Investigation of mechanisms involved in ultraviolet B radiation-induced, T cell -mediated immune suppression

Cutaneous exposure to ultraviolet-B radiation (UVR) results in the suppression of cell-mediated immune responses such as contact hypersensitivity (CHS) and delayed-type hypersensitivity (DTH). This modulation of immune responses is mediated by local or systemic mechanisms, both of which are associated with the generation of antigen-specific suppressor T lymphocytes (Ts). UV-induced Ts have been shown to be CD3+CD4+CD8 − T cells that control multiple immunological pathways. However, the precise mechanisms involved in the generation and function of these immunoregulatory cells remain unclear. We investigated the cellular basis for the generation of UV-induced Ts lymphocytes in both local and systemic models of immune suppression, and further examined the pleiotrophic function of these immunoregulatory cells. ^ We used Thy1.1 and Thy1.2 congenic mice in a draining lymph node (DLN) cell transfer model to analyze the role played by epidermal Langerhans cells in the generation of Ts cells. We demonstrate that T cells tightly adhered to antigen-presenting cells (APC) from UV-irradiated skin are the direct progenitors of UV-induced Ts lymphocytes. Our studies also reveal that UV-induced DNA-damage in the form of cyclobutyl pyrimidine dimers (CPD) in the epidermal APC is crucial for the altered maturation of these adherent T cells into Ts. ^ We used TCR transgenic mice in an adoptive transfer model and physically tracked the antigen-specific clones during immune responses in unirradiated versus UV-irradiated mice. We demonstrate that UV-induced Ts and effector TDTH cells share the same epitope specificity, indicating that both cell populations arise from the same clonal progenitors. UVR also causes profound changes in the localization and proliferation of antigen-specific T cells during an immune response. Antigen-specific T cells are not detectable in the DLNs of UV-irradiated mice after 3 days post-immunization, but are found in abundance in the spleen. In contrast, these clones continue to be found in the DLNs and spleens of normal animals several days post-immunization. Our studies also reveal that a Th2 cytokine environment is essential for the generation of Ts in UV-irradiated mice. ^ The third part of our study examined the pleiotrophic nature of UV-induced Ts. We used a model for the induction of both cellular and humoral responses to human gamma-globulin (HGG) to demonstrate that UV-induced Ts lymphocytes can suppress DTH as well as antibody responses. (Abstract shortened by UMI.) ^

Experiment: Dissecting the impact of CO2 and pH on the mechanisms of photosynthesis and calcification in the coccolithophore Emiliania huxleyi

Coccolithophores are important calcifying phytoplankton predicted to be impacted by changes in ocean carbonate chemistry caused by the absorption of anthropogenic CO2. However, it is difficult to disentangle the effects of the simultaneously changing carbonate system parameters (CO2, bicarbonate, carbonate and protons) on the physiological responses to elevated CO2. Here, we adopted a multifactorial approach at constant pH or CO2 whilst varying dissolved inorganic carbon (DIC) to determine physiological and transcriptional responses to individual carbonate system parameters. We show that Emiliania huxleyi is sensitive to low CO2 (growth and photosynthesis) and low bicarbonate (calcification) as well as low pH beyond a limited tolerance range, but is much less sensitive to elevated CO2 and bicarbonate. Multiple up-regulated genes at low DIC bear the hallmarks of a carbon-concentrating mechanism (CCM) that is responsive to CO2 and bicarbonate but not to pH. Emiliania huxleyi appears to have evolved mechanisms to respond to limiting rather than elevated CO2. Calcification does not function as a CCM, but is inhibited at low DIC to allow the redistribution of DIC from calcification to photosynthesis. The presented data provides a significant step in understanding how E. huxleyi will respond to changing carbonate chemistry at a cellular level

Differential Micro RNA Expression in PBMC from Multiple Sclerosis Patients

Differences in gene expression patterns have been documented not only in Multiple Sclerosis patients versus healthy controls but also in the relapse of the disease. Recently a new gene expression modulator has been identified: the microRNA or miRNA. The aim of this work is to analyze the possible role of miRNAs in multiple sclerosis, focusing on the relapse stage. We have analyzed the expression patterns of 364 miRNAs in PBMC obtained from multiple sclerosis patients in relapse status, in remission status and healthy controls. The expression patterns of the miRNAs with significantly different expression were validated in an independent set of samples. In order to determine the effect of the miRNAs, the expression of some predicted target genes of these were studied by qPCR. Gene interaction networks were constructed in order to obtain a co-expression and multivariate view of the experimental data. The data analysis and later validation reveal that two miRNAs (hsa-miR-18b and hsa-miR-599) may be relevant at the time of relapse and that another miRNA (hsa-miR-96) may be involved in remission. The genes targeted by hsa-miR-96 are involved in immunological pathways as Interleukin signaling and in other pathways as wnt signaling. This work highlights the importance of miRNA expression in the molecular mechanisms implicated in the disease. Moreover, the proposed involvement of these small molecules in multiple sclerosis opens up a new therapeutic approach to explore and highlight some candidate biomarker targets in MS

On linear instability mechanisms in incompressible open cavity flow

A theoretical study of linear global instability of incompressible flow over a rectangular spanwise-periodic open cavity in an unconfined domain is presented. Comparisons with the limited number of results available in the literature are shown. Subsequently, the parameter space is scanned in a systematic manner, varying Reynolds number, incoming boundary-layer thickness and length-to-depth aspect ratio. This permits documenting the neutral curves and leading eigenmode characteristics of this flow. Correlations constructed using the results obtained collapse all available theoretical data on the three-dimensional instabilities.

Nonlinear models for lateral dynamics of railway vehicles on bridges subject to wind action

The study of lateral dynamics of running trains on bridges is of importance mainly for the safety of the traffic, and may be relevant for laterally compliant bridges. These studies require threedimensional coupled vehicle-bridge models, wheree consideration of wheel to rail contact is a key aspect. Furthermore, an adequate evaluation of safety of rail traffic requires nonlinear models. A nonlinear coupled model is proposed here for vehicle-structure vertical and lateral dynamics. Vehicles are considered as fully three-dimensional multibody systems including gyroscopic terms and large rotation effects. The bridge structure is modeled by means of finite elements which may be of beam, shell or continuum type and may include geometric or material nonlinearities. The track geometry includes distributed track alignment irregularities. Both subsystems (bridge and vehicles) are described with coordinates in absolute reference frames, as opposed to alternative approaches which describe the multibody system with coordinates relative to the base bridge motion. The wheelrail contact employed is a semi-Hertzian model based on realistic wheel-rail profiles. It allows a detailed geometrical description of the contact patch under each wheel including multiple-point contact, flange contact and uplift. Normal and tangential stresses in each contact are integrated at each time-step to obtain the resultant contact forces. The models have been implemented within an existing finite element analysis software with multibody capabilities, Abaqus (Simulia Ltd., 2010). Further details of the model are presented in Antolín et al. (2012). Representative applications are presented for railway vehicles under lateral wind action on laterally compliant viaducts, showing the relevance of the nonlinear wheel-rail contact model as well as the interaction between bridge and vehicle.

