HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease.

Fructose is a major component of dietary sugar and its overconsumption exacerbates key pathological features of metabolic syndrome. The central fructose-metabolising enzyme is ketohexokinase (KHK), which exists in two isoforms: KHK-A and KHK-C, generated through mutually exclusive alternative splicing of KHK pre-mRNAs. KHK-C displays superior affinity for fructose compared with KHK-A and is produced primarily in the liver, thus restricting fructose metabolism almost exclusively to this organ. Here we show that myocardial hypoxia actuates fructose metabolism in human and mouse models of pathological cardiac hypertrophy through hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α) activation of SF3B1 and SF3B1-mediated splice switching of KHK-A to KHK-C. Heart-specific depletion of SF3B1 or genetic ablation of Khk, but not Khk-A alone, in mice, suppresses pathological stress-induced fructose metabolism, growth and contractile dysfunction, thus defining signalling components and molecular underpinnings of a fructose metabolism regulatory system crucial for pathological growth.

Lidar measurement of surface melt for a temperate Alpine glacier at the seasonal and hourly scales

This study shows how a new generation of terrestrial laser scanners can be used to investigate glacier surface ablation and other elements of glacial hydrodynamics at exceptionally high spatial and temporal resolution. The study area is an Alpine valley glacier, Haut Glacier d'Arolla, Switzerland. Here we use an ultra-long-range lidar RIEGL VZ-6000 scanner, having a laser specifically designed for measurement of snow- and ice-cover surfaces. We focus on two timescales: seasonal and daily. Our results show that a near-infrared scanning laser system can provide high-precision elevation change and ablation data from long ranges, and over relatively large sections of the glacier surface. We use it to quantify spatial variations in the patterns of surface melt at the seasonal scale, as controlled by both aspect and differential debris cover. At the daily scale, we quantify the effects of ogive-related differences in ice surface debris content on spatial patterns of ablation. Daily scale measurements point to possible hydraulic jacking of the glacier associated with short-term water pressure rises. This latter demonstration shows that this type of lidar may be used to address subglacial hydrologic questions, in addition to motion and ablation measurements.

Modulation de la douleur neuropathique par l'utilisation d'un vecteur viral adéno-associé recombinant et ARN interférent

Une lésion nerveuse périphérique est susceptible d'engendrer une douleur neuropathique caractérisée par des changements d'expression génique dans les neurones nociceptifs des ganglions spinaux. Parmi ces modifications, on note une augmentation transcriptionnelle du gène codant pour la guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 (GCH1) considérée comme modulateur clé des douleurs neuropathiques périphériques1. La surexpression de la GCH1 induit alors une hausse de la concentration de la tétrahydrobiopterin (BH4), un cofacteur essentiel pour la production de catécholamines, de sérotonine et d'oxide nitrique dans les ganglions spinaux. La surexpression de ce cofacteur induit la production de ces neurotransmetteurs et contribue à l'augmentation de la sensibilité douloureuse. Dans ce travail, j'ai modulé l'expression de GCH1 par l'utilisation d'un vecteur viral adéno-associé. Tout d'abord, j'ai testé in vitro dans des cellules PC12 différentes molécules d'ARN interfèrent permettant la régulation négative de GCH1. Les cellules PC 12 contiennent constitutionnellement la GCH1 et sont donc intéressantes afin de tester et sélectionner un plasmide permettant une régulation négative efficace de cette molécule in vitro. Cela m'a permis de choisir après sélection de cellules par FACS et quantification protéique par Western blot les meilleurs sh-ARN à utiliser tant pour la régulation négative de GCH1 que pour le vecteur contrôle. J'ai ensuite co- transfecté ces plasmides avec le plasmide pDF6 dans des cellules HEK293T pour la production de mon vecteur viral (rAAV2/6) permettant la régulation négative de la GCH1 ainsi que de mon vecteur contrôle. Après avoir étudié deux voies d'injection chez le rat (dans le nerf sciatique et en intrathécal), j'ai retenu la voie intrathécale comme ayant le meilleur taux de transduction de mon vecteur viral au niveau des ganglions spinaux. Utiliser cette voie d'injection pour mon vecteur permet de cibler plus particulièrement les neurones nociceptifs des ganglions spinaux. J'ai ensuite étudié la modulation de la GCH1 et sa répercussion sur le développement et le maintien des douleurs neuropathiques dans le modèle animal « spared nerve injury » (SNI). Je n'ai pas obtenu de diminution de douleur ni au niveau comportemental ni au niveau moléculaire chez le rat. Ayant répété l'expérience chez la souris, j'ai obtenu une diminution significative de l'expression de la GCH1 au niveau de l'ARN messager. Je n'ai pas étudié l'efficacité de mon vecteur in vivo chez la souris car un autre groupe m'a devancé dans cette expérience et a publié une étude similaire montrant une régulation négative et efficace de la GCH1 sur les symptômes de douleur neuropathique. Mes résultats, associés à cette publication, démontrent la validité de mon hypothèse de départ et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques en prenant comme cible la production de BH4.

