Tools in pharmacovigilance in psychiatry: therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic tests and drug-drug interactions databases

SUMMARYIn order to increase drug safety we must better understand how medication interacts with the body of our patients and this knowledge should be made easily available for the clinicians prescribing the medication. This thesis contributes to how the knowledge of some drug properties can increase and how to make information readily accessible for the medical professionals. Furthermore it investigates the use of Therapeutic drug monitoring, drug interaction databases and pharmacogenetic tests in pharmacovigilance.Two pharmacogenetic studies in the naturalistic setting of psychiatric in-patients clinics have been performed; one with the antidepressant mirtazapine, the other with the antipsychotic clozapine. Forty-five depressed patients have been treated with mirtazapine and were followed for 8 weeks. The therapeutic effect was as seen in other previous studies. Enantioselective analyses could confirm an influence of age, gender and smoking in the pharmacokinetics of mirtazapine; it showed a significant influence of the CYP2D6 genotype on the antidepressant effective S-enantiomer, and for the first time an influence of the CYP2B6 genotype on the plasma concentrations of the 8-OH metabolite was found. The CYP2B6*/*6 genotype was associated to better treatment response. A detailed hypothesis of the metabolic pathways of mirtazapine is proposed. In the second pharmacogenetic study, analyses of 75 schizophrenic patients treated with clozapine showed the influence of CYP450 and ABCB1 genotypes on its pharmacokinetics. For the first time we could demonstrate an in vivo effect of the CYP2C19 genotype and an influence of P-glycoprotein on the plasma concentrations of clozapine. Further we confirmed in vivo the prominent role of CYP1A2 in the metabolism of clozapine.Identifying risk factors for the occurrence of serious adverse drug reactions (SADR) would allow a more individualized and safer drug therapy. SADR are rare events and therefore difficult to study. We tested the feasibility of a nested matched case-control study to examine the influence of high drug plasma levels and CYP2D6 genotypes on the risk to experience an SADR. In our sample we compared 62 SADR cases with 82 controls; both groups were psychiatric patients from the in-patient clinic Königsfelden. Drug plasma levels of >120% of the upper recommended references could be identified as a risk factor with a statistically significant odds ratio of 3.5, a similar trend could be seen for CYP2D6 poor metaboliser. Although a matched case-control design seems a valid method, 100% matching is not easy to perform in a relative small cohort of one in-patient clinic. However, a nested case-control study is feasible.On the base of the experience gained in the AMSP+ study and the fact that we have today only sparse data indicating that routine drug plasma concentration monitoring and/or pharmacogenetic testing in psychiatry are justified to minimize the risk for ADR, we developed a test algorithm named "TDM plus" (TDM plus interaction checks plus pharmacogenetic testing).Pharmacovigilance programs such as the AMSP project (AMSP = Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) survey psychiatric in-patients in order to collect SADR and to detect new safety signals. Case reports of such SADR are, although anecdotal, valuable to illustrate rare clinical events and sometimes confirm theoretical assumptions of e.g. drug interactions. Seven pharmacovigilance case reports are summarized in this thesis.To provide clinicians with meaningful information on the risk of drug combinations, during the course of this thesis the internet based drug interaction program mediQ.ch (in German) has been developed. Risk estimation is based on published clinical and pharmacological information of single drugs and alimentary products, including adverse drug reaction profiles. Information on risk factors such as renal and hepatic insufficiency and specific genotypes are given. More than 20'000 drug pairs have been described in detail. Over 2000 substances with their metabolic and transport pathways are included and all information is referenced with links to the published scientific literature or other information sources. Medical professionals of more than 100 hospitals and 300 individual practitioners do consult mediQ.ch regularly. Validations with comparisons to other drug interaction programs show good results.Finally, therapeutic drug monitoring, drug interaction programs and pharmacogenetic tests are helpful tools in pharmacovigilance and should, in absence of sufficient routine tests supporting data, be used as proposed in our TDM plus algorithm.RESUMEPour améliorer la sécurité d'emploi des médicaments il est important de mieux comprendre leurs interactions dans le corps des patients. Ensuite le clinicien qui prescrit une pharmacothérapie doit avoir un accès simple à ces informations. Entre autres, cette thèse contribue à mieux connaître les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments. Elle examine aussi l'utilisation de trois outils en pharmacovigilance : le monitorage thérapeutique des taux plasmatiques des médicaments (« therapeutic drug monitoring »), un programme informatisé d'estimation du risque de combinaisons médicamenteuses, et enfin des tests pharmacogénétiques.Deux études cliniques pharmacogénétiques ont été conduites dans le cadre habituel de clinique psychiatrique : l'une avec la mirtazapine (antidépresseur), l'autre avec la clozapine (antipsychotique). On a traité 45 patients dépressifs avec de la mirtazapine pendant 8 semaines. L'effet thérapeutique était semblable à celui des études précédentes. Nous avons confirmé l'influence de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique de la mirtazapine et la différence dans les concentrations plasmatiques entre fumeurs et non-fumeurs. Au moyen d'analyses énantiomères sélectives, nous avons pu montrer une influence significative du génotype CYP2D6 sur l'énantiomère S+, principalement responsable de l'effet antidépresseur. Pour la première fois, nous avons trouvé une influence du génotype CYP2B6 sur les taux plasmatiques de la 8-OH-mirtazapine. Par ailleurs, le génotype CYP2B6*6/*6 était associé à une meilleure réponse thérapeutique. Une hypothèse sur les voies métaboliques détaillées de la mirtazapine est proposée. Dans la deuxième étude, 75 patients schizophrènes traités avec de la clozapine ont été examinés pour étudier l'influence des génotypes des iso-enzymes CYP450 et de la protéine de transport ABCB1 sur la pharmacocinétique de cet antipsychotique. Pour la première fois, on a montré in vivo un effet des génotypes CYP2C19 et ABCB1 sur les taux plasmatiques de la clozapine. L'importance du CYP1A2 dans le métabolisme de la clozapine a été confirmée.L'identification de facteurs de risques dans la survenue d'effets secondaire graves permettrait une thérapie plus individualisée et plus sûre. Les effets secondaires graves sont rares. Dans une étude de faisabilité (« nested matched case-control design » = étude avec appariement) nous avons comparé des patients avec effets secondaires graves à des patients-contrôles prenant le même type de médicaments mais sans effets secondaires graves. Des taux plasmatiques supérieurs à 120% de la valeur de référence haute sont associés à un risque avec « odds ratio » significatif de 3.5. Une tendance similaire est apparue pour le génotype du CYP2D6. Le « nested matched case-control design » semble une méthode valide qui présente cependant une difficulté : trouver des patients-contrôles dans le cadre d'une seule clinique psychiatrique. Par contre la conduite d'une « nested case-control study » sans appariement est recommandable.Sur la base de notre expérience de l'étude AMSP+ et le fait que nous disposons que de peux de données justifiant des monitorings de taux plasmatiques et/ou de tests pharmacogénétiques de routine, nous avons développé un test algorithme nommé « TDMplus » (TDM + vérification d'interactions médicamenteuses + tests pharmacogénétique).Des programmes de pharmacovigilances comme celui de l'AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie = pharmacovigilance en psychiatrie) collectent les effets secondaires graves chez les patients psychiatriques hospitalisés pour identifier des signaux d'alertes. La publication de certains de ces cas même anecdotiques est précieuse. Elle décrit des événements rares et quelques fois une hypothèse sur le potentiel d'une interaction médicamenteuse peut ainsi être confirmée. Sept publications de cas sont résumées ici.Dans le cadre de cette thèse, on a développé un programme informatisé sur internet (en allemand) - mediQ.ch - pour estimer le potentiel de risques d'une interaction médicamenteuse afin d'offrir en ligne ces informations utiles aux cliniciens. Les estimations de risques sont fondées sur des informations cliniques (y compris les profils d'effets secondaires) et pharmacologiques pour chaque médicament ou substance combinés. Le programme donne aussi des informations sur les facteurs de risques comme l'insuffisance rénale et hépatique et certains génotypes. Actuellement il décrit en détail les interactions potentielles de plus de 20'000 paires de médicaments, et celles de 2000 substances actives avec leurs voies de métabolisation et de transport. Chaque information mentionne sa source d'origine; un lien hypertexte permet d'y accéder. Le programme mediQ.ch est régulièrement consulté par les cliniciens de 100 hôpitaux et par 300 praticiens indépendants. Les premières validations et comparaisons avec d'autres programmes sur les interactions médicamenteuses montrent de bons résultats.En conclusion : le monitorage thérapeutique des médicaments, les programmes informatisés contenant l'information sur le potentiel d'interaction médicamenteuse et les tests pharmacogénétiques sont de précieux outils en pharmacovigilance. Nous proposons de les utiliser en respectant l'algorithme « TDM plus » que nous avons développé.