Indicadores de sostenibilidad de la gestión integral de las aguas de lluvia en los entornos urbanos : aplicación a la ciudad de Zaragoza

En un contexto de rápido crecimiento de la población urbana y de cambio climático global, la consecución de un modelo de desarrollo sostenible pasa inevitablemente por construir ciudades más sostenibles. Basado en una intensiva impermeabilización de los suelos, el modelo actual de desarrollo urbano modifica profundamente el ciclo natural del agua en las ciudades. La drástica reducción de la capacidad de infiltración del terreno hace que gran parte de la precipitación se transforme en escorrentía superficial, que se concentra rápidamente originando grandes caudales punta. Además, el lavado de las superficies urbanas aporta altas cargas de contaminación a la escorrentía que producen importantes impactos en los medios receptores. Esta realidad motiva la realización de la presente tesis doctoral cuyo objetivo general es contribuir a la consecución de ciudades sostenibles a través de la gestión integral de las aguas de lluvia en los entornos urbanos. Con el objetivo prioritario de minimizar los riesgos de inundación, el enfoque convencional del drenaje urbano desarrolló las primeras soluciones en relación a los caudales punta, centralizando su gestión en el sistema de saneamiento e incorporando la escorrentía al mismo tan rápido como fuera posible. Pero en episodios de lluvias intensas la sobrecarga tanto hidráulica como de contaminación del sistema provoca un incremento de la vulnerabilidad de la población a las inundaciones, una falta de garantía de salud pública y graves impactos sobre los medios receptores. La aprobación en 1987 del CleanWaterAct en Estados Unidos, en el que se reconoció por primera vez el problema de la contaminación aportada por la escorrentía urbana, fue el punto de partida de un nuevo enfoque que promueve un conjunto de técnicas de drenaje que integran aspectos como cantidad de agua, calidad de agua y servicio a la sociedad. Estas técnicas, conocidas como Sistemas de Drenaje Sostenible (SUDS), son consideradas como las técnicas más apropiadas para gestionar los riesgos resultantes de la escorrentía urbana así como para contribuir a la mejora medioambiental de la cuenca y de los ecosistemas receptores. La experiencia internacional apunta a que la efectiva incorporación de los SUDS como sistemas habituales en el desarrollo urbano debe basarse en tres elementos clave: El desarrollo de un marco normativo, la aplicación de instrumentos económicos y la participación ciudadana activa en el proceso. Además se identifica como una de las líneas estratégicas para avanzar en la resolución de la problemática el desarrollo y aplicación de metodologías que apoyen el proceso de toma de decisiones basadas en indicadores cuantificables. Convergiendo con esta línea estratégica la presente tesis doctoral define unos indicadores de sostenibilidad focalizados en una temática no desarrollada hasta el momento, la gestión integral de las aguas de lluvia. Para ello, se aplica el marco analítico Presión-Estado–Respuesta bajo un enfoque que rebasa el sistema de saneamiento, enmarcando la gestión de las aguas de lluvia en las múltiples y complejas interrelaciones del sistema urbano. Así se determinan indicadores de presión, de estado y de respuesta para cada elemento del sistema urbano (Medio Receptor – Cuenca Urbana – Sistema de Saneamiento), definiendo para cada indicador el objetivo específico, la unidad de medición, la tendencia deseada de evolución y la periodicidad de seguimiento recomendada. La validez de la metodología propuesta se comprueba en el estudio de caso de la ciudad de Zaragoza. La determinación de los indicadores permite realizar un diagnóstico y definir unas líneas estratégicas de actuación que contemplan mejoras no sólo en el sistema de saneamiento y drenaje urbano, sino también en el marco normativo, urbanístico, económico, social y ambiental. Finalmente, se concluye que la integración de la gestión de las aguas de lluvia en las políticas de ordenación del territorio, el desarrollo de mecanismos de coordinación institucional, la mejora del marco normativo y la aplicación de instrumentos económicos son elementos clave para la gestión integral de las aguas de lluvia y el consecuente desarrollo de ciudades más sostenibles en España. In a context of rapid urbanization and global climate change, coping with sustainable development challenges requires the development of sustainable cities. Based on an intensive soil permeability reduction, the current development model deeply modifies the natural water cycle in the urban environment. Reduction of soil infiltration capacity turns most of the rainwater into surface runoff, rapidly leading to heavy peak flows which are highly contaminated due to the flushing of the urban surface. This is the central motivation for this thesis, which aspires to contribute to the attainment of more sustainable cities through an integrated management of rainwater in urban environments. With the main objective of minimizing floods, the conventional approach of drainage systems focused on peak flows, centralizing their management on the sewage system and incorporating flows as fast as possible. But during heavy rains the hydraulic and contamination overcharge of the sewage system leads to an increase in the vulnerability of the population, in regards to floods and lack of public health, as well as to severe impacts in receiving waters. In 1987, the United States’Clean Water Act Declaration, which firstly recognized the problem of runoff contamination, was the starting point of a new approach that promotes a set of techniques known as Sustainable Drainage Systems (SUDS)that integrates issues such as quantity of water, quality of water and service to society. SUDS are considered the most suitable set of techniques to manage the risks resulting from urban runoff, as well as to contribute to the environmental enhancement of urban basins and of the aquatic ecosystems. International experience points out that the effective adoption of SUDS as usual systems in urban development must be based on three key elements: The enhancement of the legal frame, the application of economic tools and the active public participation throughout the process. Additionally, one of the strategic actions to advance in the resolution of the problem is the development and application of methodologies based in measurable indicators that support the decision making process. In that line, this thesis defines a set of sustainability indicators focused in integrated management of rainwater. To that end, the present document applies the analytical frame Pressure – State – Response under an approach that goes beyond the sewage system and considers the multiple and complex interrelations within urban systems. Thus, for the three basic elements that interact in the issue (Receiving Water Bodies – Urban Basin – Sewage System) a set of Pressure – State – Response indicators are proposed, and the specific aim, the measurement unit, the desired evolution trend and the regularity of monitoring are defined for each of the indicators. The application of the proposed indicators to the case study of the city of Zaragoza acknowledged their suitability for the definition of lines of action that encompass not only the enhancement of the performance of sewage and drainage systems during rain events, but also the legal, urban, economic, social and environmental framework. Finally, this thesis concludes that the inclusion of urban rainwater management issues in the definition of regional planning policies, the development of mechanisms to attain an effective institutional coordination, the enhancement of the legal framework and the application of economic tools are key elements in order to achieve an integrated rainwater management and the subsequent sustainability of urban development in Spain.

