1000 resultados para enfant
Resumo:
Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Educao Fsica
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Universidade Estadual de Campinas . Faculdade de Educao Fsica
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Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Educao Fsica
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Este artigo relata resultados de uma pesquisa que teve como objetivo investigar as representaes sociais da infertilidade feminina, entre mulheres de diferentes estratos sociais. Foram entrevistadas 180 mulheres, com idade variando entre 18 e 40 anos, sendo 90 moradoras de bairros populares, e 90 moradoras de dois bairros considerados de classe-mdia. Cada grupo foi dividido em 3 subgrupos: a) 30 mulheres casadas, com pelo menos um filho biolgico; b) 30 mulheres casadas h pelo menos 1 ano, sem filhos; c) 30 mulheres solteiras, sem filhos. Para a coleta de dados utilizou-se a tcnica de associao livre, tendo como expresso geradora "mulher que no pode ter filhos", alm de perguntas especficas sobre a temtica de interesse. Os dados mostraram como principais elementos do campo representacional tristeza, incompleta, frustrao, cobrana dos outros, solido, pessoa inferior, adoo, busca de solues e no problema, confirmando a permanncia da concepo da infertilidade como uma condio estigmatizante para a mulher.
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Este artigo trata de dois estudos de caso da identidade social e tnico-racial de crianas e, especificamente, do seu processo de socializao racial. O primeiro caso se refere s crianas em estado de pauperizao, internadas em instituies assistenciais nas cidades de So Paulo e de Marlia, estado de So Paulo. De acordo com as informaes, conclumos que a criana institucionalizada submetida a um processo de participao-excluso, agravado pela ausncia da famlia e pelo preconceito social, por ser pobre e institucionalizada, e tnicoracial, por ser negra. A criana, de modo semelhante criana da periferia de So Paulo, internaliza esse sentimento de baixa-estima, chamando umas s outras por termos raciais pejorativos. A segunda pesquisa trata de meninas e de adolescentes que trabalham como empregadas domsticas, na cidade de Marlia. As informaes mostram que elas so estigmatizadas por trabalharem como domsticas. A maior parte das meninas e jovens so negras e sofrem na escola, sendo chamadas de termos raciais derrogatrios. Elas se vm a si prprias atravs de vrias denominaes de cor da pele, algumas desejando serem consideradas brancas, e somente algumas se identificando como negras.
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O presente artigo pretende examinar a quantidade, qualidade e adequao dos comportamentos interactivos das educadoras em salas de creche, em actividades livres e estruturadas, investigando a sua relao com aspectos de estrutura destes contextos. Participaram neste estudo 30 responsveis por salas de creche da rea Metropolitana do Porto (incluindo 5 auxiliares de aco educativa). Os comportamentos interactivos das educadoras foram avaliados com a Escala de Interaco Educador-Criana (Farran, & Collins 1995). Os resultados obtidos sugerem que as educadoras exibem maior quantidade de comportamentos interactivos no decurso de actividades estruturadas (r = .65) e que a adequao destes comportamentos superior quando estes profissionais tm bacharelato ou licenciatura (r=.57), quando auferem salrios superiores (r = .42) e quando despendem menos horas de trabalho directo com as crianas (r = -.37). A qualidade dos comportamentos interactivos est relacionada com o salrio auferido (r = .43). As implicaes prticas dos resultados obtidos so discutidas com o objectivo de analisar formas possveis de alcanar nveis de excelncia em contextos de educao de infncia.