Phylogeny of shrews (Soricidae) : taxonomic and biogeographic implications

Résumé Les Soricidae sont l'une des plus grandes familles de mammifères avec plus de 300 espèces décrites. Elle a été récemment divisée en trois sous-familles, les Soricidae, qui sont distribuées dans la région Holarctique, les Crocidurinae en Afrique et en Eurasie, et les Myosoricinae en Afrique. La diversité spécifique de cette famille a conduit à des interprétations taxonomiques multiples, qui sont à l'origine de polémiques entre spécialistes, et même les premiers résultats moléculaires ont été fortement contradictoires. Le but de cette thèse est donc d'appliquer des meilleures techniques sur des échantillons mieux ciblés, afin de résoudre les contradictions taxonomiques et comprendre l'histoire de cette famille. Par le biais de marqueurs génétiques mitochondriaux et nucléaires, j'ai étudié: (i) Les relations taxonomiques à différent niveaux hiérarchiques au sein des Soricidae, c'est-à dire, entre les sous-familles, tribus, et genres, ainsi qu'au sein de deux complexes d'espèces largement distribués, et d'une espèce européenne, le but étant d'établir la congruence entre les données génétiques et les interprétations morphologiques classiques. (ii) Les relations biogéographiques, soit l'origine potentielle des différentes sous-familles, tribus, et genres, le nombre d'échanges intercontinentaux, ainsi que la structure phylogéographique à un niveau (péri)-spécifique, afin d'établir l'histoire de la diversification de cette famille. Les analyses combinées d'ADN mitochondrial et nucléaire ont montré un rapport clair entre les taxa à un niveau taxonomique élevé, mettant en évidence les rapports entre les sous-familles, les tribus, et les genres. Bien que Myosorex constitue un groupe monophylétique distinct, sa définition en tant que sous-famille séparée ne peut pas être reconnue. Ainsi, nous proposons d'attribuer un niveau de tribu pour ce clade (inclus dans les Crocidurinae). Nous avons également montré l'inclusion du genre Anourosorex dans les Soricinae et non en position basale dans les Soricidae. Au sein des Crocidurinae, Suncus s'est révélé être paraphylétique, et le genre Diplomesodon devrait être considéré d'un point de vue génétique comme invalide, puisque il se trouve au sein du clade du genre Crocidura. À un niveau taxonomique plus bas, nous avons montré la monophylie de deux complexes d'espèces largement distribués, le groupe de C. suaveolens et de C. olivieri. Néanmoins à l'intérieur de ceux-ci, des différences majeures avec la classification morphologique se sont révélées. Par exemples, C. sibirica n'est pas une espèce valide, les analyses de phylogénie moléculaire ne montrant pas de variations génétiques entre celle-ci et un échantillon de la localité type de C. suaveolens. D'un point de vue biogéographique, les fluctuations climatiques et les activités tectoniques des 20 derniers millions d'années ont fortement influencé la diversité actuelle des Soricidae. À un niveau taxonomique élevé, l'apparition de connexions de terre temporaires entre le Vieux et le Nouveau Monde au Miocène moyen ont mené à plusieurs colonisations indépendantes de l'Amérique par les Soricinae. Celles-ci ónt conduit à une diversification d'une tribu (Notiosoricini), ainsi que de genres (par ex: Cryptotis, Blarina) et d'un sous-genre (Otisorex) endémique au Néarctique. Dans le Vieux Monde, les barrières entre l'Afrique et Eurasie étaient plus perméables, menant à plusieurs échanges bidirectionnels de Crocidurinae. La diversification des clades principaux s'est produite au Miocène, certains clades étant endémiques d'Afrique ou d'Eurasie, tandis que d'autres se sont diversifiés à travers le Vieux Monde. À un niveau spécifique ou péri-spécifique, la fluctuation climatique du Pliocène et les glaciations du Pléistocène ont fortement divisé les populations dans tout le Paléarctique, menant à des entités génétiques distinctes. En Europe, les populations du groupe de C. suaveolens ont été divisées en une lignée Sud-Ouest et une Sud-Est, alors qu'au Proche-Orient et au Moyen-Orient, la diversité de clades est plus importante. En conclusion, mes études ont révélé que du Miocène à nos jours, la diversification des Soricidae a été provoquée par la colonisation de nouveaux habitats (dispersion), ainsi que par l'isolement des populations par diverses barrières (vicariance). Abstract The Soricidae is one of the largest mammalian families with more than 300 species described. It has been recently divided into three subfamilies, the Soricinae, which are distributed in the Holartic region, the Crocidurinae in Africa and Eurasia, and the Myosoricinae in Africa. The specific diversity of this family have led to multiple systematic interpretations and controversies between authors. Fortunately, today, cytotaxonomic, allozymic and molecular studies have permitted to clarify some uncertainties. Nevertheless, the Soricidae remains still poorly known. In this thesis, we aim at understanding with the use of mitochondrial and nuclear markers: (i) the taxonomic relationships at different hierarchical levels within Soricidae, i.e., between the subfamilies, tribes, and genera, as well as within two largely distributed species complexes, and within a European species, the goal being to establish congruence between the genetic data and traditional morphological interpretations; (ii) the biogeographic relationships, especially the potential origin of the different subfamilies, tribes, and genera, the number of transcontinental exchanges, as well as the phylogeographic structure at a (peri)-specific level, in order to establish the history of the genetic diversification of this family. The combined analyses of mitochondrial and nuclear DNA highlight for the first time a clear relationship between taxa at a high taxonomical level, permitting to distinguish the relationships between subfamilies, tribes, and genera. Although Myosorex formed a distinct monophyletic group, its definition as a distinct sub-family cannot be advocated. Thus, we propose to attribute a tribe level for this Glade (included within the Crocidurinae). Additionally, this combination of genes pleads in favour of the inclusion of the genus Anourosorex within the Soricinae and not in a basal position within the Soricidae. Within the Crocidurinae, Suncus appeared to be paraphyletic, and Diplomesodon should be considered from a genetic point of view as invalid, and is presently considered as Crocidura. At a lower taxonomic level, we showed the monophyly of two widely distributed species complexes, the C. suaveolens group and the C. olivieri group. Nevertheless within those, we showed major differences compared to morphological classification. For examples, C. sibirica revealed to not be a valid species, the molecular phylogenetic analyses failed to evidence genetical variations between it and samples of the type locality of C. suaveolens. In a biogeographic point of view, the climatic fluctuations and the tectonic plate activities of the last 20 Myr have strongly influenced the actual diversity of the family. At a high taxonomic level, the successive land bridge connections between the Old and the New World, which occurred during the Middle Miocene, have led to several independent colonisations of America by Soricinae, and a subsequent diversification of endemic Nearctic's tribe (Notiosoricini), genera (e.g. Cryptotis, Blaring) and sub-genus (Otisorex) within the Soricinae. Within the Old World, the barriers between Africa and Eurasia were more permeable, leading to several bidirectional exchanges within the Crocidurinae. The diversification of major clades occurred through the Miocene, some clades being endemic to Africa or Eurasia, whereas others diversified through the Old World. At a species level or a peri-specific level, the Pliocene climatic fluctuation and the Pleistocene glaciations have strongly divided the populations throughout the Palaearctic, leading to well defined genetic entities. In Europe, populations of the C. suaveolens group were split in a classical south-western and south-eastern lineage. In contrast, the Near East and the Middle East reveal many differentiated clades. In conclusion, our studies revealed that, from the Miocene to present, the diversification and speciation events within the Soricidae were caused by natural colonisation of new habitats (dispersion) and isolation of populations by various barriers (vicariance).

