The roles of PKCδ and Src kinases in the glucocorticoid induction and the TGF-β superinduction of the mouse mammary tumor virus transcription in B lymphocytes

Résumé : Le virus tumoral de la glande mammaire de la souris (MMTV) est un rétrovirus provoquant le développement de tumeurs dans les glandes mammaires des souris susceptibles femelles. Au cours de son évolution, le virus s'est adapté et s'exprime dans des cellules spécialisées. Les lymphocytes B sont les premières cellules infectées et elles sont essentielles pour la propagation de l'infection aux glandes mammaires. Dans notre étude, le virus MMTV a été utilisé afin d'examiner les voies de signalisation induites par les glucocorticoïdes (dexaméthasone (dex), une hormone stéroïdienne) et le transforming growth factor-f3 (TGF-P, une cytokine), deux molécules impliquées dans l'activation de la transcription à partir du promoteur du MMTV dans les cellules B. Le TGF-P seul n'influence pas l'activité du promoteur du MMTV. Par contre, en synergie avec dex, le TGF-P provoque une super-induction de l'expression du promoteur par rapport à une stimulation par le glucocorticoïde seul. Cette super-induction est régulée par une famille de protéines, les Smads. Ainsi, dans les lymphocytes B, l'utilisation du MMTV a permis de mettre en évidence une nouvelle synergie entre les glueocortieoïdes et le TGF-p. pans ce travail, l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques et de mutants « dominant-négatifs » nous a pet mis de démontrer qu'une Protéine Kinase C delta (PKC5) active est impliquée dans la transduction du signal lors de la réponse au dex ainsi que celle au TGF-P. Néanmoins, la PKC5 est régulée différemment dans chaque voie spécifique : la voie du TGF-p nécessitait l'activation du PKC5 par diacylglycerol (DAG) et la phosphorylation de tyrosines spécifiques, alors que la voie impliquant les glucocorticoïdes ne le nécessitait pas. Nous avons aussi démontré qu'une tyrosine kinase de la famille Src est responsable de la phosphorylation des tyrosines sur la PKC5. Les essais de kinase in vitro nous ont permis de découvrir que plusieurs Src kinases peuvent phosphoryler la PKC6 dans les cellules B et qu'elles étaient constitutivement actives. Enfin, nous avons montré qu'il existe une interaction protéine - protéine induite par dex, entre le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) et la PKC5 dans les cellules B, une association qui n'a pas été démontrée auparavant. Par ailleurs, nous avons analysé les domaines d'interactions entre PKC5 et GR en utilisant les essais de «GST pull-down». Nos résultats montrent que le domaine régulateur de la PKC5 et celui qui interagit avec l'ADN du GR sont impliqués. En résumé, nous avons trouvé que dans une lignée lymphocytaire B, le virus MMTV utilise des mécanismes pour réguler à la fois la transcription et la voie de signalisation qui sont différents de ceux utilisés dans les cellules mammaires épithéliales et les fibroblastes. Nos découvertes pourraient être utilisées comme modèles pour l'étude de gènes cellulaires impliqués dans des processus tels qu'inflammation, immunité ou cancérogénèse. Summary: Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV) is a retrovirus that causes tumors in the mammary glands of susceptible female mice and has adapted evolutionarily to be expressed in specialized cells. The B lymphocytes are the first cells to be infected by the MMTV and are essential for the spread of infection to the mammary glands. Here, we used the MMTV as a model system to investigate the signalling cascade induced by giucocorticoids (dexamethasone, "dex", a steroid hormone), and by Transforming Growth Factor-beta (TGF-P, a cytokine) leading to its transcriptional activation in B lymphocytes. By itself, TGF-I3 does not affect the basal activity of the MMTV promoter. However, TGF-13 significantly increases glucocorticoid-induced expression, through its effectors, the Smad factors. Thus, MMTV in B cells demonstrates a novel synergism between glucocorticoids and TGF-16. In this thesis project, we present evidence, based on the use of pharmacological inhibitors and of dominant-negative mutants, that an active Protein Kinase C delta (PKC6) is required as a signal transducer for the dex response and for the TGF-P superinduction as well. The PKC6 is differentially regulated in each specific pathway: whereas the TGF-13 superinduction required PKC6 to be activated by diacylglycerol (DAG) and to be phosphorylated at specific tyrosine residues, the glueocorticoid-induced pathway did not. We also showed that a protein tyrosine kinase of the Src family is responsible for the phosphorylation of tyrosines on PKC6. By performing in vitro kinase assays, we found that several Src kinases of B cells were able to phosphorylate PKC6 and that they were constitutively active. Finally, we demonstrate a dex-dependent functional protein-protein interaction between the glucocorticoid receptor (GR) and PKC6 in B cells, an association that has not been previously described. We further analysed the interacting domains of PKG6 and GR using in vitro GST pull-down assays, whereby the regulatory domain of PKC6 and the extended DNA-binding domain of the GR were involved. In summary, we found that in B-lymphoid cell lines, MMTV uses novel mechanisms of transcriptional control and signal transduction that are different from those at work in mammary epithelial or fibroblastic cells. These findings will be used as model for cellular genes involved in cellular processes such as immune functions, inflammation, or oncogenic transformation that may have a similar pattern of regulation.