Quality indicators in the education of children with profound Intellectual and multiple disabilities
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Todas as crianas, independentemente das suas necessidades, deveriam ter acesso a uma educao de qualidade e a serem includas nas suas famlias e comunidades. Esta afirmao inclui as crianas mais vulnerveis, em particular as crianas com dificuldades intelectuais e multideficincia. Os resultados da investigao sobre a educao de crianas com dificuldades intelectuais e multideficincia ainda no produziram at ao momento informao suficiente que possa ser usada para desenvolver indicadores de qualidade para a avaliao das prticas e dos servios. A investigao nesta rea limitada por constrangimentos ticos, dificuldades na determinao de amostras e desafios metodolgicos, sendo reduzido o nmero de estudos capaz de produzir a informao necessria. Este artigo tem como objetivo discutir fatores que contribuam para a qualidade do envolvimento de crianas com dificuldades intelectuais e multideficincia em atividades educativas, com base na experincia das autoras e na informao disponvel que tem sido publicada sobre este assunto. Com base nesta discusso sugerido um conjunto de indicadores que podero ajudar os profissionais a dirigir as suas observaes para a qualidade da oferta educativa e para aspetos significativos dos desempenhos das crianas quando envolvidas em atividades curriculares.
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Relatrio de estgio de mestrado em Educao Pr-escolar
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Tese de Doutoramento em Estudos da Criana (rea de especializao em Sociologia da Infncia).
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L'objectif principal de ce travail tait d'explorer les relations parent-enfant et les processus d'apprentissage familiaux associs aux troubles anxieux. A cet effet, des familles ayant un membre anxieux (la mre ou l'enfant) ont t compares avec des familles n'ayant aucun membre anxieux. Dans une premire tude, l'observation de l'interaction mre-enfant, pendant une situation standardise de jeu, a rvl que les mres prsentant un trouble panique taient plus susceptibles de se montrer verbalement contrlantes, critiques et moins sensibles aux besoins de l'enfant, que les mres qui ne prsentaient pas de trouble panique. Une deuxime tude a examin les perceptions des diffrents membres de la famille quant aux relations au sein de la famille et a indiqu que, par comparaison aux adolescents non-anxieux, les adolescents anxieux taient plus enclins prouver un sentiment d'autonomie individuelle diminu par rapport leurs parents. Finalement, une troisime tude s'est intresse dterminer l'impact d'expriences d'apprentissage moins directes dans l'tiologie de l'anxit. Les rsultats ont indiqu que les mres prsentant un trouble panique taient plus enclines s'engager dans des comportements qui maintiennent la panique et impliquer leurs enfants dans ces comportements, que les mres ne prsentant pas de trouble panique. En se basant sur des recherches antrieures qui ont tabli une relation entre le contrle parental, la perception de contrle chez l'enfant et les troubles anxieux, le prsent travail non seulement confirme ce lien mais propose galement un modle pour rsumer l'tat actuel des connaissances concernant les processus familiaux et le dveloppement des troubles anxieux. Deux routes ont t suggres par lesquelles l'anxit pourrait tre transmise de manire intergnrationnelle. Chacune de ces routes attribue un rle important la perception de contrle chez l'enfant. L'ide est que lorsque les enfants prsentent une prdisposition interprter le comportement de leurs parents comme hors de leur contrle, ils seraient plus enclins dvelopper de l'anxit. A ce titre, la perception du contrle reprsenterait un tampon entre le comportement de contrle/surprotection des parents et le trouble anxieux chez l'enfant. - The principal objective of the present work was to explore parent-child relationships and family learning processes associated with anxiety disorders. To this purpose, families with and without an anxious family member (mother or child) were compared. In a first study, observation of mother-child interaction, during a standard play situation, revealed that mothers with panic disorder were more likely to display verbal control and criticism, and less likely to display sensitivity toward their children than mothers without panic disorder. A second study examined family members' perceptions of family relationships and indicated that compared to non-anxious adolescents, anxious adolescents were more prone to experience a diminished sense of individual autonomy in relation to their parents. Finally a third study was interested in determining the effect of less direct learning experiences in the aetiology of anxiety. Results indicated that mothers with panic disorder were more likely to engage in panic-maintaining behaviour and to involve their children in this behaviour than mothers without panic disorder. Based on previous research showing a relationship between parental control, children's perception of control, and anxiety disorders, the present work not only further adds evidence to support this link but also proposes a model summarizing the current knowledge concerning family processes and the development of anxiety disorders. Two pathways have been suggested through which anxiety may be intergenerationally transmitted. Both pathways assign an important role to children's perception of control. The idea is that whenever children have a predisposition towards interpreting their parents' behaviour as beyond of their control, they may be more prone to develop anxiety. As such, perceived control may represent a buffer between parental overcontrolling/overprotective behaviours and childhood anxiety disorder.