L'exploitation des eaux souterraines en Syrie centrale : rupture rhétorique et continuité des pratiques

La « surexploitation » des eaux souterraines est devenue au début des années 2000 une thématique majeure des programmes de développement des régions semi arides et arides de Syrie. Les fondements scientifiques du discours de surexploitation posent cependant question à plus d'un titre. Mobilisant une notion mal définie, le diagnostic de surexploitation réinterprète d'anciennes données soviétiques qui n'ont pas été actualisées. D'autre part, appliqué globalement à des espaces très hétérogènes, il n'apporte aucun élément d'évaluation et de régulation des pratiques d'exploitation. Les mesures de conservation des eaux souterraines qu'il justifie offrent alors un paradoxe. Présentées comme des mesures de restriction de l'exploitation des eaux souterraines, leur application dans les régions semi-arides a conduit à pénaliser les agriculteurs qui font l'usage le plus efficace de la ressource hydrique sans pour autant réduire la consommation en eau.

Low dispersing species : population genetic processes in space and time : the genus "Trochulus" (Gastropoda: Hygromiidae) as a case study

RÉSUMÉ Une espèce est rarement composée d'une population unique. Parce que les individus ont des capacités de dispersion limitées et que les paysages sont des mosaïques d'habitats, la plupart des espèces sont plutôt composées de sous-populations connectées par la migration. Cette variation spatiale influence directement la distribution de la variabilité génétique dans et entre les populations. Durant ce travail, nous avons abordé certains des processus populationnels qui ont joué un rôle supposé dans l'apparition de nouvelles espèces au sein du genre Trochulus. Plus précisément, nous avons tenté d'évaluer les impacts respectifs de l'isolement passé (facteurs historiques) et présent (facteurs locaux). Nous avons d'abord pu montrer que les faibles capacités de dispersion des escargots terrestres ont directement influencé leur histoire évolutive à toutes les échelles spatiales et temporelles. En réduisant l'effet homogénéisant de la migration, une faible dispersion maintient dans les populations les traces génétiques d'évènements passés. A l'échelle de la distribution globale de Trochulus villosus, ces traces ont permis de reconstruire une histoire faite d'isolements et d'expansions de populations. En combinant des données génétiques avec une modélisation de la niche climatique passée, il a été possible de proposer un scénario significativement meilleur que toutes les hypothèses alternatives que nous avons testées. A l'échelle locale par contre, l'héritage historique est difficile à distinguer de la dynamique actuelle. Ce fut le cas des lignées mitochondriales du complexe sericeus-hispidus : les deux principales lignées étaient phylogénétiquement éloignées, avaient eu des démographies passées différentes et corrélaient avec des différences morphologiques. D'un autre côté, le flux de gène nucléaire était fort, contredisant l'idée de deux espèces cryptiques isolées reproductivement. Pour pouvoir conclure à la présence ou non de deux espèces, il nous a manqué des informations locales sur la dynamique des populations et les conditions écologiques que l'on trouve dans la région d'étude. Enfin, nous avons pu souligner que la connectivité entre populations d'escargots est soumise à la qualité des habitats et à leur organisation spatiale. Les escargots sont dépendants d'un habitat et s'y adaptent, comme l'indiquent la présence de «poils » uniquement sur la coquille d'espèces vivant dans des habitats humides ou la corrélation entre morphologie et habitat au sein du complexe sericeus-hispidus. Logiquement donc, les escargots migrent préférentiellement au travers d'habitats favorables comme l'a montré la réduction de flux de gènes au travers des prairies chez T. villosus (une espèce forestière). De ces données, nous pouvons supposer que les populations d'escargots en particulier, et des espèces à faible dispersion en général, ont de fortes chances d'être affectées par les changements climatiques, avec de probables implications pour leurs histoires évolutives. SUMMARY : Species rarely consists in a single population. Because individuals have limited dispersal abilities, because landscapes are habitat patchworks, most species are made of several subpopulations connected by migration. This spatial variation has consequences on the distribution of genetic diversity within and between populations, creating a structure among the populations. During the present work, we investigated some of the population processes assumed to have played an important role on the speciation within the genus Trochulus. More specifically, we questioned the respective impacts of past (historical factors) or present (local factors) population isolations. We first could show that the poor dispersal abilities of land snails have had profound impacts on their evolutionary histories at all spatial and temporal scales. Low dispersal maintains a strong signature of past events in the populations by minimising the homogenising effects of geneflow. At the scale of Trochulus villosus global distribution, they allowed to retrieve the detailed history of this species population isolations and expansions. Combining a large genetic dataset with paleo-climatic niche modelling ended up with a historical scenario significantly better than all traditional alternatives we tested. At local scale on the contrary, past events become difficult to tease apart from ongoing processes. This was the case for the divergent mitochondria) lineages within the sericeus-hispidus complex: the two principal lineages appeared to be phylogenetically distant, to have experienced different demographic histories and to correlate with morphological differences. On the other hand, nuclear (present day) geneflow was high, contradicting the idea of two reproductively isolated cryptic species. Information on the local population dynamics and environmental conditions are lacking to be able to decide whether past isolation has indeed resulted here in new species. Finally, we emphasised the importance of the habitat types present in a landscape as well as their spatial organisation for the population connectivity of land snails. These species are tightly dependent on a habitat and adapt to it as shown by thé occurrence of hair-like structures only in species living in humid environments or by the correlation between shell morphology and habitat in the sericeus-hispidus complex. As a result, land snails preferentially migrate through favourable habitats: Trochulus villosus, a forest species, had its geneflow significantly reduced across meadows. From these data, we can hypothesise that the populations of land snails in particular and of low dispersing species in general are likely to be strongly affected by the ongoing climate changes, with potential major consequences on their evolutionary histories.

Les femmes cadres et dirigeantes d'entreprise en Europe : de la sous-représentation aux politiques de promotion de l'égalité dans la prise de décision économique

Cet article présente la situation des femmes au sein des hiérarchies professionnelles et examine les différentes mesures législatives qui visent à promouvoir une meilleure répartition sexuée de la « prise de décision » dans le champ économique en Europe. Il s'appuie à la fois sur les documents publiés par la Commission européenne, sur des initiatives adoptées dans certains États membres et sur des données issues de plusieurs recherches récentes sur les femmes cadres et dirigeantes d'entreprise en Europe.

Le trouble de l'adaptation, un diagnostic anodin ? : une étude comparative avec le trouble dépressif majeur