Post-transcriptional regulation of circadian gene expression by miRNAs

La grande majorité des organismes vivants ont développé un système d'horloges biologiques internes, appelées aussi horloges circadiennes, contrôlant l'expression de gênes impliqués dans de nombreux processus moléculaires et comportementaux. Au cours de la dernière décennie, des analyses « microarray » et séquençages à haut débit sur divers tissus de mammifères, indiquent que jusqu'à 20% du transcriptome serait sous contrôle circadien. Il était jusqu'à présent admis que la majorité des ARNm ayant une accumulation rythmique était générée par une transcription qui était elle-même rythmique. Toutefois, de récentes études ont suggéré qu'une proportion considérable des ARNm cycliques serait en fait générée par des mécanismes post-transcriptionnelles, incluant une régulation par micro-ARN (miARN). Lorsque j'ai débuté mon travail de thèse, l'influence des miARN sur l'expression des gènes circadiens, au niveau pangénomique, était encore méconnue. Par l'utilisation d'un modèle murin, dont la biogenèse des miARN a été spécifiquement désactivée au niveau des cellules hépatiques (knockout conditionnel pour Dicer), je me suis donc intéressée au rôle que jouaient ces molécules régulatrices sur la rythmicité de l'expression génique dans le foie. Des séquençages sur l'ensemble du transcriptome révèlent que l'horloge interne du foie est étonnement résistante à la perte totale des miARN. Nous avons cependant trouvé que les miARN agissent de façon importante sur la régulation de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge moléculaire. La corégulation par les miARN, affectant jusqu'à 30% des gènes transcrits de façon rythmiques, conduit ainsi à une modulation de phase et d'amplitude du rythme de l'abondance des ARNm. En revanche, seuls peu de transcrits dépendent uniquement des miARN pour la rythmicité de leur accumulation. Enfin, mon travail met en évidence plusieurs miARN spécifiques, qui semblent préférentiellement moduler l'expression des gènes cycliques et permet l'identification de voies hépatiques particulièrement sujettes à une double régulation par les miARN et l'horloge biologique interne. La première masse d'analyses a essentiellement porté sur le rôle que jouent les miARN au niveau de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge interne. Dans deux études de suivi, je me suis penchée sur deux aspects supplémentaires et complémentaires de la manière dont les miARN et l'oscillation de l'expression des gènes interagissent. Dans les hépatocytes murins, spécifiquement privés de Dicer, je me suis demandée si un phénotype horloge avait pu être masqué, dû à un entraînement stable de l'horloge du foie par l'horloge maîtresse du cerveau. J'ai donc commencé une série d'expériences ambitieuses (impliquant la mesure de la rythmicité du foie in vivo, chez l'animal vivant) afin de déséquilibrer l'entrainement de l'horloge hépatique via l'utilisation d'un protocole nutritionnel spécifique. Les premiers résultats suggèrent que dans des conditions où l'animal subit une restriction alimentaire pendant la journée, les miARN sont importants dans la cinétique d'adaptation des organes périphériques à un nouvel horaire de sustentation. Dans une deuxième ligne de recherche, j'ai plus profondément étudié quels seraient les miARN responsables des rythmes post-transcriptionnels des ARNm, en utilisant le séquençage de « small » ARN sur 24h. L'analyse est en cours et se poursuivra après l'obtention de mon diplôme. De façon générale, mon travail révèle d'importants et nouveaux rôles des miARN dans la modulation de l'expression circadienne des gènes hépatiques. De plus, le set de données générées dans l'étude déjà publiée, peut dorénavant servir de ressource valable pour de prochaines investigations sur le rôle physiologique que les miARN jouent au niveau du foie. -- Most living organisms have developed internal timing systems, called circadian clocks, to drive the rhythmic expression of genes involved in many molecular and behavioral processes. Over the last decade, microarray analyses and high- throughput sequencing from various mammalian tissues have indicated that up to 20% of the transcriptome are under circadian control. It was generally assumed that the majority of rhythmic mRNA accumulation is generated by rhythmic transcription. However, recent studies have suggested that a considerable proportion of mRNA cycling may actually be generated by post-transcriptional mechanisms, including by microRNAs. When I started my thesis work, it was still unknown how miRNAs influence circadian gene expression in a genome-wide fashion. Using a mouse model in which miRNA biogenesis can be inactivated in hepatocytes (conditional Dicer knockout mouse), I have thus addressed the role that these regulatory molecules play in rhythmic gene expression in the liver. Whole transcriptome sequencing revealed that the hepatic core clock was surprisingly resilient to total miRNA loss. However, we found that miRNAs acted as important regulators of clock-controlled gene expression. Co- regulation by miRNAs, which affected up to 30% of rhythmically transcribed genes, thus led to the modulation of phases and amplitudes of mRNA abundance rhythms. By contrast, only very few transcripts were strictly dependent on miRNAs for their rhythmic accumulation. Finally, my work highlights several specific miRNAs that appear to preferentially modulate cyclic gene expression, and identifies pathways in the liver that are particularly prone to dual regulation through miRNAs and the clock. The first bulk of analyses mainly dealt with the role that miRNAs play at the level of rhythmic clock output gene expression. In two follow-up studies