600 resultados para Réduction de dimensionnalité
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Nous adaptons une heuristique de recherche voisinage variable pour traiter le problme du voyageur de commerce avec fentres de temps (TSPTW) lorsque l'objectif est la minimisation du temps d'arrive au dpt de destination. Nous utilisons des mthodes efficientes pour la vrification de la ralisabilit et de la rentabilit d'un mouvement. Nous explorons les voisinages dans des ordres permettant de rduire l'espace de recherche. La mthode rsultante est comptitive avec l'tat de l'art. Nous amliorons les meilleures solutions connues pour deux classes d'instances et nous fournissons les rsultats de plusieurs instances du TSPTW pour la premire fois.
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Les maladies cardiovasculaires ont un impact considrable sur la vie des Canadiens, et de nombreux efforts ont permis didentifier diffrents facteurs de risque associs cette condition. Lhypertension artrielle reprsente un de ces facteurs modifiables les plus importants. Quoique lhypertension est dfinie laide de mesures de pression artrielle en priphrie, il devient de plus en plus apparent que la mesure de pression centrale et de ses composantes auraient des avantages au niveau de la prdiction de la survenue dvnements cardiovasculaires. Le prsent mmoire vise mieux caractriser deux dterminants de cette pression centrale, le traitement antihypertenseur base de btabloqueurs et linsuffisance rnale chronique prcoce. En utilisant les donnes recueillies dans la banque de donnes populationnelle CARTaGENE, il a t possible laide danalyses statistiques par appariement bas sur le coefficient de propension de dmontrer que lutilisation dagents antihypertensifs de type btabloqueurs tait associe un profil hmodynamique central dfavorable. Ainsi, les individus recevant ces agents avaient une pression centrale et une amplification artrielle plus leves que des individus du groupe contrle appari et ce, malgr une pression priphrique identique. Cet effet semblait tre incompltement expliqu par la réduction du rythme cardiaque associ lutilisation de btabloqueurs. Aussi, il a t dmontr que linsuffisance rnale chronique de stade 3 (dbit de filtration glomrulaire estim entre 30 et 60 mL/min/1.73m2) ntait pas associe une lvation des paramtres hmodynamiques centraux, contrairement ce qui avait dj t dcrit chez des individus avec insuffisance rnale chronique plus avance. De plus, le niveau dalbuminurie ne serait galement pas associ un changement du profil central dans un sous-groupe de la cohorte CARTaGENE.
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Les anthracyclines, comme la doxorubicine (DOX) ou la daunorubicine (DNR), sont utilises dans le traitement dune grande varit de cancers allant des lymphomes, au cancer du sein, en passant par certaines leucmies. Encore aujourdhui, beaucoup pensent que les anthracyclines entrent dans les cellules par diffusion passive, toutefois, la plupart de ces mmes personnes sont daccord pour dire que la p-glycoprotine est responsable dexporter ces molcules hors de la cellule. Mais pourquoi une molcule aurait besoin dun transporteur pour sortir de la cellule, et pas pour y entrer? Quest-ce qui ferait que la diffusion passive fonctionnerait dans un sens, mais pas dans lautre, dautant que lentre des anthracyclines dans les cellules est trs rapide? Nous pensons quil existe bel et bien un transporteur responsable de faire passer les anthracyclines du milieu extracellulaire au cytoplasme, et nous voulons dvelopper un modle de levure qui permettrait de dterminer si une protine, un transporteur, issue dun autre organisme eucaryote est en mesure de transporter la DOX lintrieur de la cellule. Pour ce faire, nous avons rassembl un groupe de mutants prsentant une dficience dans labsorption dautres molcules charges positivement telles que la blomycine ou le NaD1 et avons dtermin le taux dabsorption de DOX de chacun de ces mutants. Les simples mutants sam3 ou dur3 nont montr quune faible réduction de labsorption de DOX, voire, aucune, par rapport la souche parentale. Si le double mutant sam3dur3 a montr une réduction relativement importante de labsorption de DOX, cest le mutant agp2 qui prsentait la plus grande réduction dabsorption de DOX, ainsi quune rsistance notable son effet ltal. Nous avons utilis, par la suite, ce mutant pour exprimer, laide dun vecteur dexpression, une protine du ver Caenorhabditis elegans, OCT-1 (CeOCT-1). Les rsultats ont montr que cette protine tait en mesure de restaurer labsorption de DOX, compromise chez le mutant agp2 ainsi que daugmenter la sensibilit de la souche parentale son effet ltal, lorsquexprime chez celle-ci. Cela suggre que CeOCT-1 est un transporteur fonctionnel de DOX et contredit galement le dogme selon lequel les anthracyclines entrent dans les cellules par diffusion passive.