Pyochelin-mediated signalling in Pseudomonas aeruginosa

SUMMARY: Iron is an essential element for nearly all organisms but it is poorly available in most environments and not sufficient to support microbial growth. Bacteria have evolved a range of strategies to acquire this important metal, the most common of these being siderophore-mediated iron uptake. Siderophores are high-affinity iron chelators which are released to the extracellular environment where they complex iron and deliver it to the bacterial cell, via specific uptake systems. The Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa produces two siderophores, pyoverdine and pyochelin, which both contribute to the virulence of this opportunistic human pathogen. The genes responsible for pyochelin-mediated iron uptake are grouped in the P. aeruginosa chromosome. The pyochelin biosynthetic genes are organized in two divergent operons, pchDCBA and pchEFGHI, which flank the regulatory gene pchR. The fptA gene, encoding the ferric pyochelin outer membrane receptor, occurs immediately downstream of the pchEFGHI genes. The biosynthesis of the siderophore and its receptor is subjected to dual regulation enabling P. aeruginosa to respond not only to the intracellular iron level but also to the presence of the siderophore in the extracellular environment. Negative regulation is mediated by the widespread Fur protein which employs ferrous iron as a corepressor and binds to a consensus sequence in the promoter region of iron-regulated genes. Positive regulation occurs during iron starvation and requires the AraC-type transcriptional regulator PchR. This regulator, together with pyochelin, induces the expression of pyochelin biosynthesis and uptake genes via a mechanism which was partly unraveled during this thesis. A 32-bp conserved sequence element (PchR-box) was identified in promoter regions of pyochelin-controlled genes. The PchR-box in the pchR-pchDCBA intergenic region was found to be essential for the induction of the pchDCBA operon and for the repression of the divergently transcribed pchR gene. PchR was purified as a fusion with maltose-binding protein (MBP). Mobility shift assays demonstrated specific binding of MBP-PchR to the PchR-box in the presence, but not in the absence of pyochelin. PchR-box mutations which interfered with pyochelin-dependent regulation in vivo, also affected pyochelin-dependent PchR-box recognition in vitro. These results show that pyochelin is the intracellular effector required for PchR-mediated regulation. The fact that extracellular pyochelin triggers this regulation implies that the siderophore can enter the cytoplasm. This conclusion was corroborated by analysing the importance of known and putative pyochelin uptake genes for pyochelin-dependent gene regulation. The pyochelin receptor gene fptA is followed by three genes, fptB, fptC, and fptX, which were shown here to be co-transcribed with fPtA. While fPtX encodes an inner membrane pen-I-lease, the functions of FptB and FptC are currently unknown. FptA and FptX, which are both required for pyochelin-mediated iron uptake, were found to be also needed for pyochelin-dependent gene regulation. FptB and FptC however, were not required and their role, if any, in the uptake of the PchR effector pyochelin remains elusive. RESUME Le fer est un élément essentiel pour la quasi-totalité des organismes, mais dans la plupart des environnements, il est difficilement accessible et