Résumé Le trouble de l'adaptation est un diagnostic très fréquent, mais étonnamment peu étudié et controversé. Il est, selon les études, considéré comme une forme mineure d'un trouble psychiatrique spécifique, comme une fragilité psychologique révélée par un événement stressant pour le sujet ou encore comme une forme précoce annonçant un trouble psychiatrique majeur. Ces trois points de vue ramènent en fait tous à la question de fond concernant son étiologie. L'objectif de cette étude est de montrer si le trouble de l'adaptation est un diagnostic clairement différencié dont l'existence est justifiée. Afin de tenter de répondre à cette question, il nous est apparu intéressant de comparer cette catégorie diagnostique à une autre catégorie diagnostique psychiatrique importante, le trouble dépressif majeur. Dans cette étude rétrospective nous avons sélectionné tous les patients avec un diagnostic de trouble de l'adaptation ou un trouble dépressif majeur parmi les patients hospitalisés à l'hôpital psychiatrique de Malévoz en Valais en 1993 (580). Elle est basée sur des diagnostics cliniques. Nous avons comparé leurs données socio-démographiques (âge, sexe, nationalité, état civil, activité professionnelle), leurs antécédents psychiatriques (hospitalisations antérieures, suivi psychiatrique ambulatoire, antécédents de tentamen), leurs hospitalisations ultérieures dans les 5 ans, leur hospitalisation actuelle (durée, tentamens, comorbidité) et les traitements médicamenteux prescrits (leur nombre et leur classe). Notre étude met en évidence certaines distinctions entre le trouble de l'adaptation et le trouble dépressif majeur: les patients souffrant de trouble de l'adaptation diffèrent des troubles dépressifs majeurs par le fait qu'ils sont plus fréquemment des hommes, célibataires et plus jeunes que ceux souffrant de trouble dépressif majeur; leur durée d'hospitalisation est plus courte, leur évolution entre les hospitalisations est meilleure et ils reçoivent moins de psychotropes. Nous ne pouvons cependant pas conclure à une distinction claire de ces deux catégories diagnostiques, ni que le trouble de l'adaptation n'est pas simplement lié à une moindre gravité. Nos résultats confirment par contre que ce diagnostic n'est pas non plus un diagnostic anodin (nombre élevé d'antécédents psychiatriques, de tentamens, d'hospitalisations psychiatriques ultérieures, importance des comorbidités de même que la lourdeur des traitements psychotropes prescrits (notamment la fréquence des neuroleptiques). A notre avis, les trois hypothèses étiologiques (forme mineure, trouble précoce ou fragilité psychologique spécifique révélée par un événement stressant) qui ont été évoquées peuvent être considérées comme plausibles suivant le point de vue que l'on choisit. Le diagnostic de trouble de l'adaptation révèle une des limitations de l'approche du DSM-Ill-R qui se veut athéorique. Le fait que dans sa définition même, le DSM-111-R évoque "qu'il faut souvent se référer au seul jugement clinique" le montre bien, un tel diagnostic renvoie inévitablement à une référence psychopathologique. Nous pensons qu'il est illusoire de vouloir se passer d'une telle référence qui elle seule permet d'appréhender justement la portée symbolique d'un événement donné pour un individu. Summary In this retrospective study we selected all the patients with a diagnosis of adjustment disorder (77) or major depressive disorder (125) among the patients hospitalised in the psychiatric hospital of Malevoz in Valais during the year 1993 (580). It is based on clinical diagnosis. Their social and demographic characteristics (age, sex, nationality, marital status, professional activity), their past psychiatric history (earlier psychiatric hospitalisations, ambulatory treatment and attempted suicide), their hospitalisations during the next 5 years, their index hospitalisation (length, attempted suicide, comorbidity) and their drug treatment (number and class of prescribed drugs) were compared. This survey confirms certain differences be-tween adjustment disorder and major depression disorder: patients suffering from adjustment disorder were more often men, not married, younger than those suffering from major depression; their hospitalisations were shorter with a better evolution between hospitalisations and they received less medication. However, the study does not allow to clearly distinguish between the two diagnoses or to conclude that adjustment disorder is not only a minor form of a specific psychiatric disorder. Yet it confirms that adjustment disorder is not a light diagnosis (importance of the psychiatric past, high number of past attempted suicides, rehospitalisations, number of comorbid disorders and weight of the prescribed psychotropic treatments among which neuroleptics were frequent). The three aetiological hypotheses that have been proposed (minor form of a specific disorder, specific psychological vulnerability revealed by a stress factor or precursor manifestation of a major psychiatric disorder) can still be considered as plausible. The diagnosis of adjustment disorder points to methodological limitations of the atheoretical approach of the DSM-III-R. The fact that, in its DSM-III-R definition, it is stated that the diagnosis of adjustment disorder has often to be based only on clinical judgment shows very well that such a diagnosis inevitably refers to a psychopathological theory. Indeed, the authors consider an approach without such a reference as difficult, a reference which remains the only way to appreciate accurately the symbolic weight of a given event for an individual person.

La responsabilité des autorités de surveillance bancaire en Europe : étude comparée du droit suisse et des droits allemand, anglais et français dans le contexte de l'Union européenne

I. Introduction : A. Données du problème : En ce début de XXIe siècle, le nombre d'actions en justice visant à engager la responsabilité des autorités de surveillance des banques, à la suite de faillites bancaires, n'a cessé de croître. Ce contentieux s'inscrit dans une tendance générale de recherche des responsabilités des acteurs chargés du contrôle des entités économiques privées. Les autorités de surveillance bancaire ont-elles l'obligation de répondre, devant la justice, du dommage éventuellement causé dans l'exercice de leur mission et d'en assumer les conséquences financières? C'est ce que tentent d'établir les demandeurs, le plus souvent des déposants lésés, qui, malgré l'existence de mécanismes de garantie des dépôts, n'ont pu recouvrer l'intégralité des sommes déposées auprès de banques défaillantes. Les demandeurs agissent fréquemment en dernier ressort contre l'autorité de surveillance bancaire. Les carences alléguées des autorités de surveillance bancaire constituent les fondements de leurs actions en justice. Plusieurs facteurs peuvent expliquer l'augmentation de ce contentieux : ? La croissance des avoirs financiers. Au sein d'un paysage financier européen caractérisé par l'intégration et l'interdépendance de plus en plus poussées des économies nationales, volume et concentration des avoirs financiers n'ont cessé de croître. ? La formalisation des réglementations prudentielles. La surveillance des banques repose désormais sur un corps de règles détaillé et précis, au niveau national, européen et international. ? Les défaillances bancaires. De telles défaillances ont touché de nombreux Etats ces dernières années: la Bank of Credit and Commerce international (BCCI) dont la faillite a eu des répercussions internationales en 1991, l'établissement Barings au Royaume-Uni en 1995, le Crédit Lyonnais en France en 1992 ou la Spar- und Leihkasse Thun en Suisse en 1991. Cette tendance est cependant paradoxale puisque dans de nombreux Etats européens, comme au Royaume-Uni ou en Allemagne, les autorités de surveillance jouissent d'une protection juridique conférée par la loi, les préservant, théoriquement, de poursuites judiciaires intempestives. Dans d'autres pays, comme en France et en Suisse, c'est le droit général de la responsabilité de l'Etat qui est appliqué de manière restrictive par les juridictions compétentes. Les actions judiciaires devant les juges nationaux comportent également des aspects de droit européen. En effet, depuis 1993 un marché bancaire unique existe en Europe et les demandeurs ont fréquemment invoqué le droit matériel de l'Union européenne à l'appui de leurs prétentions. L'affaire BCCI illustre le type de contentieux auquel doivent faire face le Bundesanstalt für Finanzdienstleistungsaufsicht (BaFin) allemand, la Financial Services Authority (FSA) britannique, la Commission fédérale des banques (CFB) suisse ou la Commission bancaire (CB) française. L'accroissement de ce contentieux prouve que le risque d'engagement de la responsabilité des autorités de surveillance bancaire n'est pas purement théorique.

Le devenir féminin transgenre : une étude qualitative et réflexive sur le genre, la corporéité et la subjectivité sexuelle

RésuméCette thèse en psychologie qualitative et critique de la santé propose un éclairage, sur la subjectivité transgenre, différent des modèles dominants en clinique. Les nosologies de type DSM et de la psychiatrie dominante focalisent sur la seule question de la transition transsexuelle, elles utilisent la sexualité comme outil dans les diagnostics différentiels permettant d'effectuer le gatekeeping de la transition médicalisée du genre. Elles sont décrites comme un dispositif de médicalisation du genre, induisant des pratiques maltraitantes. Une méthodologie qualitative inspirée de la théorie ancrée ainsi que de l'analyse réflexive est utilisée. Un échantillon de 15 personnes représentant la diversité des personnes transgenres FtM a été recruté. Les données provenant d'entrevues non directives sont analysées dans une perspective verticale et horizontale. Les résultats soulignent l'inadéquation des typologies cliniques, de la place qui est donnée à la sexualité dans les procédures diagnostiques et de l'opposition qu'elles construisent entre identité (de genre) et sexualité. Ils plaident pour une vision deleuzienne de type nomade, incarnée et sexuée de la subjectivité transgenre.AbstractThe broad of this study in critical health psychology is to build an understanding of transgender subjectivity which contrast with dominant clinical models. DSM nosology types and dominant psychiatry have traditionally focused only on transsexual transitioning. They use sexuality as a diagnostic tool to address the gatekeeping of the medical transition. These practices have been described as medicalization of gender, inducing mistreatment. A qualitative methodology mixing grounded theory and reflexivity has been used. A sample of 15 persons has been recruited to represent transgender FtM diversity. Data were collected through in-depth interview and analysed case by case and by themes. Results show that dominant clinical typologies of TG are inappropriate, as well as the way sexuality is used in this practices and the opposition between (gender) identity and sexuality. We propose a deleuzian concept of becoming and multiplicity to understand transgender subjectivity.

L'intégration de la sexualité en consultation gynécologique : discordances entre les perceptions des femmes et celles des gynécologues.