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L'hypertrophie ventriculaire pathologique chez les nouveau-ns des mres diabtiques une tude rtrospective RESUME Objectif L'incidence du diabte chez les femmes enceintes ne cesse de crotre, de mme que les complications chez leurs nouveau-ns. C'est pourquoi, nous avons tudi la population de mres diabtiques suivies dans notre tablissement entre les annes 2003-2005 dans le but d'analyser spcifiquement le problme d'hypertrophie ventriculaire pathologique (HVP) chez les nouveau-ns de cette population. Mthode et rsultats Dans notre tude rtrospective comprenant 87 grossesses de femmes diabtiques (92 nouveau-ns), 16 prsentaient un diabte de type 1, 17 de type 2 et 54 ont dvelopp un diabte gestationnel (DG). Le mdian des hmoglobines glycques (HbAlc) pour cette population est de 5.8% (5.3-6.5) : 17 avaient une HbAlc au-dessus de la norme, dont 2 souffrant d'une cardiomyopathie congnitale (CMC) et six d'une HVP. Un total de 75 nouveaux-ns taient normaux, cinq avaient une CMC et 12 une HVP (1/12 dcd post-natalement, 1/12 mort-n, 2/12 ncessitant un accouchement prmatur, 8/12 normaux). Les 16 mres avec un diabte de type 1 accouchrent de trois nouveau-ns avec une CMC et de 50% avec une HVP, comprenant un enfant dcd et un prmatur n par csarienne cause d'une HVP. Dans le groupe des 17 nouveau-ns issus d'une mre connue pour un diabte de type 2, un cas prsentait une CMC et 25% des cas une HVP. Parmi les 54 grossesses avec un DG, on dnombre un cas de CMC et un cas de HVP. Conclusion Les grossesses de mres souffrant d'un diabte de type 1 et de type 2 comportent toutes deux un risque augment de dveloppement d'une HVP compares celles de mres ayant dvelopp un diabte gestationnel. Les contrles glycmiques sont insuffisants pour viter la survenue d'une HVP. Comme aucun autre paramtre prdictif n'a pu t dfini jusqu'alors, nous concluons qu'un suivi chographique rapproch de ces grossesses peut prvenir des complications prinatales svres.
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SummaryEwing's sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent cancer of bone in adolescents and young adults. ESFT are characterized by a chromosomal translocation that involves the 5' segment of the EWSR1 gene and the 3' segment of an ets transcription factor family member gene. In 85% of cases the chromosomal translocation generates the fusion protein EWSR1-FLI-1. Recent work from our laboratory identified mesenchymal stem cells (MSC) as the putative cell of origin of ESFT and characterized a CD133+ subpopulation of ESFT cells with tumor initating and self-renewal capacity, known as cancer stem cells (CSC). MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA that regulate protein expression at the post-transcriptional level by either repressing translation or destabilizing mRNA. MiRNAs participate in several biological processes including cell proliferation and differentiation. We used miRNA expression profile comparison between MSC and ESFT cell lines and CD133+ ESFT cells and CD133" ESFT cells to investigate the role of miRNAs in ESFT pathogenesis. MiRNA expression profile comparison of MSC and ESFT cell lines identified 35 differentially expressed miRNAs. Among these was down-regulation of let-7a which results, in part, by the direct repression of let-7a-l promoter by EWSR1-FLI-1. Overexpression of