El enfoque integrado en los programas de regeneración urbana de barrios desfavorecidos: una visión relacional

Actualmente se reconoce de forma generalizada que la problemática de los barrios más desfavorecidos presenta un trasfondo estructural de magnitud multidimensional que implica a múltiples actores, que requiere respuestas de carácter multiescalar, multidimensional y multiagente y un alto nivel de cooperación institucional y de coordinación entre la diversidad de actores, que pone en cuestión los modelos de gobernanza y gestión urbana tradicionales. Frente a los retos e implicaciones que plantea la noción de espacio como construcción social y los problemas de coordinación detectados que limitan el alcance de la regeneración urbana integrada, en esta investigación se pregunta por los principales elementos que pueden facilitar la dinamización y coordinación de los procesos y se plantea que es preciso aprovechar el propio proceso participativo para reforzar el papel de estos elementos y generar mejores condiciones para la colaboración en un proceso de aprendizaje práctico de formas de análisis e intervención integrada y gestión relacional, que supere los niveles de información y consulta de la práctica participativa habitual. Se centra por tanto la atención en los factores que facilitan la dinamización y coordinación de los procesos (elementos dinamizadores y articuladores), en el nivel de participación social y cooperación institucional en los distintos momentos de la planificación de la estrategia entendida como un proceso continuo de reflexión-acción-reflexión y en aquellas condiciones del modelo de participación que pueden propiciar relaciones estratégicas y mejorar la capacidad de interacción y acción del sistema de actores y relaciones en el proceso de planificación y gestión, que lleva a cuestionar en qué medida los soportes (foros de participación y nodos y ejes de actividad y relación) y el tipo de técnicas (técnicas de dinamización y técnicas de identificación y activación de oportunidades) de los modelos de participación de experiencias concretas pueden fomentar formas de interacción que mejoren la comunicación y la movilización de recursos. Para analizar esta situación en la práctica, se desarrolla un marco conceptual, metodológico y operativo a partir de la contribución de conceptos, teorías y modelos basados en una visión relacional y multidimensional de las dinámicas de desarrollo local integrado. Esta metodología se valida en cuatro casos de referencia a partir de la información de documentos oficiales y de las visiones de la diversidad de actores implicados recogidas a través de una primera consulta a expertos (13) y entrevistas semiestructuradas a representantes de la diversidad de actores implicados (75), que se ha procesado por medio de tres herramientas conceptuales de análisis complementarias desarrolladas a lo largo de la investigación apoyadas en la perspectiva relacional de la reinterpretación actual del espacio y las escalas: el ‘Sistema de acción local’, el ‘Diagrama de momentos’ del proceso de planificación y gestión, y la ‘Matriz de caracterización’ del modelo de participación. La evaluación y la comparativa de los casos según el método de análisis evidencian la importancia del papel ejercido por los elementos articuladores (actores y organismos de enlace, espacios de encuentro y acción, y los significados y visiones compartidas) y dinamizadores (el capital social y las capacidades institucionales propiciadas en redes de colaboración) a la hora de facilitar la colaboración entre las distintas instituciones responsables, reforzar las relaciones entre actores, grupos y entidades del barrio, y mejorar los problemas de convivencia vecinal, y en definitiva, de mejorar las posibilidades de los diferentes actores urbanos de implicarse de manera activa. Además, las fórmulas alternativas que se han puesto en marcha en los distintos casos frente a las dificultades que presenta la administración a la hora de trabajar por proyectos y el resto de actores de colaborar de forma constructiva, han supuesto un importante proceso de aprendizaje y práctica en formas de participación y colaboración. ABSTRACT It is widely accepted that the current situation of multi-deprived neighborhoods has a structural and a multidimensional basis involving multiple actors that calls for multiscale, multidimensional and multiagent solutions and requires a high level of institutional cooperation and a great deal of coordination between different actors. This calls into question traditional governance and management models. In order to cope with the challenges and implications of the idea of the social construction of space and these coordination requirements that compromise the scope of integrated urban regeneration strategies, this research focuses on the main elements and factors that facilitate the mobilization and coordination of the regeneration processes, and recognizes the importance of participation processes facilitating better social, communication and collaboration skills in a practical learning process of integrated analysis and urban regeneration interventions and relational governance mechanisms going beyond mere information and consultation levels. Thus, the study focuses on the principal factors which facilitate the mobilization and coordination of integrated area regeneration, the level of social participation and institutional cooperation at different planning moments in a continuous process of reflection-action-reflection, and the conditions under which the participation process may promote strategic relationships and improve the performance of the system of actors and relationships in the planning and management process. This questions to what extent the supports (participation arenas and activity nodes and axis) and the type of techniques (participation encouragement and opportunities identification and activation techniques) considered in participation models had led to a level of interaction that has improved communication and resource mobilization capabilities. In order to analyze this situation in practice, a conceptual, methodological and operational framework is developed, which considers the contributions of the review of concepts, theories and models based on a relational and multidimensional view of local development dynamics. This methodology is validated in four representative case studies in view of official documents and the contributions of diverse stakeholders gathered through a first consultation to experts (13) and semi-structured interviews to representatives of the diversity of actors involved (75). This data has been processed by three complementary analytical tools developed during the research, based on the relational perspective of the current reinterpretation of space and scales: the 'Local Action System', the 'Diagram of planning moments', and the 'Characterization matrix of the participation model'. The comparative evaluation of the four case studies carried out using the analytical method developed during the project, shows the importance of the availability and the role of linkage elements (actors and organizations, collective spaces and shared visions) and drivers (social capital and institutional capacities generated through collaborative networks) in facilitating the collaboration among all responsible institutions, in promoting and strengthening relations between actors, groups and neighborhood organizations, and in improving the conviviality and social cohesion conditions, and ultimately in fostering the possibilities of diversity of urban actors to engage and participate actively in the transformation process, increasing accordingly the options for change. In addition, despite all the difficulties, these practices have implemented alternative formulas addressing the limitations of the administration in working by projects and not by competences and of the stakeholders in collaborating in a constructive way. The development and implementation of these participatory formulas has been an important learning process.

