Identités littéraires en construction : la mise en scène de la "persona" auctoriale chez Ausone, Paulin de Nole et Claudien

Lorsque des poètes comme Ausone, Paulin de Noie et Claudien s'expriment en leur propre nom, une telle prise de parole n'est pas anodine et vise à générer certains effets sur le public. De manière générale, la première personne autobiographique ne doit pas être considérée comme un miroir de la personnalité du poète, mais comme une stratégie rhétorique destinée à soutenir la diffusion d'un message. Pour comprendre comment l'auteur se met en scène dans son oeuvre, il faut tenir compte d'au moins quatre paramètres : les influences génériques, la mise en scène de l'énonciation, les jeux intertextuels contribuant à façonner cette représentation auctoriale et les liens de celle- ci avec d'autres images que le poète donne de lui-même à l'intérieur d'un plus large corpus de textes. En comparant les personae mises en scène par ces trois écrivains de l'Antiquité tardive dans différentes formes littéraires (lettres versifiées, discours à visée didactique, exordes, éloges d'autrui), cette thèse de doctorat démontre que l'emploi du « je » est généralement lié à la recherche de persuasion et que ces figures littéraires ont en commun plusieurs traits caractéristiques qui offrent un point de départ à des développements variés.

Lentiviral vectors efficiently transduce the EGFP gene into cardiomyocytes in vivo : immunohistology and Elisa quantification of the transgene

RESUME Les maladies cardio-vasculaires représentent la cause la plus importante de mortalité et de morbidité dans les pays occidentaux. La thérapie génique offre une nouvelle approche au traitement de ces maladies. L'expression de gènes protecteurs dans le myocarde par des technologies de transfert génique peut améliorer la fonction ventriculaire lors de l'insuffisance cardiaque ou stimuler la formation de nouveaux vaisseaux dans la maladie coronarienne. Etant donné qu'une majorité des maladies cardiaques sont des maladies chroniques, l'expression durable du gène thérapeutique introduit dans le coeur est souhaitable dans de nombreux cas. Malheureusement, l'utilité des vecteurs de transfert génique les plus utilisés en thérapie génique cardiovasculaire est limitée par une performance faible (ADN plasmidique) et une courte durée d'expression (adénovirus). Récemment, des vecteurs de transfert génique dérivés des lentivirus, une sous-famille des rétrovirus, ont retenu l'attention de la communauté scientifique en raison de leur capacité à exprimer des gènes à long terme. Contrairement aux vecteurs rétroviraux traditionnels, les vecteurs lentiviraux transduisent des gènes même dans des cellules qui ne se divisent pas, ce qui est le cas des cardiomyocytes adultes. Ces vecteurs présentent un profil de biosécurité comparable à celui des vecteurs rétroviraux traditionnels. Nous avons donc décidé de tester l'utilité des vecteurs lentiviraux pour le transfert génique dans des cardiomyocytes de rat adulte in vitro et in vivo. Plusieurs versions de vecteurs lentiviraux contenant différent promoteurs ont été construites. Ces vecteurs contenant le gène marqueur EGFP (enhanced green fluorescent protein) ont été testés dans des cardiomyocytes de rat in vitro, ainsi que dans des coeurs de rat in vivo. Le but de ces expériences était de déterminer la durée de l'expression du transgène après injection intramyocardique chez le rat. Pour ce faire, nous avons développé une technique ELISA pour détecter la protéine EGFP dans des extraits de tissu cardiaque. Les résultats ont montré que la protéine EGFP était encore présente à des niveaux significatifs jusqu'à dix semaines après l'injection de vecteurs lentiviraux, alors que l'expression transgénique obtenue avec un vecteur adénoviral traditionnel a été plus limitée dans le temps. Ces résultats démontrent la capacité des vecteurs lentiviraux à exprimer des gènes d'intérêt de manière performante et stable dans le cœur de rat adulte in vivo. SUMMARY Cardiovascular diseases are the first cause of morbidity and mortality in Western countries. Gene therapy offers a new approach to these diseases. Expression of therapeutic genes in the myocardium by gene transfer technologies can improve ventricular function in heart failure and stimulate neovascularization in coronary disease. Chronic heart diseases likely require sustained expression of the therapeutic gene within the heart itself. Unfortunately, the most commonly used vectors in cardiovascular gene therapy, i.e. plasmid DNA and recombinant adenovirus vectors, are limited by poor DNA uptake and transient transgene expression, respectively. Recently, lentivirus-derived vectors have attracted much interest because of their ability to achieve long-term transgene expression. In contrast to traditional retroviral vectors, lentiviral vectors are also able to transduce non- dividing cells, while presenting a comparable biosafety profile. Adult cardiomyocytes are terminally differentiated cells that do not divide under normal conditions. For these reasons, we have decided to evaluate the efficiency of lentiviral vectors for gene-transduction of adult cardiomyocytes both in vitro and in vivo. We constructed various types of lentiviral vectors containing various promoters. Vectors encoding EGFP as a reporter gene were tested in rat cardiomyocytes in vitro and in rat hearts in vivo. The aim of the experiments involved in this thesis work was to determine the duration of the expression of the transgene after rat intramyocardial injection using a quantitative assay. Therefore, an ELISA technique was set up to measure the EGFP protein in rat heart tissue extracts. Our results showed that the EGFP protein was still present at significant levels at ten weeks after lentiviral vector injection, whereas the duration of expression with adenoviral vectors was shorter. These results demonstrate that lentiviral vectors efficiently deliver genes and achieve sustained transgene expression in adult rat cardiomyocytes in vivo.