insuffisant à la croissance microbienne. Les bactéries ont développé de multiples stratégies pour acquérir ce précieux métal, la plus commune étant l'acquisition au moyen de sidérophores. Les sidérophores sont des petites molécules dotées d'une forte affinité pour le fer qui, une fois relâchées dans l'environnement extracellulaire, vont complexer le fer et le délivrer à la cellule bactérienne par l'intermédiaire de systèmes d'acquisition spécifiques. La bactérie Gram-négative Pseudomonas aeruginosa produit deux sidérophores, la pyoverdine et la pyochéline, qui contribuent également à la virulence de ce pathogène opportuniste. Les gènes impliqués dans l'acquisition du fer à l'aide de la pyochéline sont regroupés sur t. le chromosome de P. aeruginosa. Les gènes de biosynthèse de la pyochéline sont organisés en deux opérons divergents, pchDCBA et pchEFGHI, qui flanquent le gène régulateur pchR. Le gène fptA, codant pour le récepteur de la pyochéline dans la membrane externe, est situé immédiatement en aval des gènes pchEFGHL La biosynthèse du sidérophore et de son récepteur est soumise à une double régulation permettant à P. aeruginosa de réagir non seulement à la quantité de fer intracellulaire, mais également à la présence du sidérophore dans le milieu extracellulaire. La répression se fait par l'intermédiaire de la protéine Fur, qui nécessite le fer ferreux comme co-répresseur et se lie à une séquence consensus dans la région promotrice des gènes régulés par le fer. L'induction se produit lorsque le fer est limitant, et requiert PchR, un régulateur transcriptionnel de la famille AraC. En présence de pyochéline, ce régulateur induit l'expression des gènes de biosynthèse et du récepteur de la pyochéline par l'intermédiaire d'un mécanisme partiellement résolu dans ce travail. Une séquence conservée (PchR-box) a été identifiée dans la région promotrice des gènes régulés par la pyochéline. La PchR-box située dans la région intergénique pchR-pchDCBA s'est révélée être importante pour l'induction de l'opéron pchDCBA et la répression du gène divergent pchR. PchR a été purifiée en tant que protéine de fusion avec une protéine liant le maltose (MBP). Des expériences de gel retard ont démontré la liaison spécifique de la protéine MBP-PchR sur la PchR-box en présence, mais non en absence de pyochéline. Les mutations de la PchR-box qui ont affecté la régulation pyochéline-dépendante in vivo, ont également eu un effet sur la liaison de la protéine in vitro. Ces résultats démontrent que la pyochéline est l'effecteur intracellulaire nécessaire à la régulation par PchR. Le fait que la pyochéline extracellulaire soit capable d'activer cette régulation implique que le sidérophore entre dans le cytoplasme. Cette conclusion a été corroborée par l'évaluation du rôle des gènes connus ou putatifs de l'incorporation du fer via la pyochéline sur la régulation pyochéline-dépendente. Le gène fPtA, codant pour le récepteur de la pyochéline, est suivi de trois gènes, fptB,fptC, et fptX, co-transcrits avec,ffitA. Si sffitX code pour une perméase de la membrane interne, la fonction de FptB et FptC reste obscure. FptA et FptX, nécessaires à l'acquisition du fer par l'intermédiaire de la pyochéline, se sont également révélés être requis pour la régulation pyochéline-dépendante des gènes pchDCBA, pchEFGHI et fptABCX. FptB et FptC n'ont quant à eux vraisemblablement pas de rôle majeur à jouer, si ce n'est aucun, dans l'incorporation de la pyochéline.