Dès les années 2000, l'Office Fédéral de la Santé Publique recommande aux médecins de premier recours, dont les gynécologues, d'aborder activement la sexualité en consultation, en raison notamment de l'augmentation des infections sexuellement transmissibles asymptomatiques (1ST). Dans le même sens, comme le montrent nombre d'études, plus de 70% des patientes souhaiteraient être interrogées au sujet de leur sexualité en consultation gynécologique. Or, il semble que peu de médecins intègrent systématiquement des questions de sexualité dans leur anamnèse. La revue de la littérature relève que les recherches réalisées à ce jour ont été menées principalement à l'aide de questionnaire selon une perspective naturaliste, qui étudie la sexualité de manière décontextualisée et qui la conçoit comme un invariant biologique et par conséquent universel. Notre objectif est de saisir en profondeur les perceptions et le vécu des gynécologues et des femmes, face à l'intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Nous avons adopté une perspective critique en psychologie de la santé (Santiago-Delefosse & Chamberlain, 2008 ; Murray, 2004a ; Lyons & Chamberlain, 2006) qui permet de privilégier d'une part, l'étude de la signification que les sujets donnent à la sexualité dans leur contexte socio-historique et, d'autre part, une vision de l'être humain comprenant des dimensions corporelles, psychologiques et sociétales (Santiago-Delefosse, 2011). Pour ce faire, nous avons utilisé un dispositif de méthodes mixtes en deux phases. Dans la première phase, nous avons mené 21 entretiens semi directifs avec des gynécologues hommes et femmes. Puis, nous avons réalisé 3 groupes focalisés (N=16) avec des femmes âgées de 23 à 65 ans. La seconde phase a consisté à créer un questionnaire, élaboré à partir des résultats de la première phase, afin d'élargir l'expérience de l'intégration de la sexualité en consultation, à une population plus diversifiée de femmes (N=421). Les données récoltées par le biais de ces trois méthodes nous ont permis d'esquisser un modèle présentant les processus en jeu dans la situation de non intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Celui-ci relève non seulement des lacunes dans le cursus universitaire de médecine en matière de sexualité, mais également d'importantes discordances entre les gynécologues et les femmes interviewés concernant le rôle du gynécologue, la perception de l'intime, la perception d'introduire le sujet de la sexualité en consultation, ainsi que de la définition même de la sexualité. Nos résultats ouvrent sur des perspectives pratiques pour la consultation gynécologique, ainsi que sur des pistes pour des recherches futures dans l'étude de la sexualité, selon une perspective plus intégrative. -- Since the 2000's, the Swiss Federal Office of Public Health recommended primary care physicians, including gynaecologists, to actively address sexuality issues in consultation, namely because of the increasing incidence of Sexually Transmitted Infections (STI). In line with this, studies have shown that more than 70% of patients would like to be asked about their sexuality by their gynaecologist. However, physicians do not take systematically sexual histories from their patients. Literature in the field has highlighted that most research has been restricted to using questionnaires following a naturalist theoretical perspective according to which sexual behaviour is defined as biologically invariant, hence, universal. Our objective is to deepen understand perceptions from gynaecologists and women with regard to the integration of sexuality in consultations. A critical health psychology approach allows us to consider on the one hand sexuality as a construct that is inseparable from a given socio-historical context. On the other hand, this approach takes into consideration an embodied, social and psychological definition of human beings. Therefore, we used a mixed methods design that included two main research steps : First, we conducted 21 semi-structured interviews with male and female gynaecologists. In this phase, we also led 3 focus groups made up of 16 women aged from 21 to 65. Second, a survey was implemented (N= 421) based on findings stemming from the first phase. This allowed us to further analyse experiences on the integration of sexuality and to extend findings to a more diversified population of women. The data analysis allowed us to create a model that highlights the processes involved in the non integration of sexuality during gynaecological consultation. It shows a lack of training in sexology within medical programs. Moreover, it emphasises the mismatches on perceptions between gynaecologists and women concerning the gynaecologist's role ; intimacy, the issue of whether introducing sexuality topics, and finally, on the actual definition of sexuality itself. Our findings open new research perspectives for the study of sexuality by proposing a more integrative approach. They also provide practical and clinical perspectives concerning consultations in gynaecology.

L'analyse participative de la Ville de Genève : présentation et analyse de quelques initiatives communales encourageant la participation des citoyens à l'amélioration de leur qualité de vie

Cette contribution se penche sur les initiatives participatives conçues et mises en oeuvre par la Ville de Genève. Elle se compose d'une première partie, retraçant les principales lignes conceptuelles soutenant la démocratie participative; ceci aussi bien dans le domaine des sciences politiques, que dans celui des disciplines psychosociales. La deuxième partie est constituée d'un inventaire et une analyse des principaux processus participatifs s'étant déroulé dans la commune au cours de ces dix dernières années. Leurs caractéristiques et effets sont examinés selon une grille comprenant trois critères : - les résultats substantiels, inhérents à la pertinence des décisions issues des processus participatifs - la promotion de la cohésion et émancipation sociales, obtenues par le biais de dispositifs participatifs - l'ouverture de l'espace politique, au niveau local, que l'on peut attribuer à la poursuite de la participation comme mode d'intervention au sein de la collectivité. L'étude a été effectuée dans le cadre d'un mandat confié à l'étudiante par l'Unité Agenda 21 de la Ville de Genève. Elle servira comme base de travail pour un groupe d'accompagnement chargé de mettre en place des standards et une marche à suivre en matière de participation pour l'ensemble de la commune, conformément aux Engagements d'Aalborg, auxquels la Ville de Genève a adhéré en 2010. Il convient cependant de noter que le choix des données récoltées, ainsi que la critique qui en est présentée, sont de la seule responsabilité de l'autrice.

Identification and modelling of human breast cancer subtypes

Résumé Le cancer du sein est le cancer le plus commun chez les femmes et est responsable de presque 30% de tous les nouveaux cas de cancer en Europe. On estime le nombre de décès liés au cancer du sein en Europe est à plus de 130.000 par an. Ces chiffres expliquent l'impact social considérable de cette maladie. Les objectifs de cette thèse étaient: (1) d'identifier les prédispositions et les mécanismes biologiques responsables de l'établissement des sous-types spécifiques de cancer du sein; (2) les valider dans un modèle ín vivo "humain-dans-souris"; et (3) de développer des traitements spécifiques à chaque sous-type de cancer du sein identifiés. Le premier objectif a été atteint par l'intermédiaire de l'analyse des données d'expression de gènes des tumeurs, produite dans notre laboratoire. Les données obtenues par puces à ADN ont été produites à partir de 49 biopsies des tumeurs du sein provenant des patientes participant dans l'essai clinique EORTC 10994/BIG00-01. Les données étaient très riches en information et m'ont permis de valider des données précédentes des autres études d'expression des gènes dans des tumeurs du sein. De plus, cette analyse m'a permis d'identifier un nouveau sous-type biologique de cancer du sein. Dans la première partie de la thèse, je décris I identification des tumeurs apocrines du sein par l'analyse des puces à ADN et les implications potentielles de cette découverte pour les applications cliniques. Le deuxième objectif a été atteint par l'établissement d'un modèle de cancer du sein humain, basé sur des cellules épithéliales mammaires humaines primaires (HMECs) dérivées de réductions mammaires. J'ai choisi d'adapter un système de culture des cellules en suspension basé sur des mammosphères précédemment décrit et pat décidé d'exprimer des gènes en utilisant des lentivirus. Dans la deuxième partie de ma thèse je décris l'établissement d'un système de culture cellulaire qui permet la transformation quantitative des HMECs. Par la suite, j'ai établi un modèle de xénogreffe dans les souris immunodéficientes NOD/SCID, qui permet de modéliser la maladie humaine chez la souris. Dans la troisième partie de ma thèse je décris et je discute les résultats que j'ai obtenus en établissant un modèle estrogène-dépendant de cancer du sein par transformation quantitative des HMECs avec des gènes définis, identifiés par analyse de données d'expression des gènes dans le cancer du sein. Les cellules transformées dans notre modèle étaient estrogène-dépendantes pour la croissance, diploïdes et génétiquement normales même après la culture cellulaire in vitro prolongée. Les cellules formaient des tumeurs dans notre modèle de xénogreffe et constituaient des métastases péritonéales disséminées et du foie. Afin d'atteindre le troisième objectif de ma thèse, j'ai défini et examiné des stratégies de traitement qui permettent réduire les tumeurs et les métastases. J'ai produit un modèle de cancer du sein génétiquement défini et positif pour le récepteur de l'estrogène qui permet de modéliser le cancer du sein estrogène-dépendant humain chez la souris. Ce modèle permet l'étude des mécanismes impliqués dans la formation des tumeurs et des métastases. Abstract Breast cancer is the most common cancer in women and accounts for nearly 30% of all new cancer cases in Europe. The number of deaths from breast cancer in Europe is estimated to be over 130,000 each year, implying the social impact of the disease. The goals of this thesis were first, to identify biological features and mechanisms --responsible for the establishment of specific breast cancer subtypes, second to validate them in a human-in-mouse in vivo model and third to develop specific treatments for identified breast cancer subtypes. The first objective was achieved via the analysis of tumour gene expression data produced in our lab. The microarray data were generated from 49 breast tumour biopsies that were collected from patients enrolled in the clinical trial EORTC 10994/BIG00-01. The data set was very rich in information and allowed me to validate data of previous breast cancer gene expression studies and to identify biological features of a novel breast cancer subtype. In the first part of the thesis I focus on the identification of molecular apacrine breast tumours by microarray analysis and the potential imptìcation of this finding for the clinics. The second objective was attained by the production of a human breast cancer model system based on primary human mammary epithelial cells {HMECs) derived from reduction mammoplasties. I have chosen to adopt a previously described suspension culture system based on mammospheres and expressed selected target genes using lentiviral expression constructs. In the second part of my thesis I mainly focus on the establishment of a cell culture system allowing for quantitative transformation of HMECs. I then established a xenograft model in immunodeficient NOD/SCID mice, allowing to model human disease in a mouse. In the third part of my thesis I describe and discuss the results that I obtained while establishing an oestrogen-dependent model of breast cancer by quantitative transformation of HMECs with defined genes identified after breast cancer gene expression data analysis. The transformed cells in our model are oestrogen-dependent for growth; remain diploid and genetically normal even after prolonged cell culture in vitro. The cells farm tumours and form disseminated peritoneal and liver metastases in our xenograft model. Along the lines of the third objective of my thesis I defined and tested treatment schemes allowing reducing tumours and metastases. I have generated a genetically defined model of oestrogen receptor alpha positive human breast cancer that allows to model human oestrogen-dependent breast cancer in a mouse and enables the study of mechanisms involved in tumorigenesis and metastasis.