let-7a in ESFT cells blocked ESFT tumorigenesis through an High-motility group AT-hook2 (HMGA2)-mediated mechanism.MiRNA profiling of CD133+ ESFT and CD 133" ESFT cells revealed a broad repression of miRNAs in CD133+ ESFT mediated by down-regulation of TARBP2, a central regulator of the miRNA maturation pathway. Down-regulation of TARBP2 in ESFT cell lines results in a miRNA expression profile reminescent of that observed in CD133+ ESFT and associated with increased tumorigenicity. Enhancement of TARBP2 activity using the antibiotic enoxacin or overexpression of miRNA-143 or miRNA-145, two targets of TARBP2, impaired ESFT CSC self-renewal and block ESFT tumorigenicity. Moreover in vivo administration of synthetic let- 7a, miRNA-143 or miRNA-145 blocks ESFT tumor growth.Thus, dysregulation of miRNA expression is a key feature in ESFT pathogenesis and restoration of their expressions might be used as a new therapeutic tool.RsumLe sarcome d'Ewing est la deuxime tumeur osseuse la plus frquente chez l'enfant et le jeune adolescent. Le sarcome d'Ewing est caractris par une translocation chromosomique qui produit une protine de fusion EWSR1-FLI-1. Des rcents travaux ont identifi les cellules msenchymateuses souches (MSC) comme tant les cellules l'origine du sarcome d'Ewing ainsi qu'une sous-population de cellules exprimant le marqueur CD 133, dans le sarcome d'Ewing connu comme les cellules cancreuses souches (CSC). Ces cellules ont la capacit d'initier la croissance tumorale et possdent des proprits d'auto-renouvellement. Les microRNAs (miRNAs) sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protines et qui contrlent l'expression des protines en bloquant la traduction ou en dgradant l'ARNm. Les miRNAs participent diffrents processus biologiques comme la prolifration et la diffrenciation cellulaires.Le but de ce travail est d'tudier le rle des miRNAs dans le sarcome d'Ewing. Un profil d'expression de miRNAs entre les MSC et des lignes cellulaires de sarcome d'Ewing a mis en vidence 35 miRNAs diffremment exprims. Parmi ceux-ci, la rpression de let-7a est lie la rpression directe du promoteur de let-7a-l par EWSR-FLI-1. La sur-expression de let-7a dans des lignes cellulaires de sarcome d'Ewing inhibe leur croissance tumorale. Cette inhibition de croissance tumorale est rgule par la protine high-motility group AT-hook2 (HMGA2).Un profil d'expression de miRNAs entre les cellules du sarcome d'Ewing CD133+ et CD133" montre une sous-expression d'un grand nombre de miRNAs dans les cellules CD133+ par rapport aux cellules CD133". Cette diffrence d'expression de miRNAs est due la rpression du gne TARBP2 qui participe la maturation des miRNAs. La suppression de TARBP2 dans des cellules d'Ewing induit un profil d'expression de miRNAs similaire aux cellules CD133+ du sarcome d'Ewing et augmente la tumorigense des lignes cellulaires. De plus l'utilisation d'enoxacin, une molcule qui augmente l'activit de TARBP2 ou la sur- expression des miRNA143 ou miRNA-145 dans les CSC du sarcome d'Ewing bloque l'auto- renouvellement des cellules et la croissance tumorale. Finalement, l'administration de let-7a, miRNA-143 ou miRNA-145, dans des souris bloque la croissance du sarcome d'Ewing. Ces rsultats indiquent que la dysrgulation des miRNAs participe la pathogense du sarcome d'Ewing et que les miRNAs peuvent tre utiliss comme des agents thrapeutiques.