Investigation of memory, executive functions, and anatomic correlates in asymptomatic FMR1 premutation carriers.

Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) is a late-onset movement disorder associated with FMR1 premutation alleles. Asymptomatic premutation (aPM) carriers have preserved cognitive functions, but they present subtle executive deficits. Current efforts are focusing on the identification of specific cognitive markers that can detect aPM carriers at higher risk of developing FXTAS. This study aims at evaluating verbal memory and executive functions as early markers of disease progression while exploring associated brain structure changes using diffusion tensor imaging. We assessed 30 aPM men and 38 intrafamilial controls. The groups perform similarly in the executive domain except for decreased performance in motor planning in aPM carriers. In the memory domain, aPM carriers present a significant decrease in verbal encoding and retrieval. Retrieval is associated with microstructural changes of the white matter (WM) of the left hippocampal fimbria. Encoding is associated with changes in the WM under the right dorsolateral prefrontal cortex, a region implicated in relational memory encoding. These associations were found in the aPM group only and did not show age-related decline. This may be interpreted as a neurodevelopmental effect of the premutation, and longitudinal studies are required to better understand these mechanisms.

The predictive value of psychological assessment of candidates for gastric bypass: A medical chart review

Background and Objectives: Guidelines for bariatric surgery demand a psychological evaluation of applicants. The aim of this study was to evaluate if the presence of "psychological risk factors" predicts postoperative weight loss after gastric bypass. Methods: Medical records of obese women who underwent bariatric surgery between 2000 and 2004 were reviewed. Psychological assessment consisted of a one-hour semi-structured interview, summarized in a written report. Anthropometric assessment at baseline and 6,12,18 and 24 months after surgery included body weight, height and body mass index. Results: The mean BMI of included patients (N = 92) was 46.2 + 6,3 kg/m(2) (range 38.4-69.7). Based on the psychological assessment, 27% (N = 25) of the patients were classified as having "psychological risk factors" and 28% (N = 26) were diagnosed with a psychiatric diagnosis, most often major depression. Two years after gastric bypass, 16% of patients with "psychological risk factors" achieved an excellent result (%EWL > 75) versus 39% of those without (p < 0.05). About 1 out of 4 patients was in postoperative psychiatric treatment, but only half of them were identified as having "psychological risk factors" at baseline. Weight loss of patients initiating a psychiatric treatment only after surgery was less than of patients who continued psychiatric treatment already initiated before surgery (55.7 + 14.8 versus 66.5 + 14.2 %EWL). Conclusions: A single semi-structured psychological interview may identify patients who are at risk for diminished postoperative weight loss; however, psychological assessment did not identify those patients who were in need of a psychiatric postoperative treatment.

Estimating Gross Value Added (GVA) across multiple scales: theoretical approach and empirical validation

This paper presents an application of the Multi-Scale Integrated Analysis of Societal and Ecosystem Metabolism (MuSIASEM) approach to the estimation of quantities of Gross Value Added (GVA) referring to economic entities defined at different scales of study. The method first estimates benchmark values of the pace of GVA generation per hour of labour across economic sectors. These values are estimated as intensive variables –e.g. €/hour– by dividing the various sectorial GVA of the country (expressed in € per year) by the hours of paid work in that same sector per year. This assessment is obtained using data referring to national statistics (top down information referring to the national level). Then, the approach uses bottom-up information (the number of hours of paid work in the various economic sectors of an economic entity –e.g. a city or a province– operating within the country) to estimate the amount of GVA produced by that entity. This estimate is obtained by multiplying the number of hours of work in each sector in the economic entity by the benchmark value of GVA generation per hour of work of that particular sector (national average). This method is applied and tested on two different socio-economic systems: (i) Catalonia (considered level n) and Barcelona (considered level n-1); and (ii) the region of Lima (considered level n) and Lima Metropolitan Area (considered level n-1). In both cases, the GVA per year of the local economic entity –Barcelona and Lima Metropolitan Area – is estimated and the resulting value is compared with GVA data provided by statistical offices. The empirical analysis seems to validate the approach, even though the case of Lima Metropolitan Area indicates a need for additional care when dealing with the estimate of GVA in primary sectors (agriculture and mining).