Impact des maladies rhumatismales sur la population âgée en Suisse et sa consommation de soins

Les maladies rhumatismales sont fréquemment observées chez les personnes âgées et ont un impact considérable sur la qualité de vie des personnes en souffrant. Peu d'études suisses sur la situation épidémiologique et sur l'impact de ce type de maladies sur la consommation des services de santé existent. Cette thèse a pour but d'étudier les connaissances actuelles à partir de la littérature suisse et étrangère et d'établir un bilan en Suisse au moyen d'une enquête de population effectuée en 1997. Une revue systématique de littérature a été effectuée. En dépit d'une grande variété des approches méthodologiques rendant délicates les comparaisons géographiques et temporelles, la prévalence des maladies rhumatismales chez les personnes de 65 ans et plus semble être homogène entre pays et stable temporellement. particulièrement dès 1980. Celle-ci est élevée et augmente rapidement avec le très grand âge. De plus, les femmes sont plus fréquemment atteintes que les hommes. Notre revue montre que le recours aux soins ambulatoires (médecins, chiropraticiens, traitements ambulatoires des hôpitaux) lié aux maladies rhumatismales est important. L'impact de ces maladies sur les hospitalisations est, par contre, moins clairement établi. Les nouvelles générations de personnes en souffrant semblent avoir plus recours aux services de santé que les précédentes. Ces maladies sont aussi à l'origine d'une forte consommation d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens avec comme conséquence une multitude de complications. En dépit de son efficacité et de son utilité, le recours à l'arthroplastie est sous- utilisé. Notre analyse se base sur une enquête réalisée auprès d'un échantillon représentatif des individus âgés de 15 ans et plus résidant de manière permanente en Suisse en 1997 : la prévalence des maladies rhumatismales en Suisse s'élève à 41 % chez les personnes âgées de 65 ans et plus, dont 48 % chez les femmes et 31 % chez les hommes. Ces prévalences sont inférieures à celles relevées dans la littérature probablement en raison de notre définition relativement restrictive des maladies rhumatismales. Ces dernières augmentent de 50 % le nombre attendu de consultations chez un médecin ou un chiropraticien et de 30 % le nombre attendu d'hospitalisations. Les personnes souffrantes ont. en outre, une probabilité de recours aux services de Soins à domicile 1,7 fois plus élevé que les autres. Aucun impact sur le nombre de traitements ambulatoires en milieu hospitalier n'a été trouvé. Nos résultats sont comparables à ceux relevés dans la littérature internationale et suisse, sauf pour les traitements ambulatoires des hôpitaux. En 1990, sur les 983'400 personnes de 65 ans et plus (recensement fédéral de la population de 1990), 403'200 personnes souffraient de maladies rhumatismales. Quelque 5'334'900 consultations chez un médecin ou un chiropraticien, 4'959'300 consultations chez un médecin et 216'800 hospitalisations étaient imputables aux personnes de 65 ans et plus toutes causes de consultations confondues, dont 1'008'000 consultations chez un médecin/chiropraticien, 927'300 chez un médecin et 98'500 hospitalisations imputables aux maladies rhumatismales. Selon ie scénario (( tendance )) des projections démographiques publiées par l'Office Fédéral de la Statistique. d'ici 2040, le nombre de personnes souffrant de maladies rhumatismales en Suisse risque d'augmenter de 80 % (en supposant que la prévalence reste stable), affectant 726'500 sur 1'772'000 personnes de 65 ans et plus. Cette augmentation est la conséquence de l'accroissement prévu de la population de 65 ans et plus dans la population générale. Le nombre global de consultatiordhospitalisations risque d'augmenter dans les mêmes proportions si le recours aux services de santé reste stable. En effet. en 2040, quelque 9'613'100 consultations chez un médecinichiropraticien, 8'936'200 consultations chez un médecin et 390'700 hospitalisations pourraient être imputables aux personnes de 65 ans et plus. dont 1'8 16'300 consultations chez un médecin/chiropraticien, 1'67 1'000 consultations chez un médecin et 1 90'600 hospitalisations en raison de maladies rhumatismales. Une légère diminution du nombre de personnes atteintes de maladies rhumatismales. ainsi que du recours aux services de santé engendré par ces maladies. est attendue dès 3040. Le nombre de personnes souffrant de maladies rhumatismales et le nombre de consultations/ hospitalisations associées risquant d'augmenter de façon considérable, il est nécessaire de freiner cette progression. Des mesures préventives primaires, secondaires ou tertiaires peuvent diminuer la prévalence des maladies rhumatismales et l'impact de celles-ci sur la consommation des services de santé.<br/><br/>Rheumatic diseases are frequently observed in elderly people and have an important impact on tlieir life qurlity. There are fe1.v Swiss stuciies on the epiciemio!ogica! situttien and on the impact of such diseases on the use of health services. This thesis aims at studying the current knowledge based on Swiss and international literature and at establishing the situation in Switzerland from a population survey conducted in 1997. A systeinatic literature review lias been carried out. Despite a large range of methods making a comparisoii diffcult, the prevalence of rheumatic diseases seems to be homogeneous in different countries and stable. especially since 1980. It is high and increases rapidly with age. Furthermore, \niorneil suffer more frequently thaii men. Our review shows that the use of ambulatory care linked to rheumatic diseases is important. On the contrary, the impact of such diseases on hospitalization is less clearly established. New generations seem to consult more. Rheumatic diseases are also at the origin of a strong consumptioii of non-steroidal anti- inflammatory drugs \vitIl potential severe consequences. Despite its effectiveness and efficiency, arthroplasty is underused. Our analysis is based 011 a survey of Swiss permanent residents aged 15 or more in 1997. Based on Our analysis, the prevalence of rheumatic diseases in Switzerland is 41 % for elderly people (48 96 for women and 31 % for men). Theses prevalences are smaller than those found in the literature because of our relatively strict definition of rheumatic diseases. The latter diseases increase of about 50 o/o the expected number of consultations (chiropractor included or not) and of about 30 960 the expected number of hospitalizations. The affected persons have a probability of home care use 1.7 times higlier than the others. No impact on the number of outpatient care provided by hospitals has been found. Our results are comparable to those found in the international and Swiss literature, except for hospital outpatient care. In 1990, of 983,400 perçons aged 65 and older, 403,200 persons suffered from rheumatic diseases. 5,334,900 consultations by a physician or a chiropractor, 4,959,300 consultations by a physician and 2 16,800 hospitalizations were attributed to the elderly whatever, the reason of consultation, of which 1,008,000 consultations by a physicianlchiropractor, 927,300 by a physician, and 98,500 hospitalizations are due to rheumatic diseases. According to the "tendance" scenario of demographic projections published by the Swiss Federal Office of Statistics, until 2040 the number of persons suffering from rheumatic diseases will increase of 80 % if the prevalence stays stable, affecting 736,500 of 1,772,000 perçons of 65 and older. This increase is due to the increase of the percentage of persons 65 and older in the population. The global number of consultationshospitalizations will increase similarly if the use of health services stays stable. In 2040, 9,613,l 00 consultations by a physiciaidchiropractor, 8,936,200 Consultations by a physician and 390,700 hospitalizations could be attributed to the persons aged 65 and older, of which 1,816,300 consultations by a physician, 1,671,000 consultations by a physician/chiropractor and 109,600 hospitalizations will be due to the rheumatic diseases. However a small decrease of the number of affected perçons and of the subsequent use of health services is expected after 2040. The number of affected elderly people and the volume of conçultations/hospitalizations are expected to increase and it ir necessx-y to slow down this progression. Preventive interventions, primary, secondary or tertiary, can decrease the prevalence of rheumatic diseases and the impaci on the consumption of health services.