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Plusieurs auteurs ont montr que les changes visuels entre des mres dpressives ou psychotiques et leur bb prsentent de multiples perturbations : dans cet article, les auteurs proposent une tude exploratoire portant sur les changes visuels pre-mre- bb (9-18 semaines) dans deux groupes de familles, un groupe suivi pour des difficults du post-partum et un groupe tmoin. Les observations sont ralises dans le cadre d'un jeu trois structur selon diverses modalits d'interaction (un parent joue avec l'enfant en prsence de l'autre parent / les deux parents jouent conjointement avec le bb). Les variables retenues concernent d'une part le niveau d'attention visuelle conjointe des partenaires, d'autre part l'volution de cette attention visuelle au cours du jeu. Les rsultats rvlent que les changes visuels sont plus intenses dans les familles fonctionnelles, ce qui semble indiquer que l'engagement visuel triadique tabli par les partenaires peut tre reprsentatif du fonctionnement de la triade un moment donn de son dveloppement. D'autre part, l'analyse de l'volution de l'engagement visuel au travers des diffrents contextes de jeu amne les auteurs proposer l'hypothse d'une alliance triadique tablie conjointement par les trois partenaires et formant la matrice de leurs changes dyadiques et triadiques. De faon plus gnrale, les auteurs supposent que l'tablissement de cette alliance joue un rle dterminant pour le dveloppement et l'autonomisa- tion du bb au sein de sa famille. Disorders in the visual interaction between depressive or psychotic mothers and their baby have been widely described : in this paper, the authors propose an exploratory study of father-mother-infant visual interaction (infants are 9-18 weeks old) in two groups of families, voluntary families and families in therapy for post-par turn disorders. The observations are gathered during a three-partner play, involving different kinds of triadic interaction (one parent plays with the infant, the other parent being only present / both parents play together with the child). The analyses have focused on the amount of visual attention shared by the partners and on the evolution of visual interaction during the game. Results show that triadic interaction is more intense in functional triads, which means that shared visual attention may be representative of the more general functioning of the family at a definite stage of its development. Furthermore, considering the sequential organization of visual interaction throughout the game led the authors to the construct of a triadic alliance , jointly established by the three partners and providing a matrix for their dyadic and triadic interaction. On a more general level, such an alliance could play an important role for the development and the autonomy of the baby within his j her family.
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Les progrs de la thrapie antirtrovirale ont transform l'infection par le VIH d'une condition invitablement fatale une maladie chronique. En dpit de ce succs, l'chec thrapeutique et la toxicit mdicamenteuse restent frquents. Une rponse inadquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des mdicaments qui se baserait sur les facteurs dmographiques et gntiques des patients et sur les taux sanguins totaux, libres et/ou cellulaires des mdicaments pourrait amliorer la fois l'efficacit et la tolrance de la thrapie, cette dernire tant certainement un enjeu majeur pour un traitement qui se prend vie.L'objectif global de cette thse tait de mieux comprendre les facteurs pharmacocintiques (PK) et pharmacogntiques (PG) influenant l'exposition aux mdicaments antirtroviraux (ARVs) nous offrant ainsi une base rationnelle pour l'optimisation du traitement antiviral et pour l'ajustement posologique des mdicaments chez les patients VIH-positifs. Une thrapie antirtrovirale adapte au patient est susceptible d'augmenter la probabilit d'efficacit et de tolrance ce traitement, permettant ainsi une meilleure compliance long terme, et rduisant le risque d'mergence de rsistance et d'chec thrapeutique.A cet effet, des mthodes de quantification des concentrations plasmatiques totales, libres et cellulaires des ARVs ainsi que de certains de leurs mtabolites ont t dveloppes et valides en utilisant la chromatographie liquide coupe la spectromtrie de masse en tandem. Ces mthodes ont t appliques pour la surveillance des taux d'ARVs dans diverses populations de patients HIV-positifs. Une tude clinique a t initie dans le cadre de l'tude VIH Suisse de cohorte mre-enfant afin de dterminer si la grossesse influence la cintique des ARVs. Les concentrations totales et libres du lopnavir, de l'atazanavir et de la nvirapine