Progression of auditory discrimination based on neural decoding predicts awakening from coma.

Auditory evoked potentials are informative of intact cortical functions of comatose patients. The integrity of auditory functions evaluated using mismatch negativity paradigms has been associated with their chances of survival. However, because auditory discrimination is assessed at various delays after coma onset, it is still unclear whether this impairment depends on the time of the recording. We hypothesized that impairment in auditory discrimination capabilities is indicative of coma progression, rather than of the comatose state itself and that rudimentary auditory discrimination remains intact during acute stages of coma. We studied 30 post-anoxic comatose patients resuscitated from cardiac arrest and five healthy, age-matched controls. Using a mismatch negativity paradigm, we performed two electroencephalography recordings with a standard 19-channel clinical montage: the first within 24 h after coma onset and under mild therapeutic hypothermia, and the second after 1 day and under normothermic conditions. We analysed electroencephalography responses based on a multivariate decoding algorithm that automatically quantifies neural discrimination at the single patient level. Results showed high average decoding accuracy in discriminating sounds both for control subjects and comatose patients. Importantly, accurate decoding was largely independent of patients' chance of survival. However, the progression of auditory discrimination between the first and second recordings was informative of a patient's chance of survival. A deterioration of auditory discrimination was observed in all non-survivors (equivalent to 100% positive predictive value for survivors). We show, for the first time, evidence of intact auditory processing even in comatose patients who do not survive and that progression of sound discrimination over time is informative of a patient's chance of survival. Tracking auditory discrimination in comatose patients could provide new insight to the chance of awakening in a quantitative and automatic fashion during early stages of coma.

Nonparametric estimation of Value-at-Risk

A method to estimate an extreme quantile that requires no distributional assumptions is presented. The approach is based on transformed kernel estimation of the cumulative distribution function (cdf). The proposed method consists of a double transformation kernel estimation. We derive optimal bandwidth selection methods that have a direct expression for the smoothing parameter. The bandwidth can accommodate to the given quantile level. The procedure is useful for large data sets and improves quantile estimation compared to other methods in heavy tailed distributions. Implementation is straightforward and R programs are available.

Additive functions in boolean models of gene regulatory network modules.

Gene-on-gene regulations are key components of every living organism. Dynamical abstract models of genetic regulatory networks help explain the genome's evolvability and robustness. These properties can be attributed to the structural topology of the graph formed by genes, as vertices, and regulatory interactions, as edges. Moreover, the actual gene interaction of each gene is believed to play a key role in the stability of the structure. With advances in biology, some effort was deployed to develop update functions in Boolean models that include recent knowledge. We combine real-life gene interaction networks with novel update functions in a Boolean model. We use two sub-networks of biological organisms, the yeast cell-cycle and the mouse embryonic stem cell, as topological support for our system. On these structures, we substitute the original random update functions by a novel threshold-based dynamic function in which the promoting and repressing effect of each interaction is considered. We use a third real-life regulatory network, along with its inferred Boolean update functions to validate the proposed update function. Results of this validation hint to increased biological plausibility of the threshold-based function. To investigate the dynamical behavior of this new model, we visualized the phase transition between order and chaos into the critical regime using Derrida plots. We complement the qualitative nature of Derrida plots with an alternative measure, the criticality distance, that also allows to discriminate between regimes in a quantitative way. Simulation on both real-life genetic regulatory networks show that there exists a set of parameters that allows the systems to operate in the critical region. This new model includes experimentally derived biological information and recent discoveries, which makes it potentially useful to guide experimental research. The update function confers additional realism to the model, while reducing the complexity and solution space, thus making it easier to investigate.