I further delved into two additional, complementary aspects of how miRNAs and gene expression oscillations interact. First, I addressed whether a core clock phenotype in the hepatocyte-specific Dicer knockout could have been masked due to the stable entrainment of the liver clock by the animals' master clock in the brain. I thus started a series of ambitious experiments (involving the in vivo recording of liver rhythms in live animals) to bring the stable entrainment of the liver clock out of equilibrium using specific feeding protocols. My first results suggest that under conditions when animals are challenged by food restriction to daytime, miRNAs are important for the kinetics of adapting to unusual mealtime in peripheral tissue. In a second line of research, I have more carefully investigated which miRNAs are responsible for post- transcriptional mRNA rhythms using small RNA sequencing around-the-clock. The analyses are ongoing and will be continued after my graduation. Overall, my work uncovered important and novel roles of miRNA activity in shaping hepatic circadian gene expression; moreover, the datasets collect in the published studies can serve as a valuable resource for further investigations into the physiological roles that miRNAs play in liver. -- L'alternance du jour et de la nuit dirige depuis longtemps la vie quotidienne des êtres humains et de la plupart des organismes sur terre. Ce cycle de 24 heures façonne beaucoup de changements comportementaux et physiologiques tels que la vigilance, la température corporelle et le sommeil. Les rythmes journaliers, appelés rythmes circadiens, sont dirigés par des horloges biologiques tournant dans presque chaque cellule du corps. Une structure dans le cerveau agit en tant qu'horloge maitresse pour synchroniser les horloges internes entre elles et en fonction des signaux de jour/nuit extérieurs. Dans les cellules "les gènes de l'horloge" sont activés et désactivés une fois par jour ce qui déclenche des cycles dans lesquels des protéines sont produites de manière circadienne. Ces rythmes protéiques sont spécialisés pour chaque tissu ou organe et peuvent les aider à réaliser leurs tâches quotidiennes. Les rythmes circadiens peuvent être générés d'autres manières n'impliquant pas directement les composants des gènes de l'horloge. Les ARN messagers (ARNm) sont des molécules intermédiaires dans la production de protéines à partir d'ADN. Dans le foie des souris jusqu'à 20% des molécules d'ARNm sont produites suivant des rythmes circadiens. Le foie réalise des tâches essentielles dans le contrôle du métabolisme incluant celui des hydrates de carbone, des graisses et du cholestérol. Un timing précis est important afin de traiter les substances nutritives correctement lors des repas il en résulte une variation des quantités de certains ARNm et protéines coïncidant avec les repas. Les microARNs constituent une autre classe de molécules ARN de très petite taille qui régulent l'efficacité de traduction des ARNm en protéines et la stabilité des ARNm. Lors de mon travail de thèse, j'ai exploré de manière approfondie l'influence de ces petits régulateurs sur les rythmes circadiens du foie de souris. Ces expériences qui impliquaient le "Knock-out" d'un gène essentiel à la production de microARNs montrent qu'au lieu de générer les rythmes des ARNm, les microARNs les ajustent pour répondre aux besoins spécifiques du foie comme assurer leur pic au bon moment de la journée. Le ciblage de microARNs spécifiques peut révéler de nouvelles stratégies pour rectifier ces rythmes lorsque par exemple les fonctions métaboliques ne fonctionnent plus normalement. -- The rising and setting of the sun have long driven the daily schedules of humans and most organisms on the earth. This 24-hr cycle shapes many behavioural and physiological changes, such as alertness, body temperature, and sleep. These daily rhythms, which are called circadian rhythms, are dictated by biological clocks that are ticking in almost every single cell of the body. A region in the brain acts as a master clock to synchronize the internal clocks with each other and with the outside light/dark cycles. In cells, "core clock genes" are turned on and off once per day, which triggers cycles that cause some proteins to be produced in a circadian manner. The protein rhythms are specialized to a particular tissue or organ, and may help them to carry out their designated daily tasks. However, circadian rhythms might also be produced by other ways that do not involve these core clock components. Messenger RNAs (mRNAs) are intermediate molecules in the production of proteins from DNA. In the mouse liver, up to 20% of mRNA molecules are produced in circadian cycles. The liver performs essential tasks that control metabolism-including that of carbohydrates, fats, and cholesterol. Precisely timing when certain mRNAs and proteins reach peaks and troughs in their activities to coincide with mealtimes is important for nutrients to be properly processed. Other RNA molecules called microRNAs, i.e. RNAs of very small size, regulate at which rate mRNA molecules are translated into proteins. In my thesis work, I have explored at the influence of these small regulators on circadian rhythms in the mouse liver in greater detail. These experiments, which involved "knocking out" a gene that is essential for the production of microRNAs, show that rather than generating the mRNA rhythms, the microRNAs appear to adjust them to meet the specific needs of the liver, such as ensuring that they peak at the right time-of-day. Targeting specific microRNA molecules may reveal new strategies to tweak these rhythms, which could help to improve conditions when metabolic functions go wrong.

