. Grâce au développement dans ArcGIS de la base de données PaleoDyn nous avons pu convertir cette masse de données discontinues en informations géodynamiques précieuses et facilement accessibles pour la création des reconstructions. Dans le même temps, grâce à des outils spécialement développés, nous avons, tout à la fois, facilité le travail de reconstruction (tâches automatisées) et amélioré le modèle en développant fortement le contrôle cinématique par la création de modèles de vitesses des plaques. Sur la base des 340 terranes nouvellement définis, nous avons ainsi développé un set de 35 reconstructions auxquelles est toujours associé un modèle de vitesse. Grâce à cet ensemble de données unique, nous pouvons maintenant aborder des problématiques majeurs de la géologie moderne telles que l?étude des variations du niveau marin et des changements climatiques. Nous avons commencé par aborder un autre problème majeur (et non définitivement élucidé!) de la tectonique moderne: les mécanismes contrôlant les mouvements des plaques. Nous avons pu observer que, tout au long de l?histoire de la terre, les pôles de rotation des plaques (décrivant les mouvements des plaques à la surface de la terre) tendent à se répartir le long d'une bande allant du Pacifique Nord au Nord de l'Amérique du Sud, l'Atlantique Central, l'Afrique du Nord, l'Asie Centrale jusqu'au Japon. Fondamentalement, cette répartition signifie que les plaques ont tendance à fuir ce plan médian. En l'absence d'un biais méthodologique que nous n'aurions pas identifié, nous avons interprété ce phénomène comme reflétant l'influence séculaire de la Lune sur le mouvement des plaques. La Lune sur le mouvement des plaques. Le domaine océanique est la clé de voute de notre modèle. Nous avons attaché un intérêt tout particulier à le reconstruire avec beaucoup de détails. Dans ce modèle, la croûte océanique est préservée d?une reconstruction à l?autre. Le matériel crustal y est symbolisé sous la forme d?isochrones synthétiques dont nous connaissons les âges. Nous avons également reconstruit les marges (actives ou passives), les rides médio-océaniques et les subductions intra-océaniques. En utilisant ce set de données très détaillé, nous avons pu développer des modèles bathymétriques 3-D unique offrant une précision bien supérieure aux précédents.<br/><br/>Palinspastic reconstructions offer an ideal framework for geological, geographical, oceanographic and climatology studies. As historians of the Earth, "reconstructers" try to decipher the past. Since they know that continents are moving, geologists a trying to retrieve the continents distributions through ages. If Wegener?s view of continent motions was revolutionary at the beginning of the 20th century, we know, since the Early 1960?s that continents are not drifting without goal in the oceanic realm but are included in a larger set including, all at once, the oceanic and the continental crust: the tectonic plates. Unfortunately, mainly due to technical and historical issues, this idea seems not to receive a sufficient echo among our particularly concerned community. However, we are intimately convinced that, by applying specific methods and principles we can escape the traditional "Wegenerian" point of view to, at last, reach real plate tectonics. This is the main aim of this study to defend this point of view by exposing, with all necessary details, our methods and tools. Starting with the paleomagnetic and paleogeographic data classically used in reconstruction studies, we developed a modern methodology placing the plates and their kinematics at the centre of the issue. Using assemblies of continents (referred as "key assemblies") as anchors distributed all along the scope of our study (ranging from Eocene time to Cambrian time) we develop geodynamic scenarios leading from one to the next, from the past to the present. In between, lithospheric plates are progressively reconstructed by adding/removing oceanic material (symbolized by synthetic isochrones) to major continents. Except during collisions, plates are moved as single rigid entities. The only evolving elements are the plate boundaries which are preserved and follow a consistent geodynamical evolution through time and form an interconnected network through space. This "dynamic plate boundaries" approach integrates plate buoyancy factors, oceans spreading rates, subsidence patterns, stratigraphic and paleobiogeographic data, as well as major tectonic and magmatic events. It offers a good control on plate kinematics and provides severe constraints for the model. This multi-sources approach requires an efficient data management. Prior to this study, the critical mass of necessary data became a sorely surmountable obstacle. GIS and geodatabases are modern informatics tools of specifically devoted to store, analyze and manage data and associated attributes spatially referenced on the Earth. By developing the PaleoDyn database in ArcGIS software we converted the mass of scattered data offered by the geological records into valuable geodynamical information easily accessible for reconstructions creation. In the same time, by programming specific tools we, all at once, facilitated the reconstruction work (tasks automation) and enhanced the model (by highly increasing the kinematic control of plate motions thanks to plate velocity models). Based on the 340 terranes properly defined, we developed a revised set of 35 reconstructions associated to their own velocity models. Using this unique dataset we are now able to tackle major issues of the geology (such as the global sea-level variations and climate changes). We started by studying one of the major unsolved issues of the modern plate tectonics: the driving mechanism of plate motions. We observed that, all along the Earth?s history, plates rotation poles (describing plate motions across the Earth?s surface) tend to follow a slight linear distribution along a band going from the Northern Pacific through Northern South-America, Central Atlantic, Northern Africa, Central Asia up to Japan. Basically, it sighifies that plates tend to escape this median plan. In the absence of a non-identified methodological bias, we interpreted it as the potential secular influence ot the Moon on plate motions. The oceanic realms are the cornerstone of our model and we attached a particular interest to reconstruct them with many details. In this model, the oceanic crust is preserved from one reconstruction to the next. The crustal material is symbolised by the synthetic isochrons from which we know the ages. We also reconstruct the margins (active or passive), ridges and intra-oceanic subductions. Using this detailed oceanic dataset, we developed unique 3-D bathymetric models offering a better precision than all the previously existing ones.