Brain surface non-rigid registration in auditory processing

Résumé: Le développement rapide de nouvelles technologies comme l'imagerie médicale a permis l'expansion des études sur les fonctions cérébrales. Le rôle principal des études fonctionnelles cérébrales est de comparer l'activation neuronale entre différents individus. Dans ce contexte, la variabilité anatomique de la taille et de la forme du cerveau pose un problème majeur. Les méthodes actuelles permettent les comparaisons interindividuelles par la normalisation des cerveaux en utilisant un cerveau standard. Les cerveaux standards les plus utilisés actuellement sont le cerveau de Talairach et le cerveau de l'Institut Neurologique de Montréal (MNI) (SPM99). Les méthodes de recalage qui utilisent le cerveau de Talairach, ou celui de MNI, ne sont pas suffisamment précises pour superposer les parties plus variables d'un cortex cérébral (p.ex., le néocortex ou la zone perisylvienne), ainsi que les régions qui ont une asymétrie très importante entre les deux hémisphères. Le but de ce projet est d'évaluer une nouvelle technique de traitement d'images basée sur le recalage non-rigide et utilisant les repères anatomiques. Tout d'abord, nous devons identifier et extraire les structures anatomiques (les repères anatomiques) dans le cerveau à déformer et celui de référence. La correspondance entre ces deux jeux de repères nous permet de déterminer en 3D la déformation appropriée. Pour les repères anatomiques, nous utilisons six points de contrôle qui sont situés : un sur le gyrus de Heschl, un sur la zone motrice de la main et le dernier sur la fissure sylvienne, bilatéralement. Evaluation de notre programme de recalage est accomplie sur les images d'IRM et d'IRMf de neuf sujets parmi dix-huit qui ont participés dans une étude précédente de Maeder et al. Le résultat sur les images anatomiques, IRM, montre le déplacement des repères anatomiques du cerveau à déformer à la position des repères anatomiques de cerveau de référence. La distance du cerveau à déformer par rapport au cerveau de référence diminue après le recalage. Le recalage des images fonctionnelles, IRMf, ne montre pas de variation significative. Le petit nombre de repères, six points de contrôle, n'est pas suffisant pour produire les modifications des cartes statistiques. Cette thèse ouvre la voie à une nouvelle technique de recalage du cortex cérébral dont la direction principale est le recalage de plusieurs points représentant un sillon cérébral. Abstract : The fast development of new technologies such as digital medical imaging brought to the expansion of brain functional studies. One of the methodolgical key issue in brain functional studies is to compare neuronal activation between individuals. In this context, the great variability of brain size and shape is a major problem. Current methods allow inter-individual comparisions by means of normalisation of subjects' brains in relation to a standard brain. A largerly used standard brains are the proportional grid of Talairach and Tournoux and the Montreal Neurological Insititute standard brain (SPM99). However, there is a lack of more precise methods for the superposition of more variable portions of the cerebral cortex (e.g, neocrotex and perisyvlian zone) and in brain regions highly asymmetric between the two cerebral hemipsheres (e.g. planum termporale). The aim of this thesis is to evaluate a new image processing technique based on non-linear model-based registration. Contrary to the intensity-based, model-based registration uses spatial and not intensitiy information to fit one image to another. We extract identifiable anatomical features (point landmarks) in both deforming and target images and by their correspondence we determine the appropriate deformation in 3D. As landmarks, we use six control points that are situated: one on the Heschl'y Gyrus, one on the motor hand area, and one on the sylvian fissure, bilaterally. The evaluation of this model-based approach is performed on MRI and fMRI images of nine of eighteen subjects participating in the Maeder et al. study. Results on anatomical, i.e. MRI, images, show the mouvement of the deforming brain control points to the location of the reference brain control points. The distance of the deforming brain to the reference brain is smallest after the registration compared to the distance before the registration. Registration of functional images, i.e fMRI, doesn't show a significant variation. The small number of registration landmarks, i.e. six, is obvious not sufficient to produce significant modification on the fMRI statistical maps. This thesis opens the way to a new computation technique for cortex registration in which the main directions will be improvement of the registation algorithm, using not only one point as landmark, but many points, representing one particular sulcus.