Growth and magnetic characterization of Co nanoparticles obtained by femtosecond pulsed laser deposition.

We present a detailed study on the morphology and magnetic properties of Co nanostructures deposited onto oxidized Si substrates by femtosecond pulsed laser deposition. Generally, Co disks of nanometric dimensions are obtained just above the ablation threshold, with a size distribution characterized by an increasingly larger number of disks as their size diminishes, and with a maximum disk size that depends on the laser power density. In Au/Co/Au structures, in-plane magnetic anisotropy is observed in all cases, with no indication of superparamagnetism regardless of the amount of material or the laser power density. Magnetic force microscopy observations show coexistence of single-domain and vortex states for the magnetic domain structure of the disks. Superconducting quantum interference device magnetometry and x-ray magnetic circular dichroism measurements point to saturation magnetization values lower than the bulk, probably due to partial oxidation of the Co resulting from incomplete coverage by the Au capping layer.

Study of Johnsons Glacier (Livingston Island, Antarctica) by means of shallow ice cores and their tephra and by analysis of 137Cs content

With the aim of monitoring the dynamics of the Livingston Island ice cap, the Departament de Geodinàmica i Geofísica of the Universitat de Barcelona began ye a r ly surveys in the austral summer of 1994-95 on Johnsons Glacier. During this field campaign 10 shallow ice cores were sampled with a manual ve rtical ice-core drilling machine. The objectives were: i) to detect the tephra layer accumulated on the glacier surface, attributed to the 1970 Deception Island pyroclastic eruption, today interstratified; ii) to verify wheter this layer might serve as a reference level; iii) to measure the 1 3 7Cs radio-isotope concentration accumulated in the 1965 snow stratum; iv) to use the isochrone layer as a mean of verifying the age of the 1970 tephra layer; and, v) to calculate both the equilibrium line of the glacier and average mass balance over the last 28 years (1965-1993). The stratigr a p hy of the cores, their cumulative density curves and the isothermal ice temperatures recorded confi rm that Johnsons Glacier is a temperate glacier. Wi n d, solar radiation heating and liquid water are the main agents controlling the ve rtical and horizontal redistribution of the volcanic and cryoclastic particles that are sedimented and remain interstratified within the g l a c i e r. It is because of this redistribution that the 1970 tephra layer does not always serve as a ve ry good reference level. The position of the equilibrium line altitude (ELA) in 1993, obtained by the 1 3 7Cs spectrometric analysis, varies from about 200 m a.s.l. to 250 m a.s.l. This indicates a rising trend in the equilibrium line altitude from the beginning of the 1970s to the present day. The va rying slope orientation of Johnsons Glacier relative to the prevailing NE wind gives rise to large local differences in snow accumulation, which locally modifies the equilibrium line altitude. In the cores studied, 1 3 7Cs appears to be associated with the 1970 tephra laye r. This indicates an intense ablation episode throughout the sampled area (at least up to 330 m a.s.l), which probably occurred synchronically to the 1970 tephra deposition or later. A rough estimate of the specific mass balance reveals a considerable accumulation gradient related to the increase with altitude.

B cell activating factor is central to bleomycin- and IL-17-mediated experimental pulmonary fibrosis.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive devastating, yet untreatable fibrotic disease of unknown origin. We investigated the contribution of the B-cell activating factor (BAFF), a TNF family member recently implicated in the regulation of pathogenic IL-17-producing cells in autoimmune diseases. The contribution of BAFF was assessed in a murine model of lung fibrosis induced by airway administered bleomycin. We show that murine BAFF levels were strongly increased in the bronchoalveolar space and lungs after bleomycin exposure. We identified Gr1(+) neutrophils as an important source of BAFF upon BLM-induced lung inflammation and fibrosis. Genetic ablation of BAFF or BAFF neutralization by a soluble receptor significantly attenuated pulmonary fibrosis and IL-1β levels. We further demonstrate that bleomycin-induced BAFF expression and lung fibrosis were IL-1β and IL-17A dependent. BAFF was required for rIL-17A-induced lung fibrosis and augmented IL-17A production by CD3(+) T cells from murine fibrotic lungs ex vivo. Finally we report elevated levels of BAFF in bronchoalveolar lavages from IPF patients. Our data therefore support a role for BAFF in the establishment of pulmonary fibrosis and a crosstalk between IL-1β, BAFF and IL-17A.