Evolution du degré d'activité de la maladie à l'introduction et après 1 an de traitement biologique chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde en Suisse

Introduction. - En Suisse, la prescription de produits biologiqueschez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR) n'est nilimitée à des centres hospitaliers de rhumatologie, ni soumise à desdirectives strictes éditées par les autorités sanitaires sur le type oule nombre de traitements de fond préalables. La notion d'échec auxtraitements de fond n'est pas non plus précisément définie, et enparticulier l'activité de la maladie ne doit pas répondre à des critèresstricts, notamment en terme de valeurs de DAS, et ce contrairementà de nombreux autres pays où l'impact de ces restrictions aété publié récemment (1, 2).Le registre SCQM peut être considéré comme un bon reflet de lapopulation suisse avec PR, aussi bien pour la population suivie pardes centres hospitaliers que par les practiciens en cabinet privé, eton estime qu'environ 30 % des patients avec PR recevant des traitementsbiologiques en Suisse sont inclus dans ce registre.L'objectif primaire de cette étude est de comparer les caractéristiquesdes patients de notre registre à l'initiation et après un an de traitementbiologique avec celles de registres du même type dans des pays avecun accès plus restreint aux traitements biologiques. Les objectifssecondaires sont de comparer les patients traités en milieu hospitalieret ceux pris en charge en cabinet privé, et aussi d'examiner s'il existedes tendances temporelles (avant et après 2005).Patients et Méthodes. - Les données sont extraites du registre suissede PR (SCQM) qui comprend 4 500 patients inclus entre 1997 et2011. 2 715 patients bénéficient d'un traitement biologique, dont2 427 avec des données à l'introduction du traitement : DAS28/VS,DAS28/CRP, HAQ, durée de la maladie, nbre de tttt préalables, comorbidités,etc. Les principales données démographiques sont : âgemoyen 55 ans, 77 % de femmes 72 % FR+, médecins prescripteurs :62 % en cabinet, 21 % en centre hospitaliers et 16 % en centres universitaires.Nous avons calculés les moyennes (+/- écart type) pourdifférents paramètres de l'activité de la maladie.Résultats. - La moyenne du DAS28/VS à l'introduction du traitement(4,4 +/- 1,3) est nettement inférieur aux valeurs publiées pard'autres registres européens ou canadien (5,3 < > 6,6 ; 1,2). Il en ende même pour le HAQ (1 versus 1,4). Les biologiques sont introduitsaprès en moyenne 1,1 +/- 1 DMARD préalable contre > 3 en Suède,au Danemark ou au Canada.Les caractéristiques démographiques, le degré d'activité et les traitementsprodigués sont similaires entre les patients traités encabinet privé ou en milieu hospitalier, hormis pour une proportionmoindre de traitements iv en cabinet (20 % versus 40 %). Après2005, les traitements biologiques sont introduits beaucoup plusprécocemment, avec une durée médiane de maladie avant l'introductionde thérapies biologiques diminuant de 96 à 51 mois. Onnote également une répartition entre les divers produits biologiquesqui se diversifie. Même si les traitements sont introduits à undegré d'activité similaire (DAS28/VS moyen à 4,4 +/- 1,3) onobserve de meilleurs résultats à 1 an avec un DAS moyen à 1 an :3,5 +/- 1,4 avant 2005 contre 3,1 +/- 1,3 après 2005 (p = 0.0001).Conclusion. - Les données du registre suisse des PR (SCQM) suggèrentque, en l'absence de critères restrictifs d'accès aux traitements biologiques,ceux-ci sont prescrits à des scores d'activité de la maladie(DAS et HAQ) inférieurs, et plus précocemement en terme de nombrede DMARD préalables. Cette tendance se confirme dans le temps, etse retrouve aussi bien en milieu hospitalier qu'en cabinet.En terme de résultats, après 2005, plus de 50 % des patients atteignentun bas degré d'activité de la maladie en terme de DAS aprèsun an de traitement, chiffre qui semble justifier ce type de systèmepeu restrictif favorisant certainement une approche thérapeutiqueplus proche des nouveaux paragidmes de traitement avec une stratégiede type « treat to target ».Références[1] Curtis J R et al. Semin Arthritis Rheum. 40:2-14,2009.[2] Pease C, Pope JE, Truong D et al. Semin Arthritis Rheum, December2010.

Petrology and chemistry of the Chalten Plutonic Complex and implications on the magmatic and tectonic evolution of the Southernmost Andes (Patagonia) during the Miocene