CleanEx: a database of heterogeneous gene expression data based on a consistent gene nomenclature and linked to an improved annotation system

Résumé: L'automatisation du séquençage et de l'annotation des génomes, ainsi que l'application à large échelle de méthodes de mesure de l'expression génique, génèrent une quantité phénoménale de données pour des organismes modèles tels que l'homme ou la souris. Dans ce déluge de données, il devient très difficile d'obtenir des informations spécifiques à un organisme ou à un gène, et une telle recherche aboutit fréquemment à des réponses fragmentées, voir incomplètes. La création d'une base de données capable de gérer et d'intégrer aussi bien les données génomiques que les données transcriptomiques peut grandement améliorer la vitesse de recherche ainsi que la qualité des résultats obtenus, en permettant une comparaison directe de mesures d'expression des gènes provenant d'expériences réalisées grâce à des techniques différentes. L'objectif principal de ce projet, appelé CleanEx, est de fournir un accès direct aux données d'expression publiques par le biais de noms de gènes officiels, et de représenter des données d'expression produites selon des protocoles différents de manière à faciliter une analyse générale et une comparaison entre plusieurs jeux de données. Une mise à jour cohérente et régulière de la nomenclature des gènes est assurée en associant chaque expérience d'expression de gène à un identificateur permanent de la séquence-cible, donnant une description physique de la population d'ARN visée par l'expérience. Ces identificateurs sont ensuite associés à intervalles réguliers aux catalogues, en constante évolution, des gènes d'organismes modèles. Cette procédure automatique de traçage se fonde en partie sur des ressources externes d'information génomique, telles que UniGene et RefSeq. La partie centrale de CleanEx consiste en un index de gènes établi de manière hebdomadaire et qui contient les liens à toutes les données publiques d'expression déjà incorporées au système. En outre, la base de données des séquences-cible fournit un lien sur le gène correspondant ainsi qu'un contrôle de qualité de ce lien pour différents types de ressources expérimentales, telles que des clones ou des sondes Affymetrix. Le système de recherche en ligne de CleanEx offre un accès aux entrées individuelles ainsi qu'à des outils d'analyse croisée de jeux de donnnées. Ces outils se sont avérés très efficaces dans le cadre de la comparaison de l'expression de gènes, ainsi que, dans une certaine mesure, dans la détection d'une variation de cette expression liée au phénomène d'épissage alternatif. Les fichiers et les outils de CleanEx sont accessibles en ligne (http://www.cleanex.isb-sib.ch/). Abstract: The automatic genome sequencing and annotation, as well as the large-scale gene expression measurements methods, generate a massive amount of data for model organisms. Searching for genespecific or organism-specific information througout all the different databases has become a very difficult task, and often results in fragmented and unrelated answers. The generation of a database which will federate and integrate genomic and transcriptomic data together will greatly improve the search speed as well as the quality of the results by allowing a direct comparison of expression results obtained by different techniques. The main goal of this project, called the CleanEx database, is thus to provide access to public gene expression data via unique gene names and to represent heterogeneous expression data produced by different technologies in a way that facilitates joint analysis and crossdataset comparisons. A consistent and uptodate gene nomenclature is achieved by associating each single gene expression experiment with a permanent target identifier consisting of a physical description of the targeted RNA population or the hybridization reagent used. These targets are then mapped at regular intervals to the growing and evolving catalogues of genes from model organisms, such as human and mouse. The completely automatic mapping procedure relies partly on external genome information resources such as UniGene and RefSeq. The central part of CleanEx is a weekly built gene index containing crossreferences to all public expression data already incorporated into the system. In addition, the expression target database of CleanEx provides gene mapping and quality control information for various types of experimental resources, such as cDNA clones or Affymetrix probe sets. The Affymetrix mapping files are accessible as text files, for further use in external applications, and as individual entries, via the webbased interfaces . The CleanEx webbased query interfaces offer access to individual entries via text string searches or quantitative expression criteria, as well as crossdataset analysis tools, and crosschip gene comparison. These tools have proven to be very efficient in expression data comparison and even, to a certain extent, in detection of differentially expressed splice variants. The CleanEx flat files and tools are available online at: http://www.cleanex.isbsib. ch/.

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

A game theoretical approach to the algebraic counterpart of the Wagner hierarchy

La hiérarchie de Wagner constitue à ce jour la plus fine classification des langages ω-réguliers. Par ailleurs, l'approche algébrique de la théorie de langages formels montre que ces ensembles ω-réguliers correspondent précisément aux langages reconnaissables par des ω-semigroupes finis pointés. Ce travail s'inscrit dans ce contexte en fournissant une description complète de la contrepartie algébrique de la hiérarchie de Wagner, et ce par le biais de la théorie descriptive des jeux de Wadge. Plus précisément, nous montrons d'abord que le degré de Wagner d'un langage ω-régulier est effectivement un invariant syntaxique. Nous définissons ensuite une relation de réduction entre ω-semigroupes pointés par le biais d'un jeu infini de type Wadge. La collection de ces structures algébriques ordonnée par cette relation apparaît alors comme étant isomorphe à la hiérarchie de Wagner, soit un quasi bon ordre décidable de largeur 2 et de hauteur ω. Nous exposons par la suite une procédure de décidabilité de cette hiérarchie algébrique : on décrit une représentation graphique des ω-semigroupes finis pointés, puis un algorithme sur ces structures graphiques qui calcule le degré de Wagner de n'importe quel élément. Ainsi le degré de Wagner de tout langage ω-régulier peut être calculé de manière effective directement sur son image syntaxique. Nous montrons ensuite comment construire directement et inductivement une structure de n''importe quel degré. Nous terminons par une description détaillée des invariants algébriques qui caractérisent tous les degrés de cette hiérarchie. Abstract The Wagner hierarchy is known so far to be the most refined topological classification of ω-rational languages. Also, the algebraic study of formal languages shows that these ω-rational sets correspond precisely to the languages recognizable by finite pointed ω-semigroups. Within this framework, we provide a construction of the algebraic counterpart of the Wagner hierarchy. We adopt a hierarchical game approach, by translating the Wadge theory from the ω-rational language to the ω-semigroup context. More precisely, we first show that the Wagner degree is indeed a syntactic invariant. We then define a reduction relation on finite pointed ω-semigroups by means of a Wadge-like infinite two-player game. The collection of these algebraic structures ordered by this reduction is then proven to be isomorphic to the Wagner hierarchy, namely a well-founded and decidable partial ordering of width 2 and height $\omega^\omega$. We also describe a decidability procedure of this hierarchy: we introduce a graph representation of finite pointed ω-semigroups allowing to compute their precise Wagner degrees. The Wagner degree of every ω-rational language can therefore be computed directly on its syntactic image. We then show how to build a finite pointed ω-semigroup of any given Wagner degree. We finally describe the algebraic invariants characterizing every Wagner degree of this hierarchy.