La fonction publique en Suisse : analyse géopolitique d'un fédéralisme à géométrie variable

Bien que présenté comme un modèle de stabilité, le fédéralisme est constamment remis en question. Le but de l'article est de présenter quelques-unes de ses caractéristiques lues à travers les effectifs de la fonction publique en Suisse. Pour ce faire, nous distinguerons quatre types d'employeurs : Confédération, cantons, communes et corporations de droit public, lesquels représentent 10,5 % du total des actifs en Suisse. Nous analyserons la densité administrative, la variation des emplois et le degré de décentralisation selon la culture, le territoire et la religion. Il ressort que la fonction publique intermédiaire, c'est-à-dire les cantons, joue le premier rôle avec ses 140'000 emplois en équivalents plein temps (EPT) sur un total de 328'000, en hausse de 10,3 % par rapport à 2001. Les communes comptent 38 % des agents publics (+3,6 % par rapport à 2001), loin devant la Confédération, 11 % du total (en perte de vitesse : -1,2 %) et les corporations de droit public, 9 % du total (+14,5 %). Le taux d'administration est plus élevé dans la partie francophone que dans la partie germanophone, ainsi que dans les centres économiques et les zones frontières. Les écarts entre les cantons peuvent varier du simple au triple. En fait, deux modèles politico-administratifs transparaissent : le premier « cantonaliste » et davantage étatiste dans la partie latine, l'autre « communaliste » et décentralisé, dominant dans la partie germanophone. Le quotient de décentralisation administrative montre de grandes différences entre l'est et l'ouest, qui s'estompent toutefois avec la modernisation des institutions et le repositionnement de la Suisse face à l'Europe.

Des faux documents d'identité au renseignement forensique : développement d'une approche systématique et transversale du traitement de la donnée forensique à des fins de renseignement criminel