Historia de la protección del patrimonio arquitectónico en España. 1933-1985

El trabajo de investigación que presentamos tiene como principal objetivo, la recopilación, el registro, el análisis y la reflexión sobre una época, tan trascendental como poco estudiada desde el ámbito arquitectónico, como es el período comprendido entre las dos normas de mayor relevancia en relación a la protección del Patrimonio Histórico Español del último siglo. Nos referimos a la Ley sobre Defensa, Conservación y Acrecentamiento del Patrimonio Histórico Nacional de 13 de mayo de 1933 y la Ley 13/1985, de 25 de junio, del Patrimonio Histórico Español. A través de la investigación realizada, se pretende aportar una visión integral de esta etapa, desde el enfoque arquitectónico, fundamentando la misma en el desarrollo de pautas metodológicas, abordadas desde la recopilación exhaustiva del material bibliográfico y documental para su posterior análisis. A partir de esta fase inicial, se han identificado los nexos comunes entre los estudios existentes sobre el patrimonio monumental español previos a la Guerra Civil y las investigaciones dedicadas a la historia de las últimas décadas del siglo XX. De esta forma, se ha procurado trazar un “puente” documental, con el que trasponer virtualmente el vacío bibliográfico existente. Históricamente, la protección del patrimonio histórico edificado y urbano, ha preocupado y ocupado a multitud de profesionales que, desde disciplinas dispares, han emprendido la tarea ímproba de comprender y explicar cuáles han sido los avatares, históricos y legales, que han marcado su evolución. Tal preocupación ha generado una bibliografía ingente y diversa, desde la protección formal y precisa, sobre uno u otro material, pasando por el marco historiográfico de las tendencias conservacionistas y las teorías decimonónicas, las filigranas formadas por las cuantiosas normas promulgadas desde la Novísima Recopilación, hasta la incidencia del planeamiento urbano en la tutela del patrimonio, incluidas la trama de competencias y yuxtaposiciones administrativas. Documentos de toda índole y profundidad científica, que como mosaicos hispanomusulmanes, dibujan el panorama patrimonial en el que la criba de material resulta una tarea, en ocasiones, inextricable. El título de este documento, en sí mismo, circunscribe la materia que ha sido el objeto de análisis durante el proceso de investigación, el Patrimonio Arquitectónico Monumental. El eje o núcleo basal de estudio se sitúa en los bienes inmuebles, los edificados, que, a su vez, ostentan la declaración de Bien de Interés Cultural, y que, por ende, pertenecen al Patrimonio Histórico Español. La metodología de trabajo se ha desarrollado de forma concéntrica, desde aspectos generales de la protección del patrimonio monumental, como el marco legal que antecede a la promulgación de la Ley de 1933, y el estado previo de los bienes susceptibles de ser preservados. Reconocemos en el ámbito legislativo, el fundamento orgánico que regula y dirige la tutela del patrimonio histórico español y la acción conservadora, y que delimita el ámbito a partir del cual se condiciona el devenir de los bienes culturales. Del esquema de situación surgido del análisis previo, se han detectado los factores claves en la transición hacia la Ley de Patrimonio Histórico Español; la evolución conceptual del “Patrimonio”, como apreciación genérica, y el testimonio de este progreso a través de los valores históricos, artísticos y culturales. El presente documento de investigación, consta de una primera fase, correspondiente al Capítulo 1, que se ha desarrollado a partir, principalmente, de la ordenación jurídica que rige el Patrimonio Histórico Español, a través de leyes, decretos, órdenes y disposiciones anexas, complementado con el material bibliográfico dedicado a la revisión histórica del proceso legal de la protección del patrimonio histórico-artístico. Si bien no ha sido nuestro propósito realizar un estudio pormenorizado del volumen jurídico e histórico que precede a la Ley de 1933, y que da inicio al período de estudio de la presente investigación, sí lo ha sido centrarnos en la elaboración de un extracto de aquellos elementos de la doctrina de mayor relevancia y repercusión en la protección del patrimonio histórico-artístico y/o monumental español. A lo largo de este estudio hemos comprobado lo que algunos juristas ya habían planteado, acerca de la profunda dispersión, ramificación, y diversificación de esfuerzos, tanto en la legislación específica como en la urbanística. Esta disgregación se ha extendido al ámbito de las medidas de reconocimiento caracterizado por la elaboración de múltiples catálogos e inventarios, con desigual transcendencia, alcance y utilidad. El resultado ha sido una división de esfuerzos, desdibujando el objetivo y convirtiendo la acción del reconocimiento en múltiples empresas inconexas y de escasa trascendencia. Nuestra investigación avanza en el análisis de la protección del patrimonio, como concepto globalizador, con el desarrollo del Capítulo 2, en el que se incluye una serie de mecanismos directos e indirectos que, individualmente, suelen carecer de la fuerza efectiva que muchos de los monumentos o conjuntos monumentales requieren para sobrevivir al paso del tiempo y sus circunstancias. En primer lugar, en este segundo capítulo nos hemos centrado, específicamente, en el mecanismo regulado por la Ley del Patrimonio Histórico Español, y el régimen general de protección implementado a partir de su promulgación en 1985. En especial, consideraremos la declaración de Interés Cultural como grado máximo de protección y tutela de un bien, y su posterior inscripción en el Registro General correspondiente, dependiente del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte. Este mecanismo representa el instrumento por antonomasia que condensa las facultades de tutela del Estado sobre un bien del que se considera poseedor y aglutinador de valores “culturales” —como cohesión de los valores históricos, artísticos, sociales, etc. — representativos de la idiosincrasia española, y sobre el cual no existen dudas sobre la necesidad de garantizar su permanencia a través de su conservación. En segunda instancia, hemos analizado el Planeamiento Urbanístico, como aglutinador de valores culturales contenidos en la ciudad y como contenedor de los efectos generados por el hombre a partir de su interacción con el medio en el que habita y se relaciona. En tercer término, hemos recopilado y estudiado la concepción de los catálogos, como noción genérica de protección. Desde hace siglos, este género ha estado definido como una herramienta capaz de intervenir en la protección del patrimonio histórico, aunque de una manera difícilmente cuantificable, mediante la identificación, enumeración y descripción de una tipología concreta de monumentos o grupos de ellos, contribuyendo al reconocimiento de los valores cualitativos contenidos en éstos. El tercer capítulo analiza el mecanismo directo de tutela que ejerce la Administración en el patrimonio monumental. La declaración de monumentalidad o de Bien de Interés Cultural y su inclusión en el Registro General de Protección. La protección teórica y la protección jurídica de un monumento, analizadas hasta el momento, resultan tan necesarias como pueriles si no van seguidas de su consumación. En el caso de este tipo de patrimonio monumental, toda acción que tenga como objeto resguardar los valores implícitos en un bien mueble o inmueble, y en su materia, implica el cumplimiento de la protección. Por último, el cuarto capítulo se convierte en el punto culminante, y por ende crucial, del proceso de protección del Patrimonio Cultural, el de la consumación de la intervención. La teoría, la crítica, la normativa y hasta las doctrinas más radicales en materia de protección del patrimonio cultural, carecen de sentido si no las suceden los hechos, la acción, en antítesis a la omisión o la desidia. De ello ha dado pruebas elocuentes la propia historia en multitud de ocasiones con la destrucción, por indolencia o desconocimiento, de importantes vestigios del patrimonio arquitectónico español. Por este motivo, y para ser consecuentes con nuestra tesis hemos recuperado, concentrado y analizado la documentación de obra de tres monumentos imprescindibles del patrimonio construido (la Catedral de Burgos, el Palacio-Castillo de la Aljafería en Zaragoza y la Muralla de Lugo). En ocasiones, al examinar retrospectivamente las intervenciones en monumentos de gran envergadura, física y cultural como catedrales o murallas, algunos investigadores han tenido la sospecha o prevención de que las actuaciones no han seguido un plan de actuación premeditado, sino que han sido el resultado de impulsos o arrebatos inconexos producto de la urgencia por remediar algún tipo de deterioro. En oposición a esto, y a través del estudio de las intervenciones llevadas a cabo en los tres monumentos mencionados, hemos podido corroborar que, a excepción de intervenciones de emergencia fruto de circunstancias puntuales, existe coherencia desde el proceso de análisis de situación de un bien a la designación de prioridades, que ha regido el proceso restaurador a lo largo de dos siglos. La evolución de las intervenciones realizadas en los monumentos analizados ha estado definida, además de por su complejidad, magnitud y singularidad constructiva, por el devenir de su estructura y su uso. En conclusión, la efectividad de la protección del patrimonio cultural español, radica en la concomitancia de múltiples aspectos, entre ellos: el cumplimiento acertado de las normas vigentes, específicas y accesorias; el conocimiento