Overweight in Swiss children and associations with children's and parents' characteristics et Worldwide trends in childhood obesity

(1) Surpoids chez les enfants suisses et associations avec certaines caractéristiques chez les enfants et leurs parents Le but de cette étude était de mesurer la prévalence du surpoids et de l?obésité chez les enfants de sixième année du canton de Vaud (âge moyen de 12 ans) et les facteurs associés au surpoids. Les données ont été récoltées lors d?une étude menée par l?Institut universitaire de médecine sociale et préventive. Tous les enfants scolarisés en 6ème année à l?école publique du canton de Vaud entre septembre 2005 et mai 2006 étaient éligibles à participer à cette étude. Le taux de participation a atteint 76% (soit 5207 enfants de 12,3 ans en moyenne). Le poids et la taille des enfants ont été mesurés à l?école par des assistants de recherche et les enfants ont rempli, en classe, un questionnaire structuré sur leur mode de vie (notamment : temps quotidien passé à regarder la télévision, à jouer à des jeux sur écran; fréquence de la pratique de diverses activités physiques; fréquence de la consommation de fruits ou de légumes). Des informations sur les parents (niveau d?éducation, nationalité, poids et taille) ont été récoltées au moyen d?un questionnaire structuré envoyé par courrier à ceux-ci. Nous avons utilisé les critères de l?International Obesity Task Force, qui définit les valeurs-seuils de l'indice de masse corporelle pour le surpoids et pour l?obésité, par age et par sexe. La prévalence du surpoids (obésité incluse) dans la population était de 15% chez les garçons et de 12% chez les filles, et la prévalence de l?obésité était de 2% dans les deux sexes. Nous avons trouvé que le surpoids était associé de façon indépendante avec le temps passé à regarder la télévision, ainsi qu?avec certaines caractéristiques des parents, comme le surpoids, un bas niveau d?éducation et une nationalité étrangère. En conclusion, un enfant sur sept est en surpoids ou obèse dans le canton de Vaud. Ces chiffres indiquent un important défi de santé publique, même si cette prévalence dans le canton de Vaud est, actuellement, moindre que dans beaucoup d?autres pays d?Europe, et bien moindre qu?en Amérique du Nord. Les associations entre le surpoids infantile et le temps passé à regarder la télévision, ainsi que les associations avec des variables liées au milieu socio-culturel des parents indiquent plusieurs pistes d?intervention pour prévenir le surpoids chez les enfants. Il est probable que les mesures de prévention ne devraient pas se limiter aux approches individuelles, mais devraient aussi inclure des mesures structurelles sur l?environnement social, physique et économique visant à réduire les facteurs obésogènes dans la société.<br/><br/>Objective: The objective was to assess the prevalence of overweight and obesity in children in a canton of Switzerland and the association with various characteristics of the parents and the children. Research Methods and Procedures: A cross-sectional survey was conducted in all children of the sixth school grade of the canton of Vaud, Switzerland. Weight and height were measured, and selected lifestyle variables were assessed with a self-administered semiquantitative questionnaire. Information on children?s parents was gathered through a mailed structured questionnaire. Overweight and obesity were based on the International Obesity Task Force criteria. Results: Of 6873 eligible children, 5207 (76%) participated (2621 boys, 2586 girls; mean age, 12.3 years; standard deviation, 0.5 year). The prevalence of overweight (including obesity) was 15.0% (95% confidence interval, 13.7% to 16.4%) in boys and 12.4% (11.1% to 13.7%) in girls, and the prevalence of obesity was 1.8% (1.3% to 2.3%) and 1.7% (1.2% to 2.2%), respectively. In both univariate and multivariate analyses, overweight was strongly associated with high television viewing time and selected characteristics of the parents (overweight, low educational level, and foreign nationality). Discussion: The prevalence of pediatric overweight and obesity was lower in this region of Switzerland than in several European countries. The correlates of overweight found in this region suggest areas for potential interventions.

Des faux documents d'identité au renseignement forensique : développement d'une approche systématique et transversale du traitement de la donnée forensique à des fins de renseignement criminel

La fabrication, la distribution et l'usage de fausses pièces d'identité constituent une menace pour la sécurité autant publique que privée. Ces faux documents représentent en effet un catalyseur pour une multitude de formes de criminalité, des plus anodines aux formes les plus graves et organisées. La dimension, la complexité, la faible visibilité, ainsi que les caractères répétitif et évolutif de la fraude aux documents d'identité appellent des réponses nouvelles qui vont au-delà d'une approche traditionnelle au cas par cas ou de la stratégie du tout technologique dont la perspective historique révèle l'échec. Ces nouvelles réponses passent par un renforcement de la capacité de comprendre les problèmes criminels que posent la fraude aux documents d'identité et les phénomènes qui l'animent. Cette compréhension est tout bonnement nécessaire pour permettre d'imaginer, d'évaluer et de décider les solutions et mesures les plus appropriées. Elle requière de développer les capacités d'analyse et la fonction de renseignement criminel qui fondent en particulier les modèles d'action de sécurité les plus récents, tels que l'intelligence-led policing ou le problem-oriented policing par exemple. Dans ce contexte, le travail doctoral adopte une position originale en postulant que les fausses pièces d'identité se conçoivent utilement comme la trace matérielle ou le vestige résultant de l'activité de fabrication ou d'altération d'un document d'identité menée par les faussaires. Sur la base de ce postulat fondamental, il est avancé que l'exploitation scientifique, méthodique et systématique de ces traces au travers d'un processus de renseignement forensique permet de générer des connaissances phénoménologiques sur les formes de criminalité qui fabriquent, diffusent ou utilisent les fausses pièces d'identité, connaissances qui s'intègrent et se mettent avantageusement au service du renseignement criminel. A l'appui de l'épreuve de cette thèse de départ et de l'étude plus générale du renseignement forensique, le travail doctoral propose des définitions et des modèles. Il décrit des nouvelles méthodes de profilage et initie la constitution d'un catalogue de formes d'analyses. Il recourt également à des expérimentations et des études de cas. Les résultats obtenus démontrent que le traitement systématique de la donnée forensique apporte une contribution utile et pertinente pour le renseignement criminel stratégique, opérationnel et tactique, ou encore la criminologie. Combiné aux informations disponibles par ailleurs, le renseignement forensique produit est susceptible de soutenir l'action de sécurité dans ses dimensions répressive, proactive, préventive et de contrôle. En particulier, les méthodes de profilage des fausses pièces d'identité proposées permettent de révéler des tendances au travers de jeux de données étendus, d'analyser des modus operandi ou d'inférer une communauté ou différence de source. Ces méthodes appuient des moyens de détection et de suivi des séries, des problèmes et des phénomènes criminels qui s'intègrent dans le cadre de la veille opérationnelle. Ils permettent de regrouper par problèmes les cas isolés, de mettre en évidence les formes organisées de criminalité qui méritent le plus d'attention, ou de produire des connaissances robustes et inédites qui offrent une perception plus profonde de la criminalité. Le travail discute également les difficultés associées à la gestion de données et d'informations propres à différents niveaux de généralité, ou les difficultés relatives à l'implémentation du processus de renseignement forensique dans la pratique. Ce travail doctoral porte en premier lieu sur les fausses pièces d'identité et leur traitement par les protagonistes de l'action de sécurité. Au travers d'une démarche inductive, il procède également à une généralisation qui souligne que les observations ci-dessus ne valent pas uniquement pour le traitement systématique des fausses pièces d'identité, mais pour celui de tout type de trace dès lors qu'un profil en est extrait. Il ressort de ces travaux une définition et une compréhension plus transversales de la notion et de la fonction de renseignement forensique. The production, distribution and use of false identity documents constitute a threat to both public and private security. Fraudulent documents are a catalyser for a multitude of crimes, from the most trivial to the most serious and organised forms. The dimension, complexity, low visibility as well as the repetitive and evolving character of the production and use of false identity documents call for new solutions that go beyond the traditional case-by-case approach, or the technology-focused strategy whose failure is revealed by the historic perspective. These new solutions require to strengthen the ability to understand crime phenomena and crime problems posed by false identity documents. Such an understanding is pivotal in order to be able to imagine, evaluate and decide on the most appropriate measures and responses. Therefore, analysis capacities and crime intelligence functions, which found the most recent policing models such as intelligence-led policing or problem-oriented policing for instance, have to be developed. In this context, the doctoral research work adopts an original position by postulating that false identity documents can be usefully perceived as the material remnant resulting from the criminal activity undertook by forgers, namely the manufacture or the modification of identity documents. Based on this fundamental postulate, it is proposed that a scientific, methodical and systematic processing of these traces through a forensic intelligence approach can generate phenomenological knowledge on the forms of crime that produce, distribute and use false identity documents. Such knowledge should integrate and serve advantageously crime intelligence efforts. In support of this original thesis and of a more general study of forensic intelligence, the doctoral work proposes definitions and models. It describes new profiling methods and initiates the construction of a catalogue of analysis forms. It also leverages experimentations and case studies. Results demonstrate that the systematic processing of forensic data usefully and relevantly contributes to strategic, tactical and operational crime intelligence, and also to criminology. Combined with alternative information available, forensic intelligence may support policing in its repressive, proactive, preventive and control activities. In particular, the proposed profiling methods enable to reveal trends among extended datasets, to analyse modus operandi, or to infer that false identity documents have a common or different source. These methods support the detection and follow-up of crime series, crime problems and phenomena and therefore contribute to crime monitoring efforts. They enable to link and regroup by problems cases that were previously viewed as isolated, to highlight organised forms of crime which deserve greatest attention, and to elicit robust and novel knowledge offering a deeper perception of crime. The doctoral research work discusses also difficulties associated with the management of data and information relating to different levels of generality, or difficulties associated with the implementation in practice of the forensic intelligence process. The doctoral work focuses primarily on false identity documents and their treatment by policing stakeholders. However, through an inductive process, it makes a generalisation which underlines that observations do not only apply to false identity documents but to any kind of trace as soon as a profile is extracted. A more transversal definition and understanding of the concept and function of forensic intelligence therefore derives from the doctoral work.