La fabrication, la distribution et l'usage de fausses pièces d'identité constituent une menace pour la sécurité autant publique que privée. Ces faux documents représentent en effet un catalyseur pour une multitude de formes de criminalité, des plus anodines aux formes les plus graves et organisées. La dimension, la complexité, la faible visibilité, ainsi que les caractères répétitif et évolutif de la fraude aux documents d'identité appellent des réponses nouvelles qui vont au-delà d'une approche traditionnelle au cas par cas ou de la stratégie du tout technologique dont la perspective historique révèle l'échec. Ces nouvelles réponses passent par un renforcement de la capacité de comprendre les problèmes criminels que posent la fraude aux documents d'identité et les phénomènes qui l'animent. Cette compréhension est tout bonnement nécessaire pour permettre d'imaginer, d'évaluer et de décider les solutions et mesures les plus appropriées. Elle requière de développer les capacités d'analyse et la fonction de renseignement criminel qui fondent en particulier les modèles d'action de sécurité les plus récents, tels que l'intelligence-led policing ou le problem-oriented policing par exemple. Dans ce contexte, le travail doctoral adopte une position originale en postulant que les fausses pièces d'identité se conçoivent utilement comme la trace matérielle ou le vestige résultant de l'activité de fabrication ou d'altération d'un document d'identité menée par les faussaires. Sur la base de ce postulat fondamental, il est avancé que l'exploitation scientifique, méthodique et systématique de ces traces au travers d'un processus de renseignement forensique permet de générer des connaissances phénoménologiques sur les formes de criminalité qui fabriquent, diffusent ou utilisent les fausses pièces d'identité, connaissances qui s'intègrent et se mettent avantageusement au service du renseignement criminel. A l'appui de l'épreuve de cette thèse de départ et de l'étude plus générale du renseignement forensique, le travail doctoral propose des définitions et des modèles. Il décrit des nouvelles méthodes de profilage et initie la constitution d'un catalogue de formes d'analyses. Il recourt également à des expérimentations et des études de cas. Les résultats obtenus démontrent que le traitement systématique de la donnée forensique apporte une contribution utile et pertinente pour le renseignement criminel stratégique, opérationnel et tactique, ou encore la criminologie. Combiné aux informations disponibles par ailleurs, le renseignement forensique produit est susceptible de soutenir l'action de sécurité dans ses dimensions répressive, proactive, préventive et de contrôle. En particulier, les méthodes de profilage des fausses pièces d'identité proposées permettent de révéler des tendances au travers de jeux de données étendus, d'analyser des modus operandi ou d'inférer une communauté ou différence de source. Ces méthodes appuient des moyens de détection et de suivi des séries, des problèmes et des phénomènes criminels qui s'intègrent dans le cadre de la veille opérationnelle. Ils permettent de regrouper par problèmes les cas isolés, de mettre en évidence les formes organisées de criminalité qui méritent le plus d'attention, ou de produire des connaissances robustes et inédites qui offrent une perception plus profonde de la criminalité. Le travail discute également les difficultés associées à la gestion de données et d'informations propres à différents niveaux de généralité, ou les difficultés relatives à l'implémentation du processus de renseignement forensique dans la pratique. Ce travail doctoral porte en premier lieu sur les fausses pièces d'identité et leur traitement par les protagonistes de l'action de sécurité. Au travers d'une démarche inductive, il procède également à une généralisation qui souligne que les observations ci-dessus ne valent pas uniquement pour le traitement systématique des fausses pièces d'identité, mais pour celui de tout type de trace dès lors qu'un profil en est extrait. Il ressort de ces travaux une définition et une compréhension plus transversales de la notion et de la fonction de renseignement forensique. The production, distribution and use of false identity documents constitute a threat to both public and private security. Fraudulent documents are a catalyser for a multitude of crimes, from the most trivial to the most serious and organised forms. The dimension, complexity, low visibility as well as the repetitive and evolving character of the production and use of false identity documents call for new solutions that go beyond the traditional case-by-case approach, or the technology-focused strategy whose failure is revealed by the historic perspective. These new solutions require to strengthen the ability to understand crime phenomena and crime problems posed by false identity documents. Such an understanding is pivotal in order to be able to imagine, evaluate and decide on the most appropriate measures and responses. Therefore, analysis capacities and crime intelligence functions, which found the most recent policing models such as intelligence-led policing or problem-oriented policing for instance, have to be developed. In this context, the doctoral research work adopts an original position by postulating that false identity documents can be usefully perceived as the material remnant resulting from the criminal activity undertook by forgers, namely the manufacture or the modification of identity documents. Based on this fundamental postulate, it is proposed that a scientific, methodical and systematic processing of these traces through a forensic intelligence approach can generate phenomenological knowledge on the forms of crime that produce, distribute and use false identity documents. Such knowledge should integrate and serve advantageously crime intelligence efforts. In support of this original thesis and of a more general study of forensic intelligence, the doctoral work proposes definitions and models. It describes new profiling methods and initiates the construction of a catalogue of analysis forms. It also leverages experimentations and case studies. Results demonstrate that the systematic processing of forensic data usefully and relevantly contributes to strategic, tactical and operational crime intelligence, and also to criminology. Combined with alternative information available, forensic intelligence may support policing in its repressive, proactive, preventive and control activities. In particular, the proposed profiling methods enable to reveal trends among extended datasets, to analyse modus operandi, or to infer that false identity documents have a common or different source. These methods support the detection and follow-up of crime series, crime problems and phenomena and therefore contribute to crime monitoring efforts. They enable to link and regroup by problems cases that were previously viewed as isolated, to highlight organised forms of crime which deserve greatest attention, and to elicit robust and novel knowledge offering a deeper perception of crime. The doctoral research work discusses also difficulties associated with the management of data and information relating to different levels of generality, or difficulties associated with the implementation in practice of the forensic intelligence process. The doctoral work focuses primarily on false identity documents and their treatment by policing stakeholders. However, through an inductive process, it makes a generalisation which underlines that observations do not only apply to false identity documents but to any kind of trace as soon as a profile is extracted. A more transversal definition and understanding of the concept and function of forensic intelligence therefore derives from the doctoral work.