del bien y de sus valores históricos, artísticos, y culturales; su catalogación o inclusión en los inventarios correspondientes; el compromiso de los agentes e instituciones de los cuales depende; la planificación de las tareas necesarias que garanticen tanto la salvaguarda estructural como la conservación de sus valores; y la incorporación de un plan de seguimiento que permita detectar eventuales peligros que atenten contra su conservación. Pero, la situación óptima estaría dada por un sistema en el que estos mecanismos —regulaciones específicas y urbanísticas, Declaraciones de Bien de Interés Cultural, Catálogos e Inventarios, etc. — funcionaran, de forma parcial o total, como una maquinaria, donde cada pieza operara con independencia relativa, pero en sintonía con los demás engranajes. Hasta el momento, la realidad dista mucho de esta situación, convirtiendo esta convivencia en una utopía. Tanto los legisladores, como las autoridades y los técnicos involucrados, deben tener presente que, de ellos, de los parámetros asignados por la legislación, de la implementación de los instrumentos estipulados por ésta y de las decisiones tomadas por cada uno de los poderes directivos de los órganos competentes, dependerá el alcance y efectividad de la protección, ya que en cada vertiente existe, en mayor o menor medida, un porcentaje de interpretación y subjetividad. ABSTRACT The research that we present has as the main objective to collect, record, analyzed and reflection on a time, that was little studied from the architectural field. It is the period between the two laws of most relevance to the protection of Spanish Historical Heritage of the last century. We refer to the Law on the Protection and Conservation of National Heritage of 1933 and Law 16/1985 of Spanish Historical Heritage. Through this research, it aims to provide a comprehensive view of the stage from the architectural approach, basing it on the development of methodological guidelines. The investigation was initiated by the bibliography and documentary for further analysis. After this initial phase, we have identified the common links between existing studies on the Spanish architectural heritage prior to the Civil War and dedicated research into the history of the late twentieth century. Thus, we have tried to draw a documental bridge, with which virtually transpose the gap that has existed. Historically, professionals from diverse disciplines have been worried and busy of the protection of the built and urban heritage. They have undertaken the daunting task of understanding and explaining the historical and legal difficulties, which have marked its evolution. This concern has generated an enormous and diverse literature, from formal and precise protection, in the framework of conservation historiographical trends and nineteenth-century theories. Also, they have studied the impact of urban planning in the protection of heritage, including the competences and administrative juxtapositions. They have generated a lot of documents of all kinds and scientific depth. The title of this document, in itself, circumscribes the matter that has been analyzed during this research process, the Monumental Architectural Heritage. The basal studio is located in the historical buildings, which, in turn, hold the declaration of cultural interest, and thus belong to the Spanish Historical Heritage. The work methodology was developed concentrically from general aspects of the protection of monuments, such as the legal framework that predates the enactment of the 1933 Act, and the previous state of the monuments that should be preserved. We recognize in the legislative sphere, the organic base that regulates and directs the tutelage of Spanish heritage and conservative action. The situation scheme emerged from the previous analysis, and we detected the key factors in the transition to the Spanish Historical Heritage Act; the conceptual evolution of the Heritage as a generic assessment, and witness this progress through historical, artistic and cultural values. This research paper consists of a first phase, corresponding to Chapter 1, which has developed from the legal regulation governing the Spanish Historical Heritage, through laws, decrees, orders and related provisions, supplemented the bibliography dedicated to the historical review of the legal process of protecting historical and artistic heritage. While it was not our intention to conduct a detailed study of the legal and historical volume preceding the 1933 Act, and that started the study period of this investigation, yes he has been focusing on the production of an extract from those elements of the doctrine with greater relevance and impact on the protection of Spanish art-historical and / or architectural heritage. Throughout our study we have seen what some jurists had already raised, about the scattering, branching and diversification of efforts, both in specific law and in urban law. This disaggregation has been extended to the field of recognition measures characterized by the development of multiple catalogs and inventories, with varying significance, scope and usefulness. The result has been a division of efforts, blurring the objective and turning the action of the recognition in multiple attempts little consequence. Our research advances in the analysis of heritage protection, as globalization concept in the Chapter 2, which includes a number of direct and indirect mechanisms that individually, often lack the effective force that many of monuments have required to survive the test of time and circumstances. First, in this second chapter we focused specifically on the mechanism regulated by the Spanish Historical Heritage Act, and the general protection regime implemented since its enactment in 1985 . In particular, we consider the declaration of cultural interest as maximum protection and protection of cultural assets, and their subsequent entry in the relevant General Register under the Ministry of Education, Culture and Sports . This mechanism is the instrument par excellence that condenses the powers of state care about a cultural asset, and which represents the cohesion of the historical, artistic, social values , etc. Secondly, we analyzed the Urban Planning, as a unifying cultural value in the city and as a container for the effects caused by man from its interaction with the environment in which he lives and relates. Thirdly, we have collected and studied the origin of catalogs, as generic notion of protection. For centuries, this genre has been defined as a tool to intervene in the protection of historical heritage, although difficult to quantify, through the identification, enumeration and description of a particular typology of monuments, and that contributing to the recognition of qualitative values contained therein. The third chapter analyzes the direct mechanism of protection performed by the Administration in the monuments with the statement of Cultural asset and inclusion in the General Protection Register. The theoretical and legal protection of a monument is as necessary as puerile if they are not followed by intervention. For this type of architectural heritage, any action which has the aim to safeguard the values implicit in the cultural asset involves protection compliance. Finally, the fourth chapter becomes the highlight, because it treated of the end process of the cultural heritage protection, the consummation of the intervention. The theory, the criticism, the rules and even the radical doctrines on the protection of cultural heritage, are meaningless if they do not take place the facts, the action, in antithesis to the omission. The history of the architectural heritage has given eloquent proof by itself. A lot of vestiges have been lost, in many times, for the destruction, through indolence or unknowledge. For this reason, and to be consistent with our thesis, we have collected and analyzed the projects documentation of three monuments (the Burgos Cathedral, the Aljafería Palace-Castle in Zaragoza and the Wall of Lugo). Sometimes, some researchers have suspected that there had not been planning. They suspect that the projects have been the result of different emergency situations. In opposition of this, we confirm that, except for emergency interventions result of specific circumstances, there have been a process of analysis to conclude in the priorities designation, which has guided the restoration process over two centuries. The complexity, magnitude and constructive uniqueness have defined the evolution of intervention. In conclusion, the effectiveness of the protection of Spanish cultural heritage lies in the conjunction of many aspects, including: the successful implementation of existing, specific and ancillary standards; the knowledge of good and its historical, artistic and cultural values; the cataloging and inclusion in the relevant inventories; and the commitment of the actors and institutions on which it depends. These planning tasks are necessary to ensure both structural safeguards as conservation values; and the introduction of a monitoring plan to detect possible dangers that threaten its conservation. But, the optimal situation would be given by a system in which these urban-regulations and specific mechanisms, would work together like a machine, where each piece operated with relative independence, but in tune with the other gears. So far, the reality is far from this situation, turning this coexistence in a utopia. Both legislators and officials and technicians involved must be aware that the effectiveness and scope of protection depends on your insight and commitment.