Value of F-18-FDG PET/CT for determining malignant pleural effusion in patients with cancer

Objectif : Les épanchements pleuraux sont fréquents chez les patients porteurs de cancer et déterminer s'ils sont de nature tumorale ou non relève d'une grande importance clinique, particulièrement pour le groupe des carcinomes pulmonaires NON à petites cellules (NSCLC). Le PET/CT s'est montré d'une grande utilité et est actuellement indiscutablement reconnu comme outils nécessaire dans la prise en charge et notamment la stadification et le suivi des cancers, et particulièrement des cancers pulmonaires. Sa capacité à pouvoir distinguer les épanchements pleuraux malins des épanchements pleuraux non tumoraux, « bénins » n'est pas précisément connue et n'a pas jusqu'à présent été investiguée de manière approfondie. Matériel et méthodes : Nous avons examiné la captation du FDG (indice SUVmax) des épanchements pleuraux de 50 PET/CT réalisés chez 47 patients (29 hommes, 18 femmes, 60±16 ans) avec épanchements pleuraux et cancer connu (24 NSCLC, 7 lymphomes, 5 cancer du sein, 4 GIST, 3 mésothéliomes, 2 cancer ORL, 2 tératomes malins, 1 carcinome colorectal, 1 carcinome oesophagien, 1 mélanome). Ces résultats ont été corrélés aux résultats des examens cytopathologiques réalisés après ponction de ces mêmes épanchements dans un intervalle médian de 21 jours (interquartile range -3 to 23). L'examen du liquide d'épanchement comportait la mesure du pH, la distribution relative des différents éléments cellulaires (macrophages, neutrophils, éosinophiles, basophiles, lymphocytes, plasmocytes), la numération cellulaire et bien entendu présence de cellules tumorales. Résultats : Parmis les épanchements, 17 étaient malins (34%) (6 NSCLC, 5 lymphomes, 2 cancers mammaires, 2 mésothéliomes, 2 tératomes malins). Les SUV étaient plus élevés dans les épanchements malins que dans les épanchements bénins [3.7 (95%IC 1.8-5.6) vs. 1.7 g/ml (1.5-1.9), p = 0.001], avec une corrélation entre les épanchements malins et le SUV (coefficient de Spearman ρ = 0.50, p = 0.001). Il n'a pas été observé de corrélation entre aucun des autres paramètres cyptopathologiques ou radiologiques analysé (aire sous la courbe ROC 0.83 ± 0.06). En utilisant un seuil du SUV de 2.2-mg/l, 12 examens PET/CT étaient interprétés comme positifs and 38 comme négatifs avec une sensibilité et une spécificité, valeur prédictive positive et négative de 53%, 91%, 75% and 79% respectivement. Concernant le groupe des NSCLC seulement (n = 24), aire sous la courbe ROC était de 0.95 ± 0.04. Sept examens étaient considérés comme positifs et 17 comme négatifs avec une sensibilité, une spécificité, valeur prédictive positive et négative de 83%, 89%, 71 et 94% respectivement. Conclusion : Le PET/CT peut aider à différencier la nature bénigne ou maligne des épanchements avec une haute spécificité chez les patients avec tumeur connue, en particulier dans un contexte de carcinome NON à petites cellules.

Predictive value of anti-neutrophil cygtoplasmic antibodies (ANCA) in small vessel vasculitis