Development and application of computational methodologies in qualitative modeling

La présente thèse s'intitule "Développent et Application des Méthodologies Computationnelles pour la Modélisation Qualitative". Elle comprend tous les différents projets que j'ai entrepris en tant que doctorante. Plutôt qu'une mise en oeuvre systématique d'un cadre défini a priori, cette thèse devrait être considérée comme une exploration des méthodes qui peuvent nous aider à déduire le plan de processus regulatoires et de signalisation. Cette exploration a été mue par des questions biologiques concrètes, plutôt que par des investigations théoriques. Bien que tous les projets aient inclus des systèmes divergents (réseaux régulateurs de gènes du cycle cellulaire, réseaux de signalisation de cellules pulmonaires) ainsi que des organismes (levure à fission, levure bourgeonnante, rat, humain), nos objectifs étaient complémentaires et cohérents. Le projet principal de la thèse est la modélisation du réseau de l'initiation de septation (SIN) du S.pombe. La cytokinèse dans la levure à fission est contrôlée par le SIN, un réseau signalant de protéines kinases qui utilise le corps à pôle-fuseau comme échafaudage. Afin de décrire le comportement qualitatif du système et prédire des comportements mutants inconnus, nous avons décidé d'adopter l'approche de la modélisation booléenne. Dans cette thèse, nous présentons la construction d'un modèle booléen étendu du SIN, comprenant la plupart des composantes et des régulateurs du SIN en tant que noeuds individuels et testable expérimentalement. Ce modèle utilise des niveaux d'activité du CDK comme noeuds de contrôle pour la simulation d'évènements du SIN à différents stades du cycle cellulaire. Ce modèle a été optimisé en utilisant des expériences d'un seul "knock-out" avec des effets phénotypiques connus comme set d'entraînement. Il a permis de prédire correctement un set d'évaluation de "knock-out" doubles. De plus, le modèle a fait des prédictions in silico qui ont été validées in vivo, permettant d'obtenir de nouvelles idées de la régulation et l'organisation hiérarchique du SIN. Un autre projet concernant le cycle cellulaire qui fait partie de cette thèse a été la construction d'un modèle qualitatif et minimal de la réciprocité des cyclines dans la S.cerevisiae. Les protéines Clb dans la levure bourgeonnante présentent une activation et une dégradation caractéristique et séquentielle durant le cycle cellulaire, qu'on appelle communément les vagues des Clbs. Cet évènement est coordonné avec la courbe d'activation inverse du Sic1, qui a un rôle inhibitoire dans le système. Pour l'identification des modèles qualitatifs minimaux qui peuvent expliquer ce phénomène, nous avons sélectionné des expériences bien définies et construit tous les modèles minimaux possibles qui, une fois simulés, reproduisent les résultats attendus. Les modèles ont été filtrés en utilisant des simulations ODE qualitatives et standardisées; seules celles qui reproduisaient le phénotype des vagues ont été gardées. L'ensemble des modèles minimaux peut être utilisé pour suggérer des relations regulatoires entre les molécules participant qui peuvent ensuite être testées expérimentalement. Enfin, durant mon doctorat, j'ai participé au SBV Improver Challenge. Le but était de déduire des réseaux spécifiques à des espèces (humain et rat) en utilisant des données de phosphoprotéines, d'expressions des gènes et des cytokines, ainsi qu'un réseau de référence, qui était mis à disposition comme donnée préalable. Notre solution pour ce concours a pris la troisième place. L'approche utilisée est expliquée en détail dans le dernier chapitre de la thèse. -- The present dissertation is entitled "Development and Application of Computational Methodologies in Qualitative Modeling". It encompasses the diverse projects that were undertaken during my time as a PhD student. Instead of a systematic implementation of a framework defined a priori, this thesis should be considered as an exploration of the methods that can help us infer the blueprint of regulatory and signaling processes. This exploration was driven by concrete biological questions, rather than theoretical investigation. Even though the projects involved divergent systems (gene regulatory networks of cell cycle, signaling networks in lung cells), as well as organisms (fission yeast, budding yeast, rat, human), our goals were complementary and coherent. The main project of the thesis is the modeling of the Septation Initiation Network (SIN) in S.pombe. Cytokinesis in fission yeast is controlled by the SIN, a protein kinase signaling network that uses the spindle pole body as scaffold. In order to describe the qualitative behavior of the system and predict unknown mutant behaviors we decided to adopt a Boolean modeling approach. In this thesis, we report the construction of an extended, Boolean model of the SIN, comprising most SIN components and regulators as individual, experimentally testable nodes. The model uses CDK activity levels as control nodes for the simulation of SIN related events in different stages of the cell cycle. The model was optimized using single knock-out experiments of known phenotypic effect as a training set, and was able to correctly predict a double knock-out test set. Moreover, the model has made in silico predictions that have been validated in vivo, providing new insights into the regulation and hierarchical organization of the SIN. Another cell cycle related project that is part of this thesis was to create a qualitative, minimal model of cyclin interplay in S.cerevisiae. CLB proteins in budding yeast present a characteristic, sequential activation and decay during the cell cycle, commonly referred to as Clb waves. This event is coordinated with the inverse activation curve of Sic1, which has an inhibitory role in the system. To generate minimal qualitative models that can explain this phenomenon, we selected well-defined experiments and constructed all possible minimal models that, when simulated, reproduce the expected results. The models were filtered using standardized qualitative ODE simulations; only the ones reproducing the wave-like phenotype were kept. The set of minimal models can be used to suggest regulatory relations among the participating molecules, which will subsequently be tested experimentally. Finally, during my PhD I participated in the SBV Improver Challenge. The goal was to infer species-specific (human and rat) networks, using phosphoprotein, gene expression and cytokine data and a reference network provided as prior knowledge. Our solution to the challenge was selected as in the final chapter of the thesis.