Résumé Scientific:Pétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe sujet de cette thèse est le Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC), situé à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (49°15'S). Ce complexe s'est mis en place au début du Miocène, dans un contexte de changements tectoniques importants. La géométrie et la vitesse de migration des plaques en Patagonie a été modifiée suite l'ouverture de la plaque Farallon il y a 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) et la subduction de la ride active du Chili sous la plaque sud-américaine il y a 14Ma (Cande and Leslie 1986). Les effets de cette reconfiguration tectonique sur la morphologie et le magmatisme de la plaque supérieure sont encore sujets à discussion. Dans ce contexte, un groupe d'intrusions miocènes - telle que le CHPC - est particulièrement intriguant, car en position transitionnelle entre le batholithe patagonien et l'arc volcanique cénozoïque et récent à l'ouest, et les laves de plateau de Patagonie à l'est (Fig. 1). A cause de leur position tectonique transitoire, ces plutons isolés hors du batholithe représentent un endroit clé pour comprendre les interactions entre la tectonique à large échelle et le magmatisme en Patagonie. Ici, je présente de nouvelles données de terrain, petrologiques, géochimiques et géochronologiques dans le but de caractériser la nature du CHPC, qui était largement inconnu avant cette étude, dans le but de tester l'hypothèse de migration de l'arc et erosion par subduction.Les résultats de l'investigation géochimique (chapitre 2) montrent que le CHPC n'est qu'un exemple parmi les plutons isolés d'arrière arc ave une composition calco-alcaline caractéristique, c-à-d une signature d'arc. La plupart de ces plutons isolés ont une composition alcaline. Le CHPC, contrairement, a une signature calco-alcaline avec Κ intermédiaire, tel que le batholithe patagonien et la plupart des roches volcaniques quaternaires liées à l'arc le long des Andes.De nouvelles données géochronologiques U-Pb de haute précision sur des zircons, acquis par TIMS, sur le CHPC donnent des âges entre 17.0 et 16.4Ma. Les âges absolus sont en accord avec la séquence intrusive déduite des relations de terrain (chapitre 1). Ces données sont les premières contraintes d'âge U-Pb sur le CHPC. Elles montrent clairement que l'histoire magmatique du CHPC n'a pas de lien direct avec la subduction de la ride à cette latitude (Cande and Leslie 1986), car le complexe est au moins 6Ma plus ancien.Une comparaison en profondeur avec les autres intrusions d'âge Miocène en Patagonie révèlent - pour la première fois - une évolution temporelle intéressante. Il y a une tendance E-W distincte au magmatisme calco-alcalin entre 20-16Ma avec une diminution de l'âge vers l'est - le CHPC est l'expression la plus orientale de cette tendance. Je suggère que la relation espace-temps reflète une migration vers l'est (vers le continent) de l'arc magmatique. Je propose que le facteur principal contrôlant cette migration est la subduction rapide suite à la reconfiguration de la vitesse des plaques tectoniques après l'ouverture la plaque Farallon (à ~26Ma) qui résulterait en une déformation importante ainsi qu'à des taux élevés d'érosion dans la fosse de subduction.Les rapports d'isotopes radiogéniques (Pb, Sr, Nd) élevés, une signature 6018 basse et un rapport Th/La élevé sont des paramètres distinctifs pour les roches mafiques du CHPC. Le modèle isotopique présenté (chapitre 2) suggère que cette signature reflète une contamination de la source, dans le coin de manteau, plutôt qu'une contamination crustale. La signature des éléments en trace du CHPC indiquent que le coin de manteau a été contaminé par des composés terrigènes, le plus vraisemblablement par des sédiments paléozoïques.Les travaux de terrain, la pétrographie et la géothermobarométrie ont été utilisés dans le but de comprendre l'histoire interne du CHPC (chapitre 3). Ces données suggèrent deux niveaux distincts de cristallisation : l'un dans la croûte moyenne (6 à 4.5kbar) et l'autre à un niveau peu profond (3.5 à 2kbar). La modélisation isotopique AFC de la contamination crustale indique des taux variables d'assimilation, qui ne sont pas corrélés avec le degré de différenciation. Cela suggère que différents volumes de magma se sont différenciés en profondeur, de façon indépendante. Cela implique que le CHPC se serait formés en plusieurs puises de magmas provenant d'au moins trois sources différentes. Les textures des granodiorites et des granites indiquent des teneurs élevées en cristaux avant la mise en place et, par conséquent, des températures d'emplacement faibles. Les observations de terrain montrent que les roches mafiques sont déformées, alors que ce n'est pas le cas pour les granodiorites et granites (plus jeunes). La déformation des roches mafiques est encore sujet de recherche, afin de savoir si elle est liée à la déformation régionale en régime compressif ou à l'emplacement lui-même. Cependant, la mise en place de grand volume de magma felsique riche en cristaux suggère un régime d'extension.Scientific Abstract:Petrology and chemistry of the Chaltén Plutonic Complex and implications on the magmatic and tectonic evolution of the Southernmost Andes (Patagonia) during the MioceneThe subject of this thesis is the Chaltén Plutonic Complex (CHPC) located at the frontier between Chile and Argentina in Patagonia (at 49° 15 'Southern latitude). This complex intruded during early Miocene in a context of major tectonics changes. The plate geometry of Patagonia has been modified by changes in the plate motions after the break up of the Farallôn plate at 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) and by the subduction of the Chile spreading Ridge beneath South-America at 14 Ma (Cande and Leslie 1986). The effects of this tectonic setting on the morphology and the magmatism of the overriding plate are a matter of on-going discussion. Particularly intriguing in this context is a group of isolated Miocene intrusions - like the CHPC - which are located in a transitional position between the Patagonian Batholith and the Cenozoic and Recent volcanic arc in the West, and the Patagonian plateau lavas in the East (Fig. 1). Due to their transient tectonic position these isolated plutons outside the batholith represent a key to understanding the interaction between global-scale tectonics and magmatism in Patagonia. Here, I present new field, penological, geochemical and geochronological data to characterize the nature of the CHPC, which was largely unknown before this study, in order to test the hypothesis of time- transgressive magmatism.The results of the geochemical investigation (Chapter 2) show that the CHPC is only one among these isolated back-arc plutons with a characteristic calc-alkaline composition, i.e. arc signature. Most of these isolated intrusives have an alkaline character. The CHPC, in contrast, has a medium Κ calc-alkaline signature, like the Patagonian batholith and most of the Quaternary arc-related volcanic rocks along the Andes.New high precision TIMS U-Pb zircon dating of the CHPC yield ages between 17.0 to 16.4 Ma. The absolute ages support the sequence of intrusion relations established in the field (Chapter 1). These data are the first U-Pb age constraints on the CHPC, and clearly show that the magmatic history of CHPC has no direct link to the subduction of the ridge, since this complex is at least 6 Ma older than the time of collision of the Chile ridge at this latitude (Cande and Leslie 1986).An in-depth comparison with other intrusion of Miocene age in Patagonia reveals - for the first time - an interesting temporal pattern. There is a distinct E-W trend of calc-alkaline magmatism between 20-16 Ma with the younging of ages in the East - the CHPC is the easternmost expression of this trend. I suggest that this time-space relation reflects an eastward (landward) migration of the magmatic arc. I propose that main factor controlling this migration is the fast rates of subduction after the major reconfigurations of the plate tectonic motions after the break up of the Farallôn Plate (at -26 ) resulting in strong deformation and high rates of subduction erosion.High radiogenic isotope ratios (Pb, Sr, Nd) ratios, low 5018 signature and high Th/La ratios in mafic rocks are distinctive features of the CHPC. The presented isotopic models (Chapter 2) suggest that this signature reflects source contamination of the mantle wedge rather than crustal contamination. The trace element signature of the CHPC indicates that the mantle wedge was contaminated with a terrigenous component, most likely from Paleozoic sediments.Fieldwork, petrography and geothermobarometry were used to further unravel the internal history of the CHPC (Chapter 3). These data suggest two main levels of crystallization: one a mid crustal levels (6 to 4.5 kbar) and other a shallow level (3.5 to 2 kbar). Isotopic AFC modeling of crustal contamination indicate variable rates of assimilation, which are not correlated with the degree of differentiation. This suggests that different batches of magma differentiate independently at depths. This implies that the CHPC would have formed by several pulses of magmas from at least 3 different sources. Textures of granodiorites and granites indicate a high content of crystals previous to the emplacement and consequently low emplacement temperatures. Field observations show that the mafic rocks are deformed, whereas the (younger) granodiorites and granites are not. It is still subject of investigation whether the deformation of the mafic rocks is related to regional deformation during a compressional regime or to the emplacement it self. However, the emplacement of huge amount of crystal rich felsic magmas suggests an extensional regime.Résumé Grand PublicPétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC) est un massif montagneux situé à 49°S à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (région la plus au sud de l'Amérique du Sud). Il est composé de montagnes qui peuvent atteindre plus de 3000 mètres d'altitude, telles que le Cerro Fitz Roy (3400m) et le Cerro Torre (3100m). Ces montagnes sont composées de roches plutoniques, c.-à-d. des magmas qui se sont refroidis et ont cristallisés sous la surface terrestre.La composition chimique de ces roches montre que les magmas, qui ont formé ce complexe plutonique, font partie d'un volcanisme d'arc. Celui-ci se forme lorsqu'une plaque océanique plonge sous une plaque continentale. Les géologues appellent ce processus « subduction ». Dans un tel scénario, le manteau terrestre, qui se fait prendre entre ces deux plaques, fond pour former ainsi du magma. Ce magma remonte à travers la plaque continentale vers la surface. Si celui-ci atteint la surface, il forme les roches volcaniques, comme par exemple des laves. S'il n'atteint pas la surface, le magma se refroidit pour former finalement les roches plutoniques.Le long de la marge ouest d'Amérique du Sud, la plaque Nazca - qui se situe au sud-est de la plaque océanique pacifique - passe en dessous de la plaque d'Amérique du Sud. La bordure ouest du sud de la plaque sud-américaine a également été affectée par d'autres processus tectoniques, tels que des changements dramatiques dans les déplacements de plaques (il y a 25Ma) et la collision de la ride du Chili (depuis 15 Ma jusqu'à aujourd'hui). Ces caractéristiques tectoniques et magmatiques font de cette région un haut lieu pour les géologues. La plaque Nazca, s'est formée suite à l'ouverture d'une plaque océanique plus ancienne, il y a 25Ma. Cette ouverture est liée aux vitesses de subduction les plus rapides jamais connues. La ride du Chili est l'endroit où le sol de l'Océan Pacifique s'ouvre, formant deux plaques océaniques : les plaques Nazca et Antarctique. La ride du Chili subducte sous la plaque sud-américaine depuis 15Ma, en association avec la formation de grands volumes de magma ainsi que des changements morphologiques importants. La question de savoir lequel de ces changements tectoniques globaux affecte la géologie et la géographie de Patagonie a été, et est encore, discutée pendant de nombreuses années. De nombreux chercheurs suggèrent que la plupart des caractéristiques morphologiques et magmatiques en Patagonie sont liés à la subduction de la ride du Chili, mais cette suggestion est encore débattue comme le montre notre étude.Le batholithe de Patagonie du sud (SPB) est un énorme massif composé de roches plutoniques et il s'étend tout au long de la côte ouest de Patagonie (au sud de 47°S). Ces roches correspondent certainement aux racines d'un ancien arc volcanique, qui a été soulevé et érodé. Le CHPC, ainsi que d'autres petites intrusions dans la région, se situe dans une position exotique, à 100km à l'est du SPB. Certains chercheurs suggèrent que ces intrusions pourraient être liées à la subduction de la ride du Chili.Afin de débattre de cette problématique, nous avons utilisé différentes méthodes géochronologiques pour déterminer l'âge du CHPC et le comparer (a) à l'âge des roches intrusives similaires du SPB et (b) à l'âge de la collision de la ride du Chili. Dans ce travail, nous prouvons que le CHPC s'est formé au moins 7Ma avant la collision avec la ride du Chili. Sur la base des âges du CHPC et de la composition chimique de ses roches et minéraux, nous proposons que le CHPC fait partie d'un arc volcanique ancien. La migration de l'arc volcanique plus profondément dans le continent résulte de la grande vitesse de subduction entre 25 et lOMa. Des caractéristiques évidentes pour un tel processus - telles qu'une déformation importante et une vitesse d'érosion élevée - peuvent être rencontrées tout au long de la bordure ouest de l'Amérique du sud.