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Linsuffisance rnale chronique (IRC) se dfinit par un dfaut de filtration glomrulaire et est associe plusieurs dsordres. La perturbation de lhomostasie glucidique en fait partie. Lhomostasie glucidique est contrle principalement par linsuline, soit lhormone scrte en rponse au glucose par les cellules bta-pancratiques contenues dans les lots de Langerhans. La prservation de la fonction de la cellule bta est essentielle au maintien de lhomostasie glucidique. Il a t dmontr que la scrtion de l'insuline est altre au cours l'IRC, cependant les mcanismes demeurent peu connus. Au cours de lIRC, laccumulation chronique de toxines urmiques pourrait contribuer la dfaillance de la cellule bta. Lure est une toxine urmique majeure et sa toxicit a t rcemment rapporte dans plusieurs tissus. Le but de ce mmoire tait donc de vrifier le rle de lure dans la dysfonction de la cellule bta-pancratique au cours de lIRC. Nous avons dmontr que lexposition des lots de souris des concentrations pathologiques dure entrane une diminution de la scrtion dinsuline via laugmentation du stress oxydant et des O-glycosylations. Ce dfaut est d une perturbation du mtabolisme intracellulaire du glucose. Entre autres, nous avons observ une baisse de la glycolyse associe la réduction de lactivit enzymatique de la phosphofructokinase-1. Ces rsultats dmontrent un effet toxique direct de lure sur la scrtion dinsuline et permettent de mieux comprendre le mcanisme de dysfonction de la cellule bta-pancratique au cours de lIRC.
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This paper proposes and investigates a metaheuristic tabu search algorithm (TSA) that generates optimal or near optimal solutions sequences for the feedback length minimization problem (FLMP) associated to a design structure matrix (DSM). The FLMP is a non-linear combinatorial optimization problem, belonging to the NP-hard class, and therefore finding an exact optimal solution is very hard and time consuming, especially on medium and large problem instances. First, we introduce the subject and provide a review of the related literature and problem definitions. Using the tabu search method (TSM) paradigm, this paper presents a new tabu search algorithm that generates optimal or sub-optimal solutions for the feedback length minimization problem, using two different neighborhoods based on swaps of two activities and shifting an activity to a different position. Furthermore, this paper includes numerical results for analyzing the performance of the proposed TSA and for fixing the proper values of its parameters. Then we compare our results on benchmarked problems with those already published in the literature. We conclude that the proposed tabu search algorithm is very promising because it outperforms the existing methods, and because no other tabu search method for the FLMP is reported in the literature. The proposed tabu search algorithm applied to the process layer of the multidimensional design structure matrices proves to be a key optimization method for an optimal product development.
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L'objectif de cette recherche est de fournir une analyse de la pice de thtre perse ''Marionettes'' de Bahrm Beyz' (1963) ainsi que de sa traduction anglaise (1989) afin de comparer et de mettre en contraste les traits propres la culture Culture-specific items (CSI) et des stratgies de traduction. Les formes problmatiques pertinentes des diffrences culturelles seront tudies et les procds suggrs par Newmark (1988) seront examins afin de dterminer dans quelle mesure ils sont pertinents dans la traduction des diffrences culturelles du perse l'anglais. La pice a t traduite par une quipe de traducteurs: Sujata G.Bhatt, Jacquelin Hoats, Imran A. Nyazee et Kamiar K. Oskouee. (Parvin Loloi et Glyn Pursglove 2002:66). Les oeuvres thtrales de Beyz' sont bases sur les traditions ainsi que sur le folklore iranien. L'auteur aborde la ralit sous une perspective philosophique. (Un point de vue) envelopp dans une cape de comparaisons complexes tel point que nombre des personnages de son oeuvre errent entre des symboles de la mythologie et de lhistoire, ou sociaux (M.R. Ghanoonparvar, John Green 1989, p.xxii notre traduction). La classification des lments culturels de Newmark (1988) va comme suit: cologie, culture matrielle, culture sociale, organisations, coutumes / moeurs, gestes et habitudes (Newmark 1988:95). La recherche mettra laccent sur les procds suggrs pour traduire les CSI ainsi que sur les stratgies de traduction selon Newmark. Ces procds comprennent : traduction littrale, transfert, quivalent culturel, neutralisation, quivalent fonctionnel, quivalent descriptif, synonymie, par le biais de la traduction, transposition, modulation, traduction reconnue, tiquette de traduction, compensation, analyse componentielle, réduction et expansion, paraphraser, distique, notes, additions, gloses (Newmark 1988:81-93). L'objectif ici est de dterminer si les procds suggrs sont applicables la traduction des CSIs du perse l'anglais, et quels sont les procds les plus frquemment utiliss par les traducteurs.
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Le yogourt grec, pouvant tre obtenu par concentration du yogourt traditionnel par ultrafiltration (UF), connat une croissance exceptionnelle en Amrique du Nord (+100% depuis 2012), et reprsente le premier segment de march des produits laitiers ferments en 2014. Cependant, dun point de vue environnemental, la production du yogourt grec fait face plusieurs enjeux et dfis. Son laboration ncessite trois fois plus de lait que le yogourt traditionnel de par ltape de concentration ncessaire latteinte de la concentration protique cible. De plus, ltape dUF du yogourt gnre un permat acide (coproduit du yogourt) difficilement valorisable. Nanmoins, une alternative consistant effectuer ltape dUF sur le lait avant sa fermentation permet dliminer la production du permat acide, et gnre un permat de lactosrum doux dprotin dont les voies de valorisation sont davantage connues. Cette stratgie pourrait donc potentiellement rduire limpact environnemental du procd et gnrer des coproduits plus facilement valorisables, amliorant ainsi lcoefficience du procd de fabrication de yogourt grec. Dans cette optique, ce projet de recherche visait comparer limpact environnemental sur lensemble du cycle de vie de la production de yogourt grec selon deux procds : en effectuant ltape de concentration par UF avant ltape de fermentation (UF LAIT), ou aprs (UF YOG) comme utilis dans lindustrie. Ainsi, des exprimentations chelle pilote ont t ralises dans le but de comparer ces deux procds. Le nouveau procd (UF LAIT) permettrait une réduction des consommations dnergie ltape de transformation tant donn que lUF du lait avant fermentation permet de rduire la quantit de matire premire transformer denviron un tiers. Cependant lAnalyse du Cycle de Vie (ACV) des deux procds donne comme rsultat un bilan environnemental dfavorable (UF LAIT) comparativement au procd traditionnel (UF YOG) cause dune plus grande consommation de lait, qui est responsable denviron 80% des impacts sur le cycle de vie du yogourt grec. Cet impact majeur pour UF LAIT lest encore mme lorsque dans une analyse de sensibilit le permat doux de UF LAIT est allou ltape dUF contrairement au permat acide de UF YOG qui est considr comme un dchet non valorisable.
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Cette thse propose de suivre la lecture deleuzienne de Spinoza afin de montrer comment Deleuze inscrit sa philosophie de la diffrence dans lhistoire de la philosophie et de la mtaphysique. Loin dtre condescendant envers lhistoire de cette discipline, Deleuze lgitime sa conception bi-univoque de la diffrence laide du paralllisme entre la Nature naturante et la Nature nature de Spinoza. La diffrenciation de lactuel (les modes, lvnement) se fait dans la diffrentiation du virtuel et cest en procdant de la sorte que Deleuze participe de plain-pied la tradition immanentiste de la philosophie o ltre se dit seulement de la diffrence quil exprime. Plus encore, cette thse explique comment Deleuze reprend les principes de cette mtaphysique immanentiste pour tablir sa conception de la subjectivit. L aussi, sa lecture de Spinoza est essentielle, car en affirmant la non-substantialisation de lme comme le fait Spinoza, Deleuze peut attaquer, la racine, les fondements pistmologiques des philosophies du sujet de son poque (existentialisme et phnomnologie en tte). Pour Deleuze, cette conception modale de lme et de la subjectivit appuie, mtaphysiquement parlant, une pistmologie fonde sur la passivit du sujet. Loin dtre le fondement de la vrit des ides, la conscience dun moi dans lme est, pour Deleuze, un rsultat synthtis, jamais une fonction synthtisante. En ce sens, lultime réduction de la philosophie nest plus lego cogito cartsien, mais consiste reconnatre la flure du Je. Deleuze construit ainsi, en envisageant la place de limagination dans la puissance de connatre lme, une autre pistmologie que celle du sujet fondateur transcendantal ou transcendant. Pour lui, le constat est clair : comment pouvons-nous croire que nous sommes responsables de lide que nous formons de nous-mmes (et stablir sur celle-ci pour fonder, pistmologiquement, nos ides sur les choses) si nous ne savons mme pas ce que peut notre corps, ni comment celui-ci peut affecter et tre affect par notre me ? Ce principe de linconnu du corps relativise lminence de lme et inscrit Deleuze la fois dans lune des plus importantes batailles philosophiques de la Modernit (celle de Spinoza contre Descartes) et dans la crise de la subjectivit qui caractrise la pense franaise au moment des annes soixante. Mots cls : Deleuze ; Spinoza ; Descartes ; histoire de la philosophie ; mtaphysique ; pistmologie ; subjectivit ; diffrence ; actuel ; virtuel ; Je fl ; corps ; imagination ; thologie.
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Nous avons utilis la tldtection pour examiner comment labondance du caribou migrateur pouvait influencer la quantit de ressources alimentaires, et comment ces changements pouvaient affecter la dynamique de population et les patrons dutilisation de lespace des caribous. Nous avons valu les relations entre le caribou et ses ressources alimentaires pour laire de mise bas et laire destivage du troupeau Rivire-George (TRG) du nord du Qubec et du Labrador (Canada) entre 1991 et 2011. Nous avons modlis les relations entre la productivit primaire et des variables climatiques, nous permettant disoler les effets dautres facteurs, comme la pression de broutement des caribous. Nous avons trouv une relation ngative entre la densit de caribous et la productivit primaire grande chelle, suggrant que la pression de broutement par les caribous pouvait rduire labondance des ressources alimentaires et contribuer la dgradation de lhabitat. Une forte tendance au rchauffement durant la priode dtude, couple avec un dclin de la taille de population du TRG, a cependant entrain une productivit primaire plus leve. Cette hausse de la productivit primaire pourrait reprsenter un rtablissement de la vgtation suite la réduction de la pression de broutement et/ou un effet du rchauffement climatique.
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Mthodologie: Simulation; Analyse discriminante linaire et logistique; Arbres de classification; Rseaux de neurones en base radiale
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La fixation biologique dazote (réduction du N2 atmosphrique, non biodisponible, en ammonium (NH3) bioassimilable) est catalyse par la mtalloenzyme nitrognase. Cette enzyme existe sous trois isoformes chez la bactrie du sol Azotobacter vinelandii: les nitrognases au molybdne (Mo), au vanadium (V) et au fer (Fe). Lacquisition des mtaux cofacteurs constitue un paramtre dintrt majeur car Mo et V sont fortement complexs la matrice (matire organique et oxydes) ce qui peut limiter leur disponibilit. Ces travaux ont montr que la prsence dacide tannique et doxydes de fer entrane des changements majeurs dans la gestion des mtaux cofacteurs (Mo et V) chez A. vinelandii. Les stratgies dacquisition des mtaux cofacteurs sont fortement modifies en prsence de ces complexants avec (i) un changement important de la quantit des metallophores produits ainsi que (ii) une acquisition simultane de Mo et V dans des conditions traditionnellement considres comme non limitantes en Mo. Ceci se traduit par un changement important dans lutilisation des nitrognases; les niveaux de transcrits levs des gnes nifD et vnfD, spcifiques des nitrognases au Mo et au V respectivement, suggrent une utilisation simultane de ces isoenzymes pour assurer la fixation dazote. Ce projet a permis de mettre en vidence que face un stress mtallique, lutilisation des isoformes de la nitrognase par A. vinelandii est un processus plus versatile que prcdemment dcrit et que le cot dacquisition des mtaux dans ces conditions constitue un facteur important de la rgulation de lactivit des nitrognases. Ceci suggre que les nitrognases alternatives pourraient contribuer la fixation dazote de manire plus importante que prsentement admis.
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Ce projet porte, dans un souci defficacit nergtique, sur la rcupration dnergie des rejets thermiques basse temprature. Une analyse doptimisation des technologies dans le but dobtenir un systme de revalorisation de chaleur rentable fait objet de cette recherche. Le but sera de soutirer la chaleur des rejets thermiques et de la rappliquer un procd industriel. Rduire la consommation nergtique dune usine entre habituellement en conflit avec linvestissement requis pour les quipements de revalorisation de chaleur. Ce projet de maitrise porte sur lapplication doptimisations multiobjectives par algorithme gntique (GA) pour faciliter le design en retrofit des systmes de revalorisation de chaleur industrielle. Loriginalit de cette approche consiste lemploi du fast non-dominant sorting genetic algorithm ou NSGA-II dans le but de trouver les solutions optimales entre la valeur capitale et les pertes exergtiques des rseaux dchangeurs de chaleur et de pompes chaleur. Identifier les solutions optimales entre le cot et lefficacit exergtique peut ensuite aider dans le processus de slection dun design appropri en considrant les cots nergtiques. Afin de tester cette approche, une tude de cas est propose pour la rcupration de chaleur dans une usine de pte et papier. Ceci inclut lintgration dchangeur de chaleur Shell&tube, dchangeur contact direct et de pompe chaleur au rseau thermique existant. Pour ltude de cas, le projet en collaboration avec Cascades est constitu de deux tapes, soit de ciblage et doptimisation de solutions de retrofit du rseau dchangeur de chaleur de lusine de tissus Cascades Kinsley Falls. Ltape de ciblage, base sur la mthode danalyse du pincement, permet didentifier et de slectionner les modifications de topologie du rseau dchangeurs existant en y ajoutant de nouveaux quipements. Les scnarios rsultants passent ensuite ltape doptimisation o les modles mathmatiques pour chaque nouvel quipement sont optimiss afin de produire une courbe dchange optimal entre le critre conomique et exergtique. Pourquoi doubler lanalyse conomique dun critre dexergie? Dabord, parce que les modles conomiques sont par dfinition de nature imprcise. Coupler les rsultats des modles conomiques avec un critre exergtique permet didentifier des solutions de retrofit plus efficaces sans trop sloigner dun optimum conomique. Ensuite, le rendement exergtique permet didentifier les designs utilisant lnergie de haute qualit, telle que llectricit ou la vapeur, de faon plus efficace lorsque des sources dnergie de basse qualit, telles que les effluents thermiques, sont disponibles. Ainsi en choisissant un design qui dtruit moins dexergie, il demandera un cot nergtique moindre. Les rsultats de ltude de cas publis dans larticle montrent une possibilit de réduction des cots en demande de vapeur de 89% tout en rduisant la destruction dexergie de 82%. Dans certains cas de retrofit, la solution la plus justifiable conomiquement est galement trs proche de la solution destruction dexergie minimale. Lanalyse du rseau dchangeurs et lamlioration de son rendement exergtique permettront de justifier lintgration de ces systmes dans lusine. Les diverses options pourront ensuite tre considres par Cascades pour leurs faisabilits technologiques et conomiques sachant quelles ont t optimises.
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La catalyse est la base de la fabrication de mdicaments, de produits textiles, dengrais, des pots dchappement, et une multitude dautres applications de notre quotidien. En effet, dans les pays industrialiss jusqu 80% des produits manufacturs utiliss au quotidien ont ncessit au moins une tape de catalyse lors de leur fabrication. Outre tre actif, il est primordial pour un catalyseur performant dtre rsistant la dsactivation qui se traduit par la perte dactivit ou de slectivit dun catalyseur au cours du temps. La synthse dun matriau multifonctionnel permet de rpondre ces diffrents critres. Lobjectif dun design intelligent de matriaux est de mener des effets synergiques de chacune des composantes. Pour un catalyseur, en plus dtre actif et slectif pour le produit dsir, il faut en plus quil soit durable, stable dans le temps, et permette dtre rutilisable. Lobjectif de ce projet est de faire une synthse originale, simple et reproductible dun catalyseur actif et rsistant la dsactivation. De base, un catalyseur se compose dun support et dun matriau actif. La nature, la morphologie et lagencement de ces derniers dictent le comportement chimique du catalyseur final. Comme matriau actif, les nanoparticules dor sont trs prises en raison de leur potentiel de catalyse leve pour de nombreuses ractions. Cependant, aux tempratures de fonctionnement de la catalyse, les nanoparticules dor ont tendance se dsactiver par coalescence. Pour remdier cela, il est possible de dposer une couche de silice msoporeuse afin de protger les NPs dor des rudes conditions de raction tout en tant permables aux espces ractives. Plusieurs types de matriaux peuvent servir de support aux nanoparticules dor. ce titre, les particules doxydes de fer magntiques telles que la magntite (Fe[indice infrieur 3]O[indice infrieur 4]) sont intressantes pour leur potentiel hyperthermique, phnomne par lequel des nanoparticules (NPs) magntiques transforment de lnergie lectromagntique provenant dun champ externe haute frquence en chaleur, crant ainsi des nano-fours. Une premire couche de silice est utilise comme matrice de greffage afin de fixer les nanoparticules dor sur la magntite. La structure vise est illustre la Figure ci-dessous. Figure 1 Structure du catalyseur de Fe2O4@SiO2-Au-SiO2m (Ge, Zhang, Zhang, & Yin, 2008) Plusieurs avenues dassemblage et de synthse sont explores pour chacune des composantes de la structure vise. Les avantages et inconvnients ainsi que des mcanismes sont proposs pour chaque voie de synthse. Le matriau est utilis comme catalyseur pour la raction de réduction du 4-Nitrophnol par du NaBH4. Pour ce qui est de la synthse de magntite par voie solvothermique, il a t dmontr quil tait important dtre dans un milieu sous pression puisque ltape limitante de la raction est la solubilit des particules de magntites dans le milieu. Cela est en accord avec le principe de mrissement dOstwald selon lequel les petites particules ont tendance se dissoudre dans le milieu et prcipiter la surface des plus grosses particules de faon diminuer lnergie interfaciale. Cette synthse a t reproduite avec succs et a men la production de nanoparticules de Fe[indice infrieur 3]O[indice infrieur 4] sphriques creuses dune taille de 150 [plus ou moins] 30nm. Ces sphres creuses ont t recouvertes dune couche de silice dense par une mthode de Stber modifie. Le recouvrement forme des amas de particules et est non uniforme en raison de la prsence de poly(thlyne glycol) la sur face de la magntite, un adjuvant prsent lors de sa synthse afin damliorer la dispersion de la magntite. La synthse et le greffage dAuNPs sont bien matriss : les AuNPs ont une taille de 17 [plus ou moins] 6nm et la quantit dor greff est assez leve. Ultimement, une mthode de greffage alternative tel que le greffage par croissance in situ de nanoparticules dor pourrait tre emprunt afin dobtenir des particules plus petites. Pour ce qui est de la formation dune couche de silice msoporeuse, la mthode par calcination est une meilleure option que par gravure chimique en raison de sa slectivit envers la couche externe de silice plus leve ainsi que la formation apparente de pores.
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La mammite bovine est linflammation des tissus internes de la glande mammaire des vaches laitires. Elle est la plupart du temps cause par lintrusion dagents pathognes dans le canal du trayon de la glande mammaire causant ainsi une infection intramammaire (IIM). La mammite engendre des pertes conomiques importantes pour lindustrie laitire en raison de la faible production du lait, des cots de traitements levs, la prsence de rsidus dantibiotiques dans le lait suite leur utilisation, le rejet de lait non destin la consommation et les faibles taux de rendement pendant la transformation du lait en divers produits laitiers. Le dveloppement de linflammation est souvent associ au degr dexposition des glandes mammaires aux pathognes. Staphylococcus aureus est le pathogne le plus souvent responsable de la mammite bovine au Canada. Il est capable de causer des infections intramammaires persistantes sous-cliniques souvent rfractaires lantibiothrapie. En outre, le biofilm reprsente un facteur de virulence cl dans la persistance de S. aureus pendant la mammite, car il augmente la rsistance des bactries contre les antibiotiques grce la matrice extracellulaire qui recouvre et protge la communaut. Le biofilm reprsente donc, une problmatique majeure de lindustrie laitire et le besoin de nouveaux outils thrapeutiques alternatifs adressant ce facteur de virulence est trs urgent. Le chitosane est une molcule naturelle extraite de la carapace des crustacs. Elle est exploite pour de multiples applications biologiques, y compris certaines activits antibiofilm. Dans cette tude, nous avons dmontr que les formes de 2,6 kDa et 4 kDa empchaient la production de biofilm des souches : S. aureus 2117 (forte productrice du biofilm) et le SARM bovin (S. aureus rsistant la mthicilline). Chez la souris, ladministration dun chitosane de 2,6 kDa na dmontr aucun effet inflammatoire comparativement au 4 kDa. Les tests de bactricidie ont dmontr que le 2,6 kDa tait capable de tuer les bactries incorpores dans les biofilms prforms d'une manire dose-rponse avec une réduction de > 3 log[indice infrieur 10] CFU / biofilm la concentration de 4 mg / ml. En culture cellulaire, nous avons observ que le chitosane de 2,6 kDa pouvait empcher la persistance du SARM bovin dans les cellules pithliales bovines MAC-T. Les tests de combinaison sur plaque ont rvl que le 2,6 kDa produit une synergie avec les antibiotiques de la classe des macrolides (par exemple, la tilmicosine) contre S. aureus, en rduisant la CMI des deux molcules par 2-8 fois. Finalement, l'administration intramammaire de 2,6 kDa, seul (p <0,01) ou en combinaison avec la tilmicosine (p <0,0001), a rduit la colonisation de S. aureus dans les glandes mammaires de notre modle de mammite aigu murin.
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Abstract : 5-Methylcytosine is an epigenetic mark, which can be oxidized to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in DNA by ten-eleven translocation (TET) oxygenases. It is an initial step in the demethylation of 5mC. Levels of 5hmC is relatively high in the brain compared to other organs, but these levels are known to be significantly reduced during the development of a brain tumor, especially in glioblastoma multiforme (GBM). However, no known mechanisms may fully explain this abnormality. The objectives of my project were to (1) understand the implications of the demethylation pathway mediated by TET, and (2) gain a deeper insight in the epigenetic make-up of brain tumors. (1) U87 cells were incubated with 5mC, 5hmC, 5-formylcytosine (5fC) or co-incubated of 5hmC with 3,4,5,6-tetrahydro-2-deoxyuridine (dTHU) over a timeline of 0, 24, 48 and 96 hours. (2) 130 brain tumors (GBM= 79; grade II/III= 51) were obtained directly from surgery and immediately suspended in DNA extraction buffer. Both cell samples and tumor tissues underwent DNA extraction and DNA digestion protocols. The percent per cytosine (%/C) was obtained by quantification of 5mC, 5hmC, 5fC, 5-hydroxymethyluracil (5hmU) and 5formyluracil (5fU) using LC-MS/MS. (1) Cellular incubations showed that it is possible to increase levels of 5hmC in DNA, but also a slight increase in 5mC levels throughout the experiment. 5HmC levels dramatically increased by 1.9-fold after 96h. On the other hand, no increase was observed in 5fC levels. Both 5hmC and 5fC incubations were accompanied by high increases in 5hmU and 5fU levels respectively. The addition of dTHU to the 5hmC incubation decreased 5hmU incorporation by 65%. (2) The average levels of 5mC, 5hmC and 5fC, in brain tumors, were 4.0, 0.15 and 0.021 %/C respectively. 5HmU and 5fU levels were present at comparable levels of 5hmC and 5fC. Levels of 5hmC, 5hmU and 5fU were significantly lower in the DNA of GBM specimens. There was a strong correlation between 5mC with 5hmC and 5fC in GBM, but this was absent in low grade tumors. The presence of 5hmU and 5fU in brain tumor and the increase in their levels during cell incubations indicate a deamination activity in these cancerous cells, which may impinge on the cellular levels of 5hmC, in particular. Furthermore, upon the incubations with 5hmC, downstream levels of 5fC did not increase suggesting a TET malfunction. TET activity is maintained in GBMs, but impaired in low grade tumors due to isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) mutations. Therefore, in brain tumors, a strong deamination activity and TET impairment may lead to epigenetic reduction of 5hmC.