ont t dtermines chez les femmes enceintes suivies pendant leur grossesse, et celles-ci ont t trouves non influences de manire cliniquement significative par la grossesse. Un ajustement posologique de ces ARVs n'est donc pas ncessaire chez les femmes enceintes. Lors d'une petite tude chez des patients HIV- positifs expriments, la corrlation entre l'exposition cellulaire et plasmatique des nouveaux ARVs, notamment le raltgravir, a t dtermine. Une bonne corrlation a t obtenue entre taux plasmatiques et cellulaires de raltgravir, suggrant que la surveillance des taux totaux est un substitut satisfaisant. Cependant, une importante variabilit interpatient a t observe dans les ratios d'accumulation cellulaire du raltgravir, ce qui devrait encourager des investigations supplmentaires chez les patients en chec sous ce traitement. L'efficacit du suivi thrapeutique des mdicaments (TDM) pour l'adaptation des taux d'efavirenz chez des patients avec des concentrations au-dessus de la cible thrapeutique recommande a t value lors d'une tude prospective. L'adaptation des doses d'efavirenz base sur le TDM s'est montre efficace et sre, soutenant l'utilisation du TDM chez les patients avec concentrations hors cible thrapeutique. L'impact des polymorphismes gntiques des cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 et 3A4/5 sur la pharmacocintique de l'efavirenz et de ces mtabolites a t tudi : un modle de PK de population intgrant les covariats gntiques et dmographiques a t construit. Les variations gntiques fonctionnelles dans les voies de mtabolisation principales (CYP2B6) et accessoires {CYP2A6et 3A4/S) de l'efavirenz ont un impact sur sa disposition, et peuvent mener des expositions extrmes au mdicament. Un? ajustement des doses guid par le TDM est donc recommand chez ces patients, en accord avec les polymorphismes gntiques.Ainsi, nous avons dmont qu'en utilisant une approche globale tenant compte la fois des facteurs PK et PG influenant l'exposition aux ARVs chez les patients infects, il est possible, si ncessaire, d'individualiser la thrapie antirtrovirale dans des situations diverses. L'optimisation du traitement antirtroviral contribue vraisemblablement une meilleure efficacit thrapeutique iong terme tout en rduisant la survenue d'effets indsirables.Rsum grand publicOptimisation de la thrapie antirtrovirale: approches pharmacocintiques et pharmacogntiquesLes progrs effectus dans le traitement de l'infection par le virus de llmmunodficienoe humaine acquise (VIH) ont permis de transformer une affection mortelle en une maladie chronique traitable avec des mdicaments de plus en plus efficaces. Malgr ce succs, un certain nombre de patients ne rpondent pas de faon optimale leur traitement etyou souffrent d'effets indsirables mdicamenteux entranant de frquentes modifications dans leur thrapie. Il a t possible de mettre en vidence que l'efficacit d'un traitement antirtroviral est dans la plupart des cas corrle aux concentrations de mdicaments mesures dans le sang des patients. Cependant, le virus se rplique dans la cellule, et seule la fraction des mdicaments non lie aux protines du plasma sanguin peut entrer dans la cellule et exercer l'activit antirtrovirale au niveau cellulaire. Il existe par ailleurs une importante variabilit des concentrations sanguines de mdicament chez des patients prenant pourtant la mme dose de mdicament. Cette variabilit peut tre due des facteurs dmographiques et/ou gntiques susceptibles d'influencer la rponse au traitement antirtroviral.Cette thse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et gntiques influenant l'efficacit et ta toxicit des mdicaments antirtroviraux, dans le but d'individualiser la thrapie antivirale et d'amliorer le suivi des patients HIV-positifs.A cet effet, des mthodes de dosage trs sensibles ont t dveloppes pour permettre la quantification des mdicaments antirtroviraux dans le sang et les cellules. Ces mthodes analytiques ont t appliques dans le cadre de diverses tudes cliniques ralises avec des patients. Une des tudes cliniques a recherch s'il y avait un impact des changements physiologiques lis la grossesse sur les concentrations des mdicaments antirtroviraux. Nous avons ainsi pu dmontrer que la grossesse n'influenait pas de faon cliniquement significative le devenir des mdicaments antirtroviraux chez les femmes enceintes HIV- positives. La posologie de mdicaments ne devrait donc pas tre modifie dans cette population de patientes. Par ailleurs, d'autres tudes ont ports sur les variations gntiques des patients influenant l'activit enzymatique des protines impliques dans le mtabolisme des mdicaments antirtroviraux. Nous avons galement tudi l'utilit d'une surveillance des concentrations de mdicament (suivi