Rationnement des soins

Le rationnement a mauvaise presse, en partie parce qu'il véhicule une image misérable de guerre et de famine. C'est ainsi que pour éviter la brutalité du mot rationnement, on cherche des mots plus fréquentables, tels que «rationalisation» ou «meilleure gestion», comme si la notion même de limitation était insupportable. Cette difficulté est peut-être propre à la démocratie, comme cela avait été remarqué à propos des Etats-Unis : «Ces mots abstraits qui remplissent les langues démocratiques (...) rendent l'expression plus rapide et l'idée moins nette. (...) Les hommes des pays démocratiques ont souvent des pensées vacillantes ; il leur faut donc des expressions très larges pour les renfermer. (...) Un mot abstrait est comme une boîte à double fond : on y met les idées que l'on désire, et on les en retire sans que personne ne le voie.»1Intuitivement, le rationnement peut être évoqué avec une liste d'exemples telle que celle-ci : ablation de tatouage, traitement de l'infertilité, physiothérapie pour les blessures de sport, changement de sexe, prise en charge de la contraception. Cette liste comporte des procédures dont la nécessité (ou, au moins, la prise en charge par le système public) peut être con-testée, d'autant plus si la demande de soins réputés nécessaires va croissante dans un contexte de restrictions budgétaires. Dans son sens le plus simple, le rationnement désigne les procédures améliorant l'allocation des services de santé dans une communauté, étant donné que les ressources disponibles sont limitées. Aussi, tout rationnement est-il lié à un système de priorités, produisant une liste d'individus éligibles ou de services admissibles.Il existe déjà une grande expérience de rationalisation des soins de santé dans les pays développés, à commencer par celle des pays scandinaves (qui ont entrepris des démarches explicites de rationnement depuis plus de dix ans). L'analyse des stratégies de rationnement aujourd'hui utilisées montre qu'ellestournent autour de trois grandes approches :I la limitation des bénéficiaires, qui utilise une ou plusieurs caractéristiques des individus pour rendre inéligibles certains d'entre eux pour un service particulier : l'âge, la nationalité, l'état de santé général, le revenu sont autant d'exemples. L'utilisation de l'âge en particulier suscite beaucoup de débats, en partie émotionnels, bien qu'il y ait un fondement éthique raisonnable à cette utilisation...

The p38/MK2/Hsp25 pathway is required for BMP-2-induced cell migration.

Background: Bone morphogenetic proteins (BMPs) have been shown to participate in the patterning and specification of several tissues and organs during development and to regulate cell growth, differentiation and migration in different cell types. BMP-mediated cell migration requires activation of the small GTPase Cdc42 and LIMK1 activities. In our earlier report we showed that activation of LIMK1 also requires the activation of PAKs through Cdc42 and PI3K. However, the requirement of additional signaling is not clearly known. Methodology/Principal Findings: Activation of p38 MAPK has been shown to be relevant for a number of BMP-2¿s physiological effects. We report here that BMP-2 regulation of cell migration and actin cytoskeleton remodelling are dependent on p38 activity. BMP-2 treatment of mesenchymal cells results in activation of the p38/MK2/Hsp25 signaling pathway downstream from the BMP receptors. Moreover, chemical inhibition of p38 signaling or genetic ablation of either p38¿ or MK2 blocks the ability to activate the downstream effectors of the pathway and abolishes BMP-2-induction of cell migration. These signaling effects on p38/MK2/Hsp25 do not require the activity of either Cdc42 or PAK, whereas p38/MK2 activities do not significantly modify the BMP-2-dependent activation of LIMK1, measured by either kinase activity or with an antibody raised against phospho-threonine 508 at its activation loop. Finally, phosphorylated Hsp25 colocalizes with the BMP receptor complexes in lamellipodia and overexpression of a phosphorylation mutant form of Hsp25 is able to abolish the migration of cells in response to BMP-2. Conclusions: These results indicate that Cdc42/PAK/LIMK1 and p38/MK2/Hsp25 pathways, acting in parallel and modulating specific actin regulatory proteins, play a critical role in integrating responses during BMP-induced actin reorganization and cell migration.