Evaluation du taux de filtration glomérulaire chez l'enfant : étude clinique et perspectives

Le "Chest wall syndrome" (CWS) est défini comme étant une source bénigne de douleurs thoraciques, localisées sur la paroi thoracique antérieure et provoquées par une affection musculosquelettique. Le CWS représente la cause la plus fréquente de douleurs thoraciques en médecine de premier recours. Le but de cette étude est de développer et valider un score de prédiction clinique pour le CWS. Une revue de la littérature a d'abord été effectuée, d'une part pour savoir si un tel score existait déjà, et d'autre part pour retrouver les variables décrites comme étant prédictives d'un CWS. Le travail d'analyse statistique a été effectué avec les données issues d'une cohorte clinique multicentrique de patients qui avaient consulté en médecine de premier recours en Suisse romande avec une douleur thoracique (59 cabinets, 672 patients). Un diagnostic définitif avait été posé à 12 mois de suivi. Les variables pertinentes ont été sélectionnées par analyses bivariées, et le score de prédiction clinique a été développé par régression logistique multivariée. Une validation externe de ce score a été faite en utilisant les données d'une cohorte allemande (n= 1212). Les analyses bivariées ont permis d'identifier 6 variables caractérisant le CWS : douleur thoracique (ni rétrosternale ni oppressive), douleur en lancées, douleur bien localisée, absence d'antécédent de maladie coronarienne, absence d'inquiétude du médecin et douleur reproductible à la palpation. Cette dernière variable compte pour 2 points dans le score, les autres comptent pour 1 point chacune; le score total s'étend donc de 0 à 7 points. Dans la cohorte de dérivation, l'aire sous la courbe sensibilité/spécificité (courbe ROC) est de 0.80 (95% de l'intervalle de confiance : 0.76-0.83). Avec un seuil diagnostic de > 6 points, le score présente 89% de spécificité et 45% de sensibilité. Parmi tous les patients qui présentaient un CWS (n = 284), 71% (n = 201) avaient une douleur reproductible à la palpation et 45% (n= 127) sont correctement diagnostiqués par le score. Pour une partie (n = 43) de ces patients souffrant de CWS et correctement classifiés, 65 investigations complémentaires (30 électrocardiogrammes, 16 radiographies du thorax, 10 analyses de laboratoire, 8 consultations spécialisées, et une tomodensitométrie thoracique) avaient été réalisées pour parvenir au diagnostic. Parmi les faux positifs (n = 41), on compte trois angors stables (1.8% de tous les positifs). Les résultats de la validation externe sont les suivants : une aire sous la courbe ROC de 0.76 (95% de l'intervalle de confiance : 0.73-0.79) avec une sensibilité de 22% et une spécificité de 93%. Ce score de prédiction clinique pour le CWS constitue un complément utile à son diagnostic, habituellement obtenu par exclusion. En effet, pour les 127 patients présentant un CWS et correctement classifiés par notre score, 65 investigations complémentaires auraient pu être évitées. Par ailleurs, la présence d'une douleur thoracique reproductible à la palpation, bien qu'étant sa plus importante caractéristique, n'est pas pathognomonique du CWS.

Determinants of smoking and cessation in older women

Résumé Introduction : Le tabagisme est le facteur de risque le plus important dans 7 des 14 premières causes de décès chez les personnes de plus de 65 ans. De nombreuses études ont démontré les bénéfices sur la santé d'un arrêt du tabagisme même à un âge avancé. Malgré cela, peu d'actions préventives sont entreprises dans cette population. Le but de ce travail est d'analyser les caractéristiques du tabagisme et de l'arrêt du tabagisme spécifiquement chez les fumeuses d'âge avancé afin de mieux les aider dans leur désir d'arrêter. Méthode : Nous avons évalué les caractéristiques tabagiques au sein d'une étude prospective de 7'609 femmes vivant en Suisse, âgées de plus de 70 ans et physiquement autonomes (étude Semof s'intéressant à la mesure de l'ostéoporose par ultrason osseux). Un questionnaire sur les habitudes tabagiques a été envoyé aux 486 fumeuses éligibles de la cohorte. Leurs stades de dépendance nicotinique et de motivation ont été évalués à l'aide respectivement des scores «Heavy Smoking Index» et « Prochaska ». Les participantes ayant cessé de fumer pendant le suivi ont été questionnées sur, les motivations, les raisons et les méthodes de leur arrêt. Résultats : 424 femmes ont retourné le questionnaire (taux de réponse de 87%) parmi lesquelles 372 ont répondu de façon complète permettant leur inclusion. L'âge moyen s'élevait à 74,5 ans. La consommation moyenne était de 12 cigarettes par jour, sur une moyenne de 51 ans avec une préférence pour les cigarettes dites « légères » ou « light ». Un peu plus de la moitié des participantes avait une consommation entre 1 et 10 cigarettes par jour et la grande majorité (78%) présentait un score de dépendance faible. Les raisons du tabagisme les plus fréquemment évoquées étaient la relaxation, le plaisir et l'habitude. Les principaux obstacles mentionnés : arrêter à un âge avancé n'a pas de bénéfice, fumer peu ou des cigarettes dites light n'a pas d'impact sur la santé et fumer n'augmente pas le risque d'ostéoporose. Le désir d'arrêter était positivement associé avec un début tardif du tabagisme, une éducation plutôt modeste et la considération que d'arrêter est difficile. Durant le suivi de 3 ans, 57 femmes sur 372 (15%) ont arrêté de-fumer avec succès. Le fait d'être une fumeuse occasionnelle (moins de 1 cigarette par jour) et de considérer que d'arrêter de fumer n'est pas difficile était associés à un meilleur taux d'arrêt du tabagisme. Seuls 11% des femmes ayant stoppé la cigarette signalaient avoir reçu des conseils de leur médecin. Conclusion : ces données illustrent le comportement tabagique spécifique des fumeuses d'âge avancé (consommation et dépendance plutôt faibles) et suggèrent que les interventions médicales pour l'aide à l'arrêt du tabagisme devraient intégrer ces caractéristiques. La volonté d'arrêter est associée à un niveau d'éducation plutôt modeste. Les obstacles les plus fréquemment mentionnés sont basés sur des appréciations erronées de l'impact du tabagisme sur la santé.