The health promotion model and rare disease patients : a mixed methods study examining adherence to treatment in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism

Rare diseases are typically chronic medical conditions of genetic etiology characterized by low prevalence and high complexity. Patients living with rare diseases face numerous physical, psychosocial and economic challenges that place them in the realm of health disparities. Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is a rare endocrine disorder characterized by absent puberty and infertility. Little is known about the psychosocial impact of CHH on patients or their adherence to available treatments. This project aimed to examine the relationship between illness perceptions, depressive symptoms and adherence to treatment in men with CHH using the nursing-sensitive Health Promotion Model (HPM). A community based participatory research (CBPR) framework was employed as a model for empowering patients and overcoming health inequities. The study design used a sequential, explanatory mixed-methods approach. To reach dispersed CHH men, we used web-based recruitment and data collection (online survey). Subsequently, three patient focus groups were conducted to provide explanatory insights into the online survey (i.e. barriers to adherence, challenges of CHH, and coping/support) The online survey (n=101) revealed that CHH men struggle with adherence and often have long gaps in care (40% >1 year). They experience negative psychosocial consequences because of CHH and exhibit significantly increased rates of depression (p<0.001). Focus group participants (n=26) identified healthcare system, interpersonal, and personal factors as barriers to adherence. Further, CHH impacts quality of life and impedes psychosexual development in these men. The CHH men are active internet users who rely on the web forcrowdsourcing solutions and peer-to-peer support. Moreover, they are receptive to web-based interventions to address unmet health needs. This thesis contributes to nursing knowledge in several ways. First, it demonstrates the utility of the HPM as a valuable theoretical construct for understanding medication adherence and for assessing rare disease patients. Second, these data identify a range of unmet health needs that are targets for patient-centered interventions. Third, leveraging technology (high-tech) effectively extended the reach of nursing care while the CBPR approach and focus groups (high-touch) served as concurrent nursing interventions facilitating patient empowerment in overcoming health disparities. Last, these findings hold promise for developing e-health interventions to bridge identified shortfalls in care and activating patients for enhanced self- care and wellness -- Les maladies rares sont généralement de maladies chroniques d'étiologie génétique caractérisées par une faible prévalence et une haute complexité de traitement. Les patients atteints de maladies rares sont confrontés à de nombreux défis physiques, psychosociaux et économiques qui les placent dans une posture de disparité et d'inégalités en santé. L'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH) est un trouble endocrinien rare caractérisé par l'absence de puberté et l'infertilité. On sait peu de choses sur l'impact psychosocial du CHH sur les patients ou leur adhésion aux traitements disponibles. Ce projet vise à examiner la relation entre la perception de la maladie, les symptômes dépressifs et l'observance du traitement chez les hommes souffrant de CHH. Cette étude est modélisée à l'aide du modèle de la Promotion de la santé de Pender (HPM). Le cadre de l'approche communautaire de recherche participative (CBPR) a aussi été utilisé. La conception de l'étude a reposé sur une approche mixte séquentielle. Pour atteindre les hommes souffrant de CHH, un recrutement et une collecte de données ont été organisées électroniquement. Par la suite, trois groupes de discussion ont été menées avec des patients experts impliqués au sein d'organisations reliés aux maladies rares. Ils ont été invités à discuter certains éléments additionnels dont, les obstacles à l'adhésion au traitement, les défis généraux de vivre avec un CHH, et l'adaptation à la maladie en tenant compte du soutien disponible. Le sondage en ligne (n = 101) a révélé que les hommes souffrant de CHH ont souvent de longues périodes en rupture de soins (40% > 1 an). Ils vivent des conséquences psychosociales négatives en raison du CHH et présentent une augmentation significative des taux de dépression (p <0,001). Les participants aux groupes de discussion (n = 26) identifient dans l'ordre, les systèmes de soins de santé, les relations interpersonnelles, et des facteurs personnels comme des obstacles à l'adhésion. En outre, selon les participants, le CHH impacte négativement sur leur qualité de vie générale et entrave leur développement psychosexuel. Les hommes souffrant de CHH se considèrent être des utilisateurs actifs d'internet et comptent sur le web pour trouver des solutions pour trouver des ressources et y recherchent le soutien de leurs pairs (peer-to-peer support). En outre, ils se disent réceptifs à des interventions qui sont basées sur le web pour répondre aux besoins de santé non satisfaits. Cette thèse contribue à la connaissance des soins infirmiers de plusieurs façons. Tout d'abord, elle démontre l'utilité de la HPM comme une construction théorique utile pour comprendre l'adhésion aux traitements et pour l'évaluation des éléments de promotion de santé qui concernent les patients atteints de maladies rares. Deuxièmement, ces données identifient une gamme de besoins de santé non satisfaits qui sont des cibles pour des interventions infirmières centrées sur le patient. Troisièmement, méthodologiquement parlant, cette étude démontre que les méthodes mixtes sont appropriées aux études en soins infirmiers car elles allient les nouvelles technologies qui peuvent effectivement étendre la portée des soins infirmiers (« high-tech »), et l'approche CBPR par des groupes de discussion (« high-touch ») qui ont facilité la compréhension des difficultés que doivent surmonter les hommes souffrant de CHH pour diminuer les disparités en santé et augmenter leur responsabilisation dans la gestion de la maladie rare. Enfin, ces résultats sont prometteurs pour développer des interventions e-santé susceptibles de combler les lacunes dans les soins et l'autonomisation de patients pour une meilleure emprise sur les auto-soins et le bien-être.

Évaluation d'une structure gériatrique entre l'ambulatoire et l'hospitalier [Geriatric institutions, between ambulatory and hospital care: patients' description and performance assessment].