L'oeil, aux carrefours de l'humain

« Les yeux sont du visage humain la partie la plus noble et la plus importante, les yeux sont composés de corps, d'âme et d'esprit, ou plutôt les yeux sont la fenêtre où l'âme et l'esprit viennent se montrer » (Alphonse Karr, 1853). L'oeil est le regard, mais pour l'ophtalmologue il est aussi une fenêtre ouverte et un regard possible sur le reste du corps. Prolongement du système nerveux central en contact direct avec le monde extérieur dont il est l'un des « senseurs » le plus subtil et le plus complexe, il est sujet à des réactions inflammatoires, allergiques et toxiques chez l'enfant et chez l'adulte. Alors que notre environnement visuel change (modification des systèmes d'éclairage domestique dans les villes, écrans, mode de vie et habitudes de travail), que les polluants se multiplient et se combinent et que les environnements climatisés deviennent la règle, le nombre de patients souffrant de pathologies de la surface oculaire atteint 30 % des motifs de nos consultations et le nombre des patients myopes est en hausse. L'oeil est l'un des « senseurs » le plus subtil et le plus complexe Si la surface oculaire peut aussi être le témoin des pathologies systémiques, c'est la rétine qui en est plus fréquemment le reflet. Les atteintes du lit vasculaire, du nerf optique ou de la rétine peuvent être des manifestations de pathologies générales ou d'effets secondaires ou toxiques de médicaments. L'examen du fond d'oeil et la rétinophotographie restent les examens de dépistage de référence en particulier pour la rétinopathie diabétique, véritable fléau mondial et première cause de cécité dans les pays industrialisés chez les jeunes adultes. Mais ce n'est que par la collaboration entre ophtalmologues, médecins traitants et autres spécialistes que les pathologies rétiniennes peuvent être prises en charge de façon optimale pour qu'à des traitements oculaires spécifiques soit associée la prise en charge globale des maladies causales ou interférentes. Au-delà du fond d'oeil, les progrès technologiques contribuent au développement de multiples méthodes d'exploration des différentes structures de l'oeil offrant ainsi la possibilité d'utiliser l'oeil comme témoin de manifestations précoces de maladies neurologiques périphériques ou centrales. L'imagerie cornéenne semble aujourd'hui capable de révéler et de suivre de façon longitudinale la neuropathie diabétique périphérique et il n'est pas impossible que la rétine devienne le site de détection précoce de la maladie d'Alzheimer. Sur le plan de la prise en charge, l'ophtalmologue ne peut pas se contenter de traiter l'oeil, il doit aussi assurer une prise en charge pluridisciplinaire et accompagner le patient qui, perdant la vision, est sujet à la dépression et à la majoration de tout autre handicap. La perte visuelle est le handicap le plus redouté des populations et la perte d'autonomie qu'il induit limite l'observance et le suivi thérapeutique (comparable en termes de gravité ressentie à un « alitement brutal dans les suites d'un AVC »). La médecine personnalisée et les interactions multidisciplinaires prennent ici tout leur sens. Les développements thérapeutiques ont été majeurs ces dernières années et la cécité n'est plus une fatalité, au moins dans certains cas. Mais la rétine étant un tissu nerveux post-mitotique, les traitements et donc le dépistage doivent être précoces pour prévenir la perte visuelle irréversible. Spécifiquement, les espoirs lointains comme la thérapie génique entrent dans les essais cliniques laissant entrevoir la lumière au bout du tunnel. A portée de vue, la rétine artificielle constitue une avancée concrète, encore perfectible mais accessible dès aujourd'hui. Si les progrès sont manifestes dans le domaine de l'ophtalmologie, il reste encore beaucoup à apprendre et à comprendre en particulier dans les mécanismes pathogéniques multifactoriels des maladies oculaires plus fréquentes. Seule une exploration approfondie des maladies humaines pourra nous permettre de mieux appréhender de nouvelles stratégies thérapeutiques. Comme le disait André Isaac (1893-1975), pour voir loin, il faut regarder de près.

Targeted cell elimination reveals an auxin-guided biphasic mode of lateral root initiation.

To sustain a lifelong ability to initiate organs, plants retain pools of undifferentiated cells with a preserved proliferation capacity. The root pericycle represents a unique tissue with conditional meristematic activity, and its tight control determines initiation of lateral organs. Here we show that the meristematic activity of the pericycle is constrained by the interaction with the adjacent endodermis. Release of these restraints by elimination of endodermal cells by single-cell ablation triggers the pericycle to re-enter the cell cycle. We found that endodermis removal substitutes for the phytohormone auxin-dependent initiation of the pericycle meristematic activity. However, auxin is indispensable to steer the cell division plane orientation of new organ-defining divisions. We propose a dual, spatiotemporally distinct role for auxin during lateral root initiation. In the endodermis, auxin releases constraints arising from cell-to-cell interactions that compromise the pericycle meristematic activity, whereas, in the pericycle, auxin defines the orientation of the cell division plane to initiate lateral roots.