Les grands dirigeants du sport : 23 portraits et stratégies de management.

Le sport doit beaucoup aux dirigeants qui construisent les conditions de développement des organisations sportives (création de structure, d'événements, de modèles économiques, de nouvelles logiques de fonctionnement...). Leur univers est plus caché et moins connu que celui des très grands champions... et pourtant leur influence est déterminante pour le sport et son avenir. Cet ouvrage analyse les parcours, les pratiques de management et l'héritage de 23 grands dirigeants du sport de différentes époques (du début du XXe siècle à aujourd'hui) et de différents univers sportifs (olympisme, sport professionnel, événementiel, industrie du sport...). Comment Juan Antonio Samaranch, Jacques Rogge, Annie Courtade, Jean-Michel Aulas, Serge Blanco, Philippe Chatrier, Joseph S. Blatter, Bernie Ecclestone, Thierry Sabine, Richard Peddy... ont géré leurs parcours ? Quelles ont été les stratégies et les pratiques de management suivies ? Quelles décisions majeures ont-ils prises et pourquoi ? Finalement, quel héritage ont-ils ou laissent-ils à leur organisation et pour leur sport ? Des experts de différents pays analysent et décortiquent ici ces éléments passionnants des coulisses du sport. Cet ouvrage s'adresse aussi bien aux experts et étudiants en gestion d'entreprise et en gestion du sport, aux dirigeants sportifs qu'au grand public.

Dinámica erosiva y aplicabilidad de modelos físicos de erosión en una cuenca de montaña mediterránea (Ribera Salada, Cuenca del Segre, Lleida, España)

Se estudia la dinámica de erosión por escorrentía superficial en unas laderas montañosas de la cabecera de la Ribera Salada (cuenca del Sagre), distinguiendo tres usos de suelo: (1) sotobosque de quejigo, (2) terrazas agrícolas y (3) márgenes de matorral. Se analiza la aplicabilidad de los modelos Erosion2D y EUROSEM. En cuanto al diseño experimental, durante seis meses se controlaron episodios naturales mediante un pluviógrafo y quince parcelas con canales Gerlach. Se realizaron, asimismo, seis simulaciones de lluvia que permitieron estudiar episodios de alta intensidad. De manera complementaria se llevaron a cabo las mediciones topográficas, los muestreos y las experimentaciones necesarias para caracterizar hidrológicamente la zona y aplicar los modelos de erosión. Como principales conclusiones se pueden señalar las siguientes: a) las tasas de escorrentía y erosión registradas fueron muy bajas, y se constató la importancia de procesos diferentes al flujo hortoniano, lo cual condiciona el uso de estos modelos, b) el modelo E2D no permite estudiar episodios de baja magnitud como los registrados, y su aplicación se debería restringir a terrenos menos porosos, c) la aplicación directa del modelo EUROSEM origina errores importantes; se ha calibrado un parámetro para reducir el error en el cálculo de la escorrentía, y d) el estudio de la variabilidad de la humedad precedente del suelo resulta de gran importancia para la modelización de estos procesos.