Introduction : Décrire les patients d'une structure gériatrique offrant des hospitalisations de courte durée, dans un contexte ambulatoire, pour des situations gériatriques courantes dans le canton de Genève (Suisse). Mesurer les performances de cette structure en termes de qualité des soins et de coûts. Méthodes : Des données relatives au profil des 100 premiers patients ont été collectées (huit mois), ainsi qu'aux prestations, aux ressources et aux effets (réadmissions, décès, satisfaction, complications) de manière à mesurer différents indicateurs de qualité et de coûts. Les valeurs observées ont été systématiquement comparées aux valeurs attendues, calculées à partir du profil des patients. Résultats : Des critères d'admission ont été fixés pour exclure les situations dans lesquelles d'autres structures offrent des soins mieux adaptés. La spécificité de cette structure intermédiaire a été d'assurer une continuité des soins et d'organiser d'emblée le retour à domicile par des prestations de liaison ambulatoire. La faible occurrence des réadmissions potentiellement évitables, une bonne satisfaction des patients, l'absence de décès prématurés et le faible nombre de complications suggèrent que les soins médicaux et infirmiers ont été délivrés avec une bonne qualité. Le coût s'est révélé nettement plus économique que des séjours hospitaliers après ajustement pour la lourdeur des cas. Conclusion : L'expérience-pilote a démontré la faisabilité et l'utilité d'une unité d'hébergement et d'hospitalisation de court séjour en toute sécurité. Le suivi du patient par le médecin traitant assure une continuité des soins et évite la perte d'information lors des transitions ainsi que les examens non pertinents. INTRODUCTION: To describe patients admitted to a geriatric institution, providing short-term hospitalizations in the context of ambulatory care in the canton of Geneva. To measure the performances of this structure in terms of quality ofcare and costs. METHOD: Data related to the clinical,functioning and participation profiles of the first 100 patients were collected. Data related to effects (readmission, deaths, satisfaction, complications), services and resources were also documented over an 8-month period to measure various quality and costindicators. Observed values were systematically compared to expected values, adjusted for case mix. RESULTS: Explicit criteria were proposed to focus on the suitable patients, excluding situations in which other structures were considered to be more appropriate. The specificity of this intermediate structure was to immediately organize, upon discharge, outpatient services at home. The low rate of potentially avoidable readmissions, the high patient satisfaction scores, the absence of premature death and the low number of iatrogenic complications suggest that medical and nursing care delivered reflect a good quality of services. The cost was significantly lower than expected, after adjusting for case mix. CONCLUSION: The pilot experience showed that a short-stay hospitalization unit was feasible with acceptable security conditions. The attending physician's knowledge of the patients allowed this system tofocus on essential issues without proposing inappropriate services.

T cells at the site of autoimmune inflammation show increased potential for trogocytosis

Les lymphocytes T CD4+ sont connus pour leur potentiel d'acquisition de fragments membraneux de cellules présentatrices d'antigène (CPA) dans un processus nommé trogocytose. Ce phénomène est observé lors de l'interaction entre le lymphocyte T CD4+ antigène-spécifique et la CPA lors de la présentation de l'antigène en question, et dépend donc de la spécificité du lymphocyte T CD4+. L'identification des lymphocytes T CD4+ sujets à la trogocytose en co-culture avec des CPA chargées d'un antigène connu permet d'enrichir des lymphocytes T antigène-spécifiques sans connaître leur spécificité exacte ou leur profil de production de cytokines. Dans cette étude, nous avons donc cherché à évaluer l'utilité de cette méthode dans l'identification de la spécificité des lymphocytes T effecteurs et régulateurs lors de l'inflammation auto-immune avec des spécificités souvent inconnues. La trogocytose a démontré son efficacité dans la détection de lymphocytes T réactifs à la protéine basique de myéline in vitro ainsi qu'ex vivo après immunisation. Cependant, le potentiel de la trogocytose à identifier des lymphocytes T régulateurs antigène-spécifiques est limité par le fait que les lymphocytes T régulateurs Foxp3+ montrent un taux élevé de manière constitutive de trogocytose comparé aux lymphocytes T Foxp3-, Un taux localement élevé de trogocytose lors d'un état inflammatoire (observé au niveau des lymphocytes T effecteurs et régulateurs isolés du système nerveux central enflammé) empêche l'utilisation de la trogocytose dans l'évaluation de la réactivité antigénique de cellules extraites d'un site inflammatoire. Nos résultats montrent la possibilité d'enrichir des lymphocytes T conventionnels antigène- réactifs en périphérie par détection au moyen de la trogocytose. Nous avons aussi montré les limitations de cette méthode dans sa capacité d'identifier des lymphocytes T effecteurs et régulateurs antigène- réactifs extraits de sites inflammatoires. Le potentiel de trogocytose élevé dans les sites d'inflammation soulève la question de la signification biologique de ce phénomène dans l'inflammation, dans la suppression médiée par les lymphocytes T régulateurs et dans le maintien de la tolérance immunologique dans des états de santé variables.

Innovations dans les traitements des troubles de la personnalité: une lecture integrative

L'interaction thérapeutique avec les patients présentant un trouble de la personnalité a été décrite comme difficile et volatile. Récemment, les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) s'approchent de ces difficultés par des traitements manualisés et des modélisations complexes, ce qui tend à laisser dans l'ombre l'acteur principal du changement en psychothérapie : le patient. La présente lecture intégrative discute plusieurs mécanismes de changement actifs chez les patients avec trouble de la personnalité. Premièrement, il est décrit que les problèmes d'interaction, résumés sous le terme des jeux interactionnels, posent des défis spécifiques. Le thérapeute est ainsi amené à favoriser une interaction thérapeutique authentique, en utilisant notamment une forme individualisée d'intervention, la relation thérapeutique centrée sur les motifs. Deuxièmement, il est décrit que les problèmes de conscience et de différenciation émotionnelles entravent la qualité du traitement des troubles de la personnalité. Le thérapeute est ainsi conseillé d'utiliser des techniques empruntées aux thérapies néo-humanistes, notamment la directivité de processus, afin d'approfondir l'affect émergeant en séance. Troisièmement, il a été décrit qu'une identité sociale affirmée fait souvent défaut chez les patients avec trouble de la personnalité. Les thérapeutes avisés peuvent favoriser ce processus avec des interventions ciblées. En conclusion, une focalisation sur les comportements observables du patient - les processus réels en séance -, est productive, et elle permet au thérapeute d'affiner, de préciser et d'approfondir son intervention, au plus près du patient.