Evolution à long term du syndrom de Widal après chirurgie endoscopique endonasale

Ce travail de recherche a été effectué dans le cadre d'une formation post-graduée à l'Hôpital de La Chaux-de-Fonds, dans lequel le service ORL bénéficie d'un recrutement significatif pour les pathologies naso-sinusiennes, en particulier les polyposes. Ces pathologies sont grevées d'un handicap fonctionnel considérable, de par l'obstruction nasale, la limitation des efforts physiques et les troubles olfactifs comme principales répercussions. J'ai ainsi répertorié 303 interventions endonasales pour ablation de polypes et drainage des cavités sinusales. effectuées entre 1987 et 2006. L'étude s'est focalisée sur les 33 patients atteints d'une polypose nasale mais également d'un asthme et d'une intolérance à l'aspirine, réalisant la triade de Widal. La prévalence en Europe pour la polypose nasale est de 1 à 2 %, dont 10 à 20 % de syndromes de Widal. Cette entité est grevée d'une morbidité plus sévère en raison des mécanismes métaboliques induisant des récidives de polypes précoces, rendant la maladie plus difficile à contrôler. Ces patients ont été évalués d'une part subjectivement par une échelle visuelle analogique pour les symptômes rhinologiques et généraux, et d'autre part via une analyse objective du status endonasal de la polypose à la fin du suivi. Pour chaque patient, les troubles fonctionnels résiduels (obstruction nasale, rhinorrhée, troubles olfactifs, céphalées, éternuements, larmoiement) ainsi que le status endonasal à la fin du suivi ont été analysés pour détecter d'éventuelles associations significatives avec les caractéristiques pré-opératoires (âge, sexe, allergies, antécédants de chirurgie endonasale, données scanographiques, status endonasal). Deux groupes ont été identifiés selon la sévérité de l'atteinte fonctionnelle résiduelle. La valeur moyenne de la gêne à la fin du suivi pour l'ensemble du collectif est de 3.9/10 sur l'échelle visuelle analogique (0= absence de gêne, 10= gêne maximale). Les facteurs de mauvais pronostic qui ont été identifiés sont le sexe féminin et la présence de polyallergies, mais sans relation statistiquement significative. La seule différence statistiquement significative est le stade avancé de polypose nasale à la fin du suivi dans le groupe présentant l'atteinte fonctionnelle la plus importante (groupe 2). Malgré la combinaison des traitements chirurgicaux et médicamenteux par corticoïdes et anti-leucotriènes, la maladie de Widal est grevée d'une gêne fonctionnelle résiduelle non négligeable dans notre suivi moyen de 11,6 ans. Ceci relativise les résultats parfois trop optimistes des études avec un suivi plus court, sachant que les délais avant une deuxième intervention chirurgicale dans notre série ont été de 6,5 ans. L'évolution des traitements immuno-modulateurs topiques et systémiques combinés aux interventions chirurgicales ponctuelles renforce l'arsenal thérapeutique dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Widal. Cette étude pourra être élargie au collectif entier des ethmoïdectomies répertoriées (n=303) dans le service ORL et actualisées, afin de rechercher et mettre en évidence d'autres associations en comparant le groupe des polyposes simples au groupe des triades de Widal.

Renal cell carcinoma: histological classification and correlation with imaging findings

AbstractRenal cell carcinoma (RCC) is the seventh most common histological type of cancer in the Western world and has shown a sustained increase in its prevalence. The histological classification of RCCs is of utmost importance, considering the significant prognostic and therapeutic implications of its histological subtypes. Imaging methods play an outstanding role in the diagnosis, staging and follow-up of RCC. Clear cell, papillary and chromophobe are the most common histological subtypes of RCC, and their preoperative radiological characterization, either followed or not by confirmatory percutaneous biopsy, may be particularly useful in cases of poor surgical condition, metastatic disease, central mass in a solitary kidney, and in patients eligible for molecular targeted therapy. New strategies recently developed for treating renal cancer, such as cryo and radiofrequency ablation, molecularly targeted therapy and active surveillance also require appropriate preoperative characterization of renal masses. Less common histological types, although sharing nonspecific imaging features, may be suspected on the basis of clinical and epidemiological data. The present study is aimed at reviewing the main clinical and imaging findings of histological RCC subtypes.

Etude de l'évolution des patients porteurs d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) après alcoolisation septale