thrapeutique) dans le sang des patients pour l'individualisation des traitements antiviraux. Il a t possible de mettre en vidence des relations significatives entre l'exposition aux mdicaments antirtroviraux et l'existence chez les patients de certaines variations gntiques. Nos analyses ont galement permis d'tudier les relations entre les concentrations dans le sang des patients et les taux mesurs dans les cellules o le virus HIV se rplique. De plus, la mesure des taux sanguins de mdicaments antirtroviraux et leur interprtation a permis d'ajuster la posologie de mdicaments chez les patients de faon efficace et sre.Ainsi, la complmentarit des connaissances pharmacologiques, gntiques et virales s'inscrit dans l'optique d'une stratgie globale de prise en charge du patient et vise l'individualisation de la thrapie antirtrovirale en fonction des caractristiques propres de chaque individu. Cette approche contribue ainsi l'optimisation du traitement antirtroviral dans la perspective d'un succs du traitement long terme tout en rduisant la probabilit des effets indsirables rencontrs. - The improvement in antirtroviral therapy has transformed HIV infection from an inevitably fatal condition to a chronic, manageable disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of total, free and/or cellular drug level may increase both drug efficacy and tolerability. Drug tolerability is certainly a major issue for a treatment that must be taken indefinitely.The global objective of this thesis aimed at increasing our current understanding of pharmacokinetic (PK) and pharmacogenetic (PG) factors influencing the exposition to antirtroviral drugs (ARVs) in HIV-positive patients. In turn, this should provide us with a rational basis for antiviral treatment optimisation and drug dosage adjustment in HIV- positive patients. Patient's tailored antirtroviral regimen is likely to enhance treatment effectiveness and tolerability, enabling a better compliance over time, and hence reducing the probability of emergence of viral resistance and treatment failure.To that endeavour, analytical methods for the measurement of total plasma, free and cellular concentrations of ARVs and some of their metabolites have been developed and validated using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. These assays have been applied for the monitoring of ARVs levels in various populations of HIV- positive patients. A clinical study has been initiated within the frame of the Mother and Child Swiss HIV Cohort Study to determine whether pregnancy influences the exposition to ARVs. Free and total plasma concentrations of lopinavir, atazanavir and nevirapine have been determined in pregnant women followed during the course of pregnancy, and were found not influenced to a clinically significant extent by pregnancy. Dosage adjustment for these drugs is therefore not required in pregnant women. In a study in treatment- experienced HIV-positive patients, the correlation between cellular and total plasma exposure to new antirtroviral drugs, notably the HIV integrase inhibitor raltegravir, has been determined. A good correlation was obtained between total and cellular levels of raltegravir, suggesting that monitoring of total levels are a satisfactory. However, significant inter-patient variability was observed in raltegravir cell accumulation which should prompt further investigations in patients failing under an integrase inhibitor-based regimen. The effectiveness of therapeutic drug monitoring (TDM) to guide efavirenz dose reduction in patients having concentrations above the recommended therapeutic range was evaluated in a prospective study. TDM-guided dosage adjustment of efavirenz was found feasible and safe, supporting the use of TDM in patients with efavirenz concentrations above therapeutic target. The impact of genetic polymorphisms of cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 and 3A4/5 on the PK of efavirenz and its metabolites was studied: a population PK model was built integrating both genetic and demographic covariates. Functional genetic variations in main (CYP2B6) and accessory (2A6, 3A4/5) metabolic pathways of efavirenz have an impact on efavirenz disposition, and may lead to extreme drug exposures. Dosage adjustment guided by TDM is thus required in those patients, according to the pharmacogenetic polymorphism.Thus, we have demonstrated, using a comprehensive approach taking into account both PK and PG factors influencing ARVs exposure in HIV-infected patients, the feasibility of individualising antirtroviral therapy in various situations. Antiviral treatment optimisation is likely to increase long-term treatment success while reducing the occurrence of adverse drug reactions.