Impacts des technologies de l'information sur les modes de coordination à travers quatre études en systèmes d'information

L'évolution de l'environnement économique, des chaînes de valeur et des modèles d'affaires des organisations augmentent l'importance de la coordination, qui peut être définie comme la gestion des interdépendances entre des tâches réalisées par des acteurs différents et concourants à un objectif commun. De nombreux moyens sont mis en oeuvre au sein des organisations pour gérer ces interdépendances. A cet égard, les activités de coordination bénéficient massivement de l'appui des technologies de l'information et de communication (TIC) qui sont désormais disséminées, intégrées et connectées sous de multiples formes tant dans l'environnement privé que professionnel. Dans ce travail, nous avons investigué la question de recherche suivante : comment l'ubiquité et l'interconnec- tivité des TIC modifient-elles les modes de coordination ? A travers quatre études en systèmes d'information conduites selon une méthodologie design science, nous avons traité cette question à deux niveaux : celui de l'alignement stratégique entre les affaires et les systèmes d'information, où la coordination porte sur les interdépendances entre les activités ; et celui de la réalisation des activités, où la coordination porte sur les interdépendances des interactions individuelles. Au niveau stratégique, nous observons que l'ubiquité et l'interconnectivité permettent de transposer des mécanismes de coordination d'un domaine à un autre. En facilitant différentes formes de coprésence et de visibilité, elles augmentent aussi la proximité dans les situations de coordination asynchrone ou distante. Au niveau des activités, les TIC présentent un très fort potentiel de participation et de proximité pour les acteurs. De telles technologies leur donnent la possibilité d'établir les responsabilités, d'améliorer leur compréhension commune et de prévoir le déroulement et l'intégration des tâches. La contribution principale qui émerge de ces quatre études est que les praticiens peuvent utiliser l'ubiquité et l'interconnectivité des TIC pour permettre aux individus de communi-quer et d'ajuster leurs actions pour définir, atteindre et redéfinir les objectifs du travail commun. -- The evolution of the economic environment and of the value chains and business models of organizations increases the importance of coordination, which can be defined as the management of interdependences between tasks carried out by different actors and con-tributing to a common goal. In organizations, a considerable number of means are put into action in order to manage such interdependencies. In this regard, information and communication technologies (ICT), whose various forms are nowadays disseminated, integrated and connected in both private and professional environments, offer important support to coordination activities. In this work, we have investigated the following research question: how do the ubiquity and the interconnectivity of ICT modify coordination mechanisms? Throughout four information systems studies conducted according to a design science methodology, we have looked into this question at two different levels: the one of strategic alignment between business and information systems strategy, where coordination is about interdependencies between activities; and the one of tasks, where coordination is about interdependencies between individual interactions. At the strategic level, we observe that ubiquity and interconnectivity allow for transposing coordination mechanisms from one field to another. By facilitating various forms of copresence and visibility, they also increase proximity in asynchronous or distant coordination situations. At the tasks level, ICTs offer the actors a very high potential for participation and proximity. Such technologies make it possible to establish accountability, improve common understanding and anticipate the unfolding and integration of tasks. The main contribution emerging from these four studies is that practitioners can use the ubiquity and interconnectivity of ICT in order to allow individuals to communicate and adjust their actions to define, reach and redefine the goals of common work.

« Quelle belle vie ! ». L'existence poétisée du Charlot de Philippe Soupault

Dans Charlot (1931), Philippe Soupault narre la vie imaginaire du célèbre vagabond, à partir des films qu'il a vus et des souvenirs qu'il en a gardés. Mais il la retrace en la poétisant : tenant Charlot pour un « poète au sens le plus pur et le plus fort du terme », l'écrivain accorde son récit à l'image qu'il se fait du personnage. La figuration poétique s'effectue ainsi de manière à la fois thématique et formelle : non seulement le parcours de Charlot voisine par intermittence avec ceux de modèles emblématiques (Orphée, Croniamantal, Rimbaud, Cendrars), mais son existence elle-même est perçue à l'image d'un poème, structurée selon un schéma cyclique. Dès lors, et dans tous les sens du terme, le récit de Soupault peut être défini comme une biographie poétique - par l'existence qu'il restitue, par le style qu'il emploie, par l'émotion qu'il procure.