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie cardiaque monogénique la plus fréquente, touchant environ 1 individu sur 500 dans la population (1,2). L'étiologie est familiale dans la majorité des cas avec une transmission de type autosomal dominant à pénétrance variable. Deux gènes principaux sont à l'origine de la maladie chez 70% des patients avec un test génétique positif. Il s'agit des gènes qui codent pour la chaine lourde β de la myosine (MYH7) et la protéine C liant la myosine (MYBPC3) (1-3). La CMH est définie par la présence d'une hypertrophie myocardique « inadéquate » car se développant en l'absence d'une cause d'augmentation de la post-charge (HTA, sténose aortique, membrane sous-aortique), d'une pathologie infiltrative ou d'un entrainement physique (4,5). Le plus souvent asymétrique et affectant préférentiellement le septum, cette hypertrophie s'accompagne dans près de deux tiers des cas d'une obstruction dynamique sous-aortique de la chambre de chasse du ventricule gauche par la valve mitrale (systolic anterior motion ou SAM). Cette obstruction est à la fois la conséquence du rétrécissement de la chambre de chasse par l'hypertrophie septale mais également d'un malpositionnement de la valve mitrale (6-8). On parle alors de Cardiomyopathie Hypertrophique et Obstructive (CMHO). L'obstruction - présente au repos dans 50% des cas et uniquement après manoeuvres de provocation dans l'autre moitié des cas (manoeuvre de Valsalva, test de vasodilatation par nitrite d'amyle) est à l'origine d'un gradient de pression entre le ventricule gauche et l'aorte, et donc d'une surcharge de pression pour le ventricule gauche. Cette surcharge de pression est à l'origine des symptômes classiquement rencontrés soit dyspnée et angor d'effort, présyncope voire syncopes à l'effort. Un gradient sous-aortique de plus de 50 mmHg (mesuré au repos ou après provocation) est considéré comme un gradient à valeur pronostique (6-8) et justifiant un traitement si associé à des symptômes. Le traitement médical des formes obstructives repose sur l'administration de substances inotropes négatives et/ou susceptibles de favoriser la relaxation myocardique tels que les béta-bloqueurs, les antagonistes du calcium et le disopyramide - pris isolément ou en association. Pour les nombreux patients qui deviennent réfractaires ou intolérants à ces traitements, deux interventions peuvent leur être proposées pour lever l'obstruction : une myotomie-myectomie chirurgicale du septum (9,10) ou une alcoolisation du septum par voie percutanée (7,8). Les indications à ces interventions sont les suivantes (7,8,11) : 1. Symptômes (dyspnée de classe fonctionnelle NYHA III ou IV, angor de classe fonctionnelle CCS III ou IV, syncope, ou présyncope) réfractaires au traitement médical ou intolérance du patient au traitement. Une dyspnée de classe II est considérée suffisante dans le cas de jeunes patients. 2. Obstruction sous-aortique avec gradient supérieur ou égal à 50 mmHg, au repos ou après manoeuvre de provocation, associée à une hypertrophie septale et à un mouvement systolique antérieur de la valve mitrale (effet SAM) 3. Anatomiecardiaquefavorableàuntraitementinvasif(épaisseurduseptumde plus de 16 mm) Si la myectomie chirurgicale reste la méthode de référence (12-18), l'alcoolisation septale du myocarde par voie percutanée est devenue un des traitements de choix dans la thérapie de la Cardiomyopathie Hypertrophique Obstructive réfractaire. Elle consiste à repérer par coronarographie l'artère septale nourrissant le septum basal hypertrophié, puis à y introduire un petit ballon pour isoler ce territoire du reste du lit coronaire avant d'y injecter une dose d'alcool à 95% comprise entre 1 et 5 cc. On crée ainsi un infarctus chimique, technique qui fut dans le passé utilisée pour le traitement de certaines tumeurs. Les effets ne sont pas immédiats et nécessitent généralement 2-3 semaines avant de se manifester. On assiste alors à une diminution progressive de l'épaisseur du myocarde nécrosé (7), à la disparition progressive de l'obstruction et à l'amélioration / disparition des symptômes. La question de savoir qui de la chirurgie ou de l'alcoolisation est le plus efficace a été source de nombreux débats (7,11-13,18). Par rapport à la chirurgie, les avantages de la méthode percutanée sont les suivants (11,14,15,18,19) : - Efficacités hémodynamique et fonctionnelle jugées comparable à la chirurgie selon les études - Taux de morbidité et de mortalité très faible et non supérieure à la chirurgie - Absence de sternotomie - Diminution de la durée de l'hospitalisation et surtout de la période de convalescence, le patient pouvant reprendre une activité dès son retour à domicile Certains experts émettent néanmoins des doutes quant à l'innocuité à long terme de la méthode, les zones nécrotiques pouvant servir de terrain arythmogène. Pour ces raisons, la méthode n'est pas recommandée chez les patients de moins de 40 ans (6,8). Le risque majeur de l'alcoolisation du septum proximal réside dans l'induction d'un bloc atrio-ventriculaire complet chimique, le noeud atrio-ventriculaire étant justement situé dans cette région. Ce risque augmente avec la quantité d'alcool administrée et nécessite, si persistance après trois jours, l'implantation d'un pacemaker à demeure. Selon les centres, le taux d'implantation d'un stimulateur varie ainsi entre 7% et 20% (7,14,20). L'efficacité clinique et l'incidence des complications est donc en partie liée à la compétence technique et à l'expérience de l'opérateur (7,14), mais aussi aux choix des patients. Il peut donc varier grandement selon les centres médicaux. L'étude proposée vise à analyser les résultats de l'alcoolisation obtenus à Lausanne, jusqu'à présent pas encore été étudiés, et à les comparer à ceux de la littérature.

Ablação de tumor de canal anal tratado com laser de diodo: seguimento após 17 meses

The Nd:YAG laser is used as the palliative treatment of obstructive and/or hemorrhagic intestinal lesions with an effective but temporary symptomatic relief, with symptoms and signs recurrence after six to eight weeks. This report describes the treatment of a patient bearing a low rectal adenocarcinoma through diode laser ablation and the result after 17 months.