Juan Navarro Baldeweg : el dibujo de la mano como herramienta en el proceso creativo

Esta investigación es una incursión en el tránsito de Juan Navarro desde sus “habitaciones y horizontes”, las manifestaciones espontáneas de la mano y el proyectar, a la obra que nos devuelve a la experiencia física y corporal del mundo. Juan Navarro debe a sus manos gran parte de sus inquietudes y capacidades. Sus manos están presentes en su obra como materia –piezas de manos-, como herramienta -el dibujo por la mano- y como desencadenante en los procesos creativos de su obra de arquitectura. Las distintas obras remiten a una preocupación común: la de visualizar el espacio a través de un imaginario personal. Sin embargo, el proceso creativo en cada disciplina se desarrolla teniendo en cuenta la especificidad del medio y la experiencia que provoca en el espectador. La obra, como concreción del proceso creativo, se explica por las continuidades y discontinuidades entre las herramientas, mecanismos y estrategias utilizadas en los distintos medios. La tesis se estructura en dos partes, en la primera se estudia cómo se producen los procesos creativos, sus mecanismos en los distintos medios plásticos y el dibujo como herramienta transversal. Se identifican los conceptos y temas que dan lugar a la obra profundizando en el papel de la mano como presencia orgánica, biológica y responsable de una forma de representación personal. La segunda parte se articula en dos capítulos que, a través del dibujo, muestran la arquitectura como modelo e identifican los mecanismos utilizados en su forma de proyectar y su relación con la obra en distintos proyectos. El texto se estructura como una secuencia de ideas articuladas alrededor de un universo gráfico que nos conduce por múltiples itinerarios desde los que atisbar los procesos creativos de Juan Navarro. Estos caminos son hilos con los que se teje una visión personal de la relación entre las herramientas y mecanismos utilizados por Juan Navarro y su obra. La manera cómo se produce el proceso creativo, los mecanismos y las herramientas que los ponen en marcha constituyen una forma de abordar la obra, que hasta la fecha, se ha tratado aisladamente sin una intención de construir un cuerpo estructurado de conocimiento. En la arquitectura Juan Navarro existe un vacío de conocimiento teórico y gráfico sobre el propio proceso y su forma de proyectar. Se ha persistido en la explicación de la obra, sus referencias, temas abordados, relaciones y trasvases sin ahondar en la especificidad del medio. Estos vacíos establecen la necesidad y justificación de esta tesis doctoral. La investigación comienza descifrando una obra que desde sus inicios trabaja con la dualidad de lo gestual y lo conceptual. Plantea una forma de ordenación del mundo, de la sensación sometida a la medida en la que finalmente la obra se recibe como signo que desencadena sentimientos y te devuelve al mundo. Propone la recuperación de los sentidos a través de una arquitectura como vivencia no reductible al espacio geométrico. Identifica los mecanismos y herramientas que se establecen en este proceso y termina concluyendo que el dibujo es la herramienta doblemente transversal porque atiende de forma desigual a las distintas disciplinas y a los dos extremos en que se presenta la actividad creatividad en el trabajo de Juan Navarro. Estos extremos se corresponden con un conocimiento corporal inconsciente y un trabajo constante guiado por la motivación, la predeterminación y la conceptualización. El dibujo por la mano es el espacio de encuentro entre lo que representa la mano y la posibilidad de expresión proyectual codificada. Se produce en un territorio que se extiende desde lo analógico subyacente –que se nutre de imágenes complejas- y el dominio simbólico construido. Abstract. This research is a foray into Juan Navarro’s transition from his "Rooms and Horizons", -spontaneous demonstrations of the hand-, to the project, -the work that brings us back to experiencing the physical world-. Juan Navarro owes his hands much of his capacities and inquisitiveness. His hands are present in his work as the subject –“Hand Pieces”-, as a tool -through hand-drawing - and as a trigger in the creative processes of his work of architecture. The various works refer to a common theme: the viewing space through a personal imagery. However, the creative process in each discipline develops taking into account the specificity of the medium and the experience that arouses in the observer. The work, as completion of the creative process, is explained by the continuities and discontinuities between the tools, mechanisms and strategies used in the different media. The thesis is structured in two parts, the first studies how the creative processes are iniciated, their mechanisms in the different plastic art media, as well as drawing as a transversal tool. In this section the investigation identifies the concepts and themes that give rise to the art work, exploring the role of the hand as the organic, biological presence responsible for a way of personal representation. The second part is divided into two chapters, which, via the drawing, show the architecture as a model and identify the mechanisms used in the his way of projecting form of the project and its the relationship of hand-drawing to with his work ilustrated with different projects. The text is structured as a sequence of ideas, articulated around a graphic universe that leads us by multiple paths, letting us glimpse into the creative processes of Juan Navarro. These paths are threads that weave a personal vision of the relationship between the tools and mechanisms used by Juan Navarro in his work. The way the creative process takes place, the mechanisms and tools that set it in action, constitutes a way of dealing with the work, that, hithergo, has been treated in isolation without an intention to build a structured body of knowledge. In Navarro Baldeweg’s architecture there is a vacuum of theoretical and graphic knowledge of the process itself and his way of projecting. So far, emphasis has been placed mainly on his work’s explanation, its references, the subjects covered, connections and transfers, without delving into the specificity of each medium. These academic gaps justify the need for this doctoral thesis. The investigation begins deciphering a work that, since its very beginning, deals with the duality of the gesture and the concept. It poses a way of managing the world and the sensations which are submitted until it finally detects the work as a sign that triggers feelings and returns the observer to the real world. It proposes the recovery of the senses through an architecture that is sensed as an experience and not merely reduced to geometric space. It identifies the mechanisms and tools that are set out in this process and concludes that drawing is a core tool working in two directions, because it caters unevenly to the various disciplines and to both ends of the creative activity presented in the work of Juan Navarro. These ends correspond with an unconscious physical knowledge and a continuous work guided by motivation, predetermination and conceptualization. Hand-drawing is the meeting space between what the hand represents, and the possibility of an encoded, projectual expression. Thus, hand-drawing takes place in a territory that covers the underlying analogue - which feeds on complex images - to the symbolic built domain.

El centro comercial : una teoría tipológica : claves para el reconocimiento de una arquitectura ignorada