Résumé Valeur prédictive des anticorps dirigés contre le cytoplasme des neutrophiles (ANCA) dans les vasculites des vaisseaux de petit calibre But du travail : Les vasculites sont des pathologies le plus souvent sévères et parfois létales ; elles nécessitent une reconnaissance et un traitement précoces. Il est donc utile de pouvoir disposer de marqueurs diagnostiques, et éventuellement de marqueurs qui puissent prédire l'activité de la maladie. Les « antineutrophil cytoplasm antibodies » (ANCA) constituent une famille d'autoanticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des neutrophiles, cellules clés du processus inflammatoire au cours des vasculites. De nombreuses études ont tenté de préciser l'utilité des ANCA dans le diagnostic et le suivi des vasculites avec des résultats contradictoires. Le but de ce travail a été de passer en revue l'évolution clinique des patients suivis dans notre service pour une vasculite à ANCA et évaluer la valeur prédictive des ANCA comme marqueur de récidive. Méthode: Les dossiers médicaux de 36 patients, suivis à notre consultation ambulatoire d'immunologie et allergie du CHUV pour une vasculite à ANCA entre janvier 1990 et décembre 2001, ont été analysés de manière rétrospective afin d'établir une base de données. Les données démographiques, le type de vasculite (granulomatose de Wegener ou polyangéite microscopique) et ses caractéristiques (organes touchés), les traitements reçus, les dosages des ANCA (par immunofluorescence et par ELISA avec détermination des anti-PR3 et/ou anti-MPO), et l'évolution clinique (récidive/rémission) ont été considérés. La valeur pronostique des ANCA dans notre population a été calculée utilisant les valeurs prédictives positive et négative, la likelihood et les odds ratios. La valeur statistique a été examinée par les tests Chi-square test ou Fisher's exact test (valeur significative définie comme p <0.05) à l'aide du programme GraphPad Instat software version 3, San Diego, CA. Résultats : Vingt-trois patients atteints d'une maladie de Wegener et treize d'une polyangéite microscopique ont été suivis pour une durée médiane de cinq ans (entre 1 mois et 16 ans). La plupart des patients ont été traités avec des corticostéroïdes associés à du cyclophosphamide. Une rémission a été obtenue chez 21 patients (91 %) atteints d'une maladie de Wegener, mais 74% ont présenté par la suite une récidive. Tous les patients atteints d'une polyangéite microscopique sont entrés en rémission et 33% ont par la suite récidivé. Une élévation persistante (définie comme supérieure à 6 mois) des ANCA ne s'est pas révélée associée à un risque statistiquement significatif de récidive (p=0.14). En revanche, une élévation soudaine du taux des ANCA s'est démontrée prédictive d'une récidive (table 3). Conclusion : Durant le suivi de certaines vasculites, comme la granulomatose de Wegener et la polyangéite microscopique une élévation des ANCA doit faire redouter une exacerbation de la maladie et, par conséquent, justifie une surveillance accrue.

Sobre els mapes de semblança quàntica molecular

Partint de les definicions usuals de Mesures de Semblança Quàntica (MSQ), es considera la dependència d'aquestes mesures respecte de la superposició molecular. Pel cas particular en qnè els sistemes comparats siguin una molècula i un Àtom i que les mesures es calculin amb l'aproximació EASA, les MSQ esdevenen funcions de les tres coordenades de l'espai. Mantenint fixa una de les tres coordenades, es pot representar fàcilment la variació del valor de semblança en un pla determinat, i obtenir els anomenats mapes de semblança. En aquest article, es comparen els mapes de semblança obtinguts amb diferents MSQ per a sistemes senzills

Correlations between motor and intellectual functions in normally developing children between 7 and 18 years.

The relationship between motor and intellectual functions was examined in 252 healthy children from 7 to 18 years using the Zurich Neuromotor Assessment and standardized intelligence tests. The magnitude of Spearman correlations between neuromotor and intellectual scores was generally weak (r = 0.15-0.37). The strongest correlations were found between performance in the pegboard task and visuomotor intelligence (r = 0.35) and between contralateral associated movements and intelligence in boys (r = 0.37). We conclude that specific connections between motor and intellectual functions may exist. However, because the magnitude of correlations is generally weak, we suggest that motor and intellectual domains in healthy children are largely independent.

Drug assessment by a Pharmacy and Therapeutics committee: from drug selection criteria to use in clinical practice.

BACKGROUND In Spain, hospital medicines are assessed and selected by local Pharmacy and Therapeutics committees (PTCs). Of all the drugs assessed, cancer drugs are particularly important because of their budgetary impact and the sometimes arguable added value with respect to existing alternatives. This study analyzed the PTC drug selection process and the main objective was to evaluate the degree of compliance of prescriptions for oncology drugs with their criteria for use. METHODS This was a retrospective observational study (May 2007 to April 2010) of PTC-assessed drugs. The variables measured to describe the committee's activity were number of drugs assessed per year and number of drugs included in any of these settings: without restrictions, with criteria for use, and not included in formulary. These drugs were also analyzed by therapeutic group. To assess the degree of compliance of prescriptions, a score was calculated to determine whether prescriptions for bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, and bortezomib were issued in accordance with PTC drug use criteria. RESULTS The PTC received requests for inclusion of 40 drugs, of which 32 were included in the hospital formulary (80.0%). Criteria for use were established for 28 (87.5%) of the drugs included. In total, 293 patients were treated with the four cancer drugs in eight different therapeutic indications. The average prescription compliance scores were as follows: bevacizumab, 83% for metastatic colorectal cancer, 100% for metastatic breast cancer, and 82.3% for non-small-cell lung cancer; cetuximab, 62.0% for colorectal cancer and 50% for head and neck cancer; trastuzumab, 95.1% for early breast cancer and 82.4% for metastatic breast cancer; and bortezomib, 63.7% for multiple myeloma. CONCLUSION The degree of compliance with criteria for use of cancer drugs was reasonably high. PTC functions need to be changed so that they can carry out more innovative tasks, such as monitoring conditions for drug use.

The Strategic value of European renewable energy promotion policy

Encara falta per fer possible una transformació estratègica d'Europa del sistema d'energia, però el que és de la mateixa importància com a objectius a llarg termini de la FER i Reduccions de GEH són vinculants i forts objectius d'eficiència energètica, no només per 2020, però també per al 2030, 2040 i 2050, com aquesta força ajudaria a fixar l'augment de les energies renovables en el total d'energia consum i per reduir el total Emissions de GEH d'Europa en general, i les del sector de l'energia en particular, encara sent un dels majors emissors de gasos d'efecte hivernacle de tots els sectors. La refosa Directiva, prevista per 2011/12 ha de ser un bones finestres d'oportunitat per finalment establir objectius vinculants d'eficiència energètica, l'únic pilar que encara falta en la força energia interdependents i estratègia sobre el clima de la UE, basat en la reducció de gasos d'efecte hivernacle i i l'eficiència energètica.

Prognostic value of arginase-II expression and regulatory T-cell infiltration in head and neck squamous cell carcinoma.

Tumor-infiltrating lymphocytes are present in a variety of tumors and play a central role in antitumor immune responses. Nevertheless, most cancers progress probably because tumors are only weakly immunogenic and develop multiple immunosuppressive mechanisms. In the present study, on head and neck squamous cell carcinoma, we found high intraepithelial infiltration of regulatory FOXP3(+) T cells, and relatively high levels of BDCA2(+) and FOXP3(+) cells in stromal (peripheral) regions of the tumors. Tumor-infiltrating (intraepithelial) FOXP3(+) T cells were significantly more frequent in patients with oropharynx and oral cavity squamous cell carcinoma and in patients without lymph node metastasis. Furthermore, arginase-II (ARG2) was expressed by 60%, inducible nitric oxide synthetase by 9%, cyclooxygenase-2 by 43%, and B-cell lymphoma 2 (BCL2) by 26% of tumors. Interestingly, the absence of ARG2 expression, enhanced stromal infiltration of CD11c(+) myeloid dendritic cells, and high numbers of FOXP3(+) T cells were each significantly associated with prolonged overall survival, and the latter two parameters were also confirmed by multivariate analysis. For disease-free survival, multivariate analysis revealed significant negative correlations with BCL2 and ARG2 expression by tumor cells. These findings shed new light on mechanisms of cancer progression, and provide rationales for therapeutic inhibition of immunosuppressive mechanisms in head and neck squamous cell carcinoma.