Existe en el panorama edificado un patrimonio construido que se reconoce como Centro Comercial. Un conjunto entendido, en sentido genérico, como familia arquitectónica que tiene características propias y específicas que la identifican. El objeto de la presente tesis doctoral consiste en argumentar que este conjunto constituye un nuevo tipo en el panorama de las tipologías arquitectónicas. Un tipo con entidad propia, que se conecta a una forma diferente de entender la idea de modelo. Un concepto que va más allá de la consideración tradicional del término. Modelo virtual. Este tipo, que surge de una estructura teórica que hemos denominado teoría tipológica, se constituye en una herramienta más para el estudio y el desarrollo proyectual de los espacios arquitectónicos, tanto del propio Centro Comercial como del conjunto de la disciplina arquitectónica, como referencia legítima. El presente trabajo de tesis se inicia con un bloque introductorio denominado Método. Definimos en él una metodología que hemos llamado emocional. Trata de la oportunidad de la tesis. Del porqué de un título que recoge la palabra ignorada. Del interés que suscita el asunto en el contexto del momento presente. Oportunidad e interés en base a una vida profesional dedicada al mundo del Centro Comercial y a la importancia del patrimonio elegido como objeto de estudio. También ha sido un aliciente detectar como las planificaciones del territorio y de los ámbitos de las relaciones colectivas no han sido capaces de integrar un resultado satisfactorio. Quizás por no considerar la complejidad de sus muchas facetas. En consecuencia, el texto busca la esencia del Centro Comercial como soporte para la crítica de su impacto en los nuevos escenarios de relación que la sociedad y el entorno físico imponen. Ámbitos donde los mecanismos históricos del asociacionismo tradicional han dado paso a otros, como el Centro Comercial, de exaltación del individualismo, pero demandados por una sociedad que se identifica con ellos. Espacios que, con Galbraith, existen por de la perversidad intrínseca del binomio consumo-producción que inducen la perplejidad. Ésta pasa a formar parte de la esencia del nuevo espacio comercial, como quedó de manifiesto en el Congreso de Minnesota de 1997, sobre el Centro Comercial. Una sociedad que ha girado hacia el logro material en términos de culto, ocasionando creciente valor significante del consumo. Razón última de la humanidad al decir de Rem Koolhaas. Culto que desemboca en la urgencia de alcanzar niveles de estatus y de identificación con el grupo. Dos parámetros que marcan la relación con el otro. Relación de comparación que excita la necesidad de posesión de objetos que llevaban a recrear en el consumidor la ilusión de ser especiales, de no pasar desapercibidos. El producto de consumo, el objeto, se eleva a la consideración de valor social. En el Centro Comercial se venden valores. Marketing de valores. El deseo del individuo, no la necesidad, queda involucrado en el proceso. La oportunidad y el interés de este estudio surgen además para aclarar el significado de un espacio que sirve al consumidor y a su entorno. Un significado que alcanza sentido, entre otros, por la aparición de un nuevo contexto tras la Segunda Guerra Mundial. Suburbanización, automóvil, nivel de vida, un nuevo papel de la mujer. La Era del Consumo. Una era que genera la paradoja de un individuo con autodeterminación y autosuficiencia crecientes, en un mundo cada vez más condicionado y controlado por dinámicas de ofertas mediatizadas e ilimitadas. La arquitectura en este contexto ha de juzgarse por su relación con un hombre contemporáneo que camina hacia una progresiva excepcionalidad. Cerramos la presentación justificando el término ignorada que aparece en el Título de la Tesis. Subrayamos la escasa existencia de estudios estructurados que relacionen Centro Comercial y arquitectura. Realidad que se constata partiendo del libro de Pevsner, Historia de las Tipologías Arquitectónicas, de 1976. Analizamos también la aceptación que el Centro Comercial, valorado en algunos ámbitos como arquitectura populista. Primer Capítulo, los antecedentes. Se propone un recorrido histórico por la arquitectura comercial de todos los tiempos. El Documento busca concretar las características de la arquitectura comercial a lo largo de la historia para determinar relaciones entre ella y el Centro Comercial. Estas correspondencias van a permitir contestar la pregunta retórica que nos hacemos al inicio del Capítulo: ¿Es la arquitectura del Centro Comercial una arquitectura subsidiaria, o tiene personalidad propia independiente de la del mundo comercial? Con Zevi40, queremos dejar constancia que la relación arquitectura-historia es imprescindible en la tarea proyectual. Un análisis novedoso solo es posible desde la búsqueda de unas raíces auténticas. Así mismo, con Guy de Maupassant, estamos convencidos que “La arquitectura, a través de los siglos, ha tenido el privilegio de dar un símbolo a cada una de las épocas, de resumir con un pequeñísimo número de monumentos típicos, el modo de pensar, de soñar de una raza y de una civilización”. Este recorrido se inicia interpretando la arquitectura comercial minoica. Llegaremos, paso a paso, hasta el siglo XX, los grandes itinerarios comerciales y el Centro Comercial. Se descubren una serie de invariantes que permiten comparar y extraer conclusiones. Resulta novedoso constatar que el Centro Comercial nace para dar respuesta al hombre contemporáneo en su afán consumista. También lo es la rápida implantación y evolución del Centro Comercial en un corto periodo de sesenta años frente al ritmo sosegado de otras soluciones comerciales. Novedad es ver como el comercio y sus arquitecturas nacen abiertos, bajo tenderetes y el Centro Comercial se presenta cerrado. Así mismo, las referencias sacras constituyen un elemento de novedad para la reflexión, en un contexto materialista. Y tantas otras. En Minos, la óptica comercial ofrece otra visión de su legendaria cultura. ¿Palacio o plataforma logística?, gestión centralizada del intercambio, ¿vida pública y vida privada? Así, hasta llegar al siglo XIX. Sus las galerías y sus pasajes acristalados concebidos en primera instancia como medida de recomposición urbana. Espacio entendido desde lo público-privado, desde lo interior-exterior, desde el dentro-afuera, desde lo cerrado-abierto. Con los nuevos mercados de abastos, representan una revolución en el ámbito de la funcionalidad, de la máquina, de la gestión moderna y de las relaciones del ciudadano con la ciudad apoyado en base al intercambio de bienes de consumo. El Centro Comercial es heredero de esta transformación. El Gran Almacén, por otra parte, es el reflejo de otra gran revolución. La que va ligada a la producción y comercialización en masa, las comunicaciones, el precio fijo y el aumento del nivel de vida. El Centro Comercial reinterpreta estas situaciones insertándolas en un nuevo modelo de gestión. En el siglo XX, maestro en técnicas de venta, aparece el hipermercado. El Híper, con su carga de pedagogía, se incorpora al esquema orgánico del Centro Comercial. La tienda en si misma constituye la pieza base de dicho puzle orgánico. Es en esta época cuando la tienda empieza su despegue autónomo como arquitectura, aportando su experiencia. Tras ello, llegamos a las grandes rutas comerciales, que proponemos como metáfora del shopping. Cerramos el capítulo concluyendo con Eugenio Ferrer que “si establecemos una relación entre el espacio y el capitalismo, entonces podemos inferir que los espacios del consumo de masas (ECM) son configuraciones nuevas respecto al pasado (...), pero el sistema que lo introduce no lo es del todo”. Segundo Capítulo. Búsqueda de claves que permitan el reconocimiento del Centro Comercial. Llegados a este punto y con la perspectiva del tiempo cabe preguntarnos, ¿qué entendemos pues por Centro Comercial? ¿Cómo lo percibimos? Abordamos ahora el problema de la percepción del Centro Comercial y su significado. Además de constituirse en símbolo, referencia siempre presente, la eficacia del Shopping es una de las principales causas de su poder de atracción. El Centro Comercial resulta de la síntesis de la revolución del consumo y de la revolución de la gestión. Espacio eficaz del entretenimiento como destino. El usuario resuelve su vida cotidiana dentro de un hábitat que considera propio y que se entiende como el lugar hiperbólico de la transacción comercial. Espacio de la abundancia para el disfrute. Una arquitectura involucrada en esta eficacia. Su sentido del lugar no es otro que el Shopping, que se desenvuelve de forma análoga en todas partes. El hogar del consumidor. Las nuevas catedrales. Las catedrales del consumo. Destino místico. Lugar de peregrinación para el consumidor fervoroso. Espacio sagrado que integra al usuario en la cultura dominante. Cultura del consumo. Templos, donde el tiempo ha perdido su sentido. Paraíso. Un espacio donde la altura, la luz natural, la dimensión general refuerzan el carácter sacro de un espacio para una nueva religión laica. Un espacio seguro, protegido que nos acerca a ideas como la de útero materno, con su carga de calidez y de significación erótica aplicado al encuentro compra-comprador y, ligado a ello, la literatura especializada habla del Centro Comercial como nave espacial hiperesterilizada o de agujero negro que absorbe la energía cultural. Más allá, la simulación, donde se percibe un simulacro de ciudad. Simulacro coherente con todo lo que el Shopping desencadena a su alrededor. El lugar de los sueños, de la fantasía. Aquí los productos se han metamorfoseado en fetiches, en significados. Televisión tridimensional, donde el usuario actúa guiado por una pulsión similar al zapping. Espacio lúdico de la fascinación por comprar o de imaginar que se compra. Espacio de simulaciones que llevan a la ensoñación. Un nuevo lugar que sustituye al espacio cotidiano, con el señuelo de la protección, en un contexto imaginariamente público. Espacio de la hiperrealidad donde no se distingue la realidad de la fantasía, donde tras episodios de confusión y desconcierto, se borran las fronteras con lo imaginario. Espacio mágico, escenario del gran espectáculo del consumo, controlado milimétricamente, al modo de la visita a un gran monumento, que ha de sobrevivir a los tiempos para dar testimonio de nuestro momento. Un icono, un símbolo que transmite un mensaje, que solo el consumidor es capaz de interpretar. Una agitada mezcla, sin precedentes, de percepciones que hablan de perplejidad y asombro ante el fenómeno del Centro Comercial, su espacio y las reacciones del hombre contemporáneo. ¿Cuáles serían las claves que nos permitirían reconocer la calidad esencial de un Centro Comercial, en esta concurrencia de perplejidades? Primero, la función de servicio. Un espacio donde ocurren muchas más cosas que lo obvio, que la compra. Un edificio que se involucra con el entorno de la mano de lo inesperado, la sorpresa y las expectativas. Esta vocación de servicio conecta Centro Comercial y naturaleza arquitectónica. Función que sugiere percepciones ligadas a la experiencia de compra. Organismo que vive y late al unísono con su visitante, colocándose al servicio de sus necesidades, de su afán de consumo, del que vive. Segundo, la comunidad servida. El Centro comercial sirve a una sociedad concreta. La sociedad consumista. Una nueva sociedad que se identifica con el edificio desarrollando un sentido de comunidad al nivel de sus deseos. Esta comunidad que se configura a su alrededor, constituye el activo más poderoso para el éxito de su realidad cotidiana y de su futuro. Tercero, un compromiso de carácter holístico. La economía de la experiencia aplicada al afán consumista de una sociedad identificada con su Centro, da lugar a una experiencia holística planificada. Diseño emocional. Colaboración para el éxito de un conjunto de establecimientos comerciales que participan en la aventura espacio-comercial del Centro Comercial. Ellos son los inductores primarios del consumo. Pero esta colaboración tiene su culminación en la amplificación del mensaje, como un inmenso altavoz, que proviene de la unidad configurada por todos ellos. El reflejo de esta amplificación de mensajes, desde la poderosa unidad constituida, es el aumento de la rentabilidad, fin último de la operación. Cuarto, la forma a través de una identificación de carácter gestáltico. Desde la lectura gestáltica que hacemos de la unidad holística, se advierte una poderosa capacidad de comunicación del sistema con su contexto. Centro y entorno se tornan entonces cómplices que complementan sus realidades. El Centro Comercial, arquitectura estructurada como sistema se percibe –ha de percibirse- como forma unitaria que procede de una mirada de raíz gestáltica que continuamente la recompone desde una óptica espacial y física, ligada a la experiencia individual. Esta unidad formal, más allá de la forma real, se constituye en esencia de de su arquitectura. Quinto, el Centro Comercial como sistema. Un sistema soportado por la Teoría General de Sistemas. La consideración del Centro Comercial como sistema es consecuencia de su estructura holística. El todo no se comporta como la suma de las partes y estas no lo hacen como lo harían en solitario. De aquí surge la necesidad de diálogo permanente entre la comercialización –proceso de incorporación de partes- y su traducción al mundo del diseño –proceso de articular arquitectónicamente las partes. Como sistema así configurado, el Centro Comercial se inserta en el paradigma contemporáneo, lo que genera realidades duales que no son excluyentes y reacciones de perplejidad e incertidumbre que el sistema corrige con su capacidad de autorregulación. Aparece también el espectador cuántico, el visitante, el consumidor, que interactúa con el sistema. Desde las herramientas que nos aporta la idea de sistema complejo, afrontamos el Mix Comercial -en definitiva la eficaz localización de las piezas en orden a sus relaciones y al organismo resultante- y su incidencia en la arquitectura que estamos concibiendo. Una arquitectura impredecible por lo mutable, que se erige en reto de la operación y del diseñador. Diseño que, de la mano del concepto de sistema se convierte en herramienta a mayor gloria de la operación global. El debate del estilismo no será más que el resultado del análisis en busca del éxito de esta operación. Sexto, una arquitectura de la negociación. Negociación como mecanismo proyectual y como resultado. La solución de proyecto nunca resulta evidente en el Centro Comercial como consecuencia de lo imprevisible del propio proceso de configuración. Su concreción solo puede ser fruto del compromiso de todos los agentes por conseguir el objetivo de la operación. Esto se consigue desde el equilibrio de intereses. Comerciales y de diseño. Un compromiso con la negociación y una negociación íntimamente ligada a la coordinación. Séptimo, el espacio y el tiempo. El debate espacio-tiempo condiciona y estructura la percepción del Centro Comercial. Introducimos conceptos como cronotopo –el instante y el lugar donde ocurre algo- y paradoja –incoherencia de la relación causa efecto- que sitúan el vínculo entre el tiempo y el espacio del Centro Comercial en un contexto de Shopping. En el discurrir paralelo del tiempo histórico –el tiempo de fuera- y del tiempo interior, el de dentro del Centro Comercial –tiempo presente o intemporalidad-, se produce el triunfo social del Centro Comercial que se traduce en haber sabido resolver en el espacio y en el tiempo las paradojas postmodernas del hombre contemporáneo. Octavo, de lo global. Globalidad que no es ajena a lo local. Una arquitectura que insertada en la dinámica de una economía de ámbito mundial, refleja las contradicciones que ella impone, fundamentalmente en los procesos de inclusión y exclusión, afectando de manera decisiva al debate de lo local, que el Centro Comercial debe incorporar como herramienta ineludible de reconocimiento. Terminamos el capítulo segundo manifestando como estas ocho claves, asumidas en su conjunto, confirman que el Centro Comercial puede aparecer como un todo conceptual cohesionado, pasando a formar parte de una familia arquitectónica coherente, cuya estructura funcional somos capaces de establecer. El Capítulo Tercero presenta con detalle la figura del arquitecto Víctor Gruen, creador reconocido del moderno Centro Comercial. Presentamos su trayectoria profesional observando como las diferentes claves analizadas en capítulos anteriores van apareciendo de manera natural a lo largo de ella "Victor Gruen may well have been the most influential architect of the twentieth century." Malcolm Gladwell. The Terrazo Jungle. Fifty Years Ago, The Mall Was Born. America Never Would Be The Same. 2004. In The New Yorker. Hombre complejo, conflictivo. Las paradojas a lo largo de su carrera fueron notables. Sin embargo siempre apareció como un hombre recto. Garret Eckbo, reconocido paisajista y colaborador de Gruen en el Centro Comercial peatonal del Centro urbano de Fresno, California, se asombraba de que alguien como Gruen hubiese sido capaz de combinar cortesía y humanidad en la carrera de ratas (sic) en la que se convirtió el universo de la comercialización americana y mantener la integridad542. Philip Johnson, en 1962, ponderando las muchas habilidades de Gruen manifestó que no estaba seguro si alguno de ellos, arquitectos artistas, hubiera sido capaz de hacer lo que Gruen hizo. A más, sobre Gruen, manifestó lo siguiente: "... El va más allá de la creación de un bello edificio. En jugar con la gente y sugerir lo que tienen que hacer, es un maestro. Y obtiene buenos resultados como hace la escultura. El suyo es un arte cívico, un sentido cívico.... Él es capaz de sentarse y poner cosas juntas. No es pomposo ni vano. Yo no me reuniría con él para hablar del diseño (de edificios). Víctor siente que cuando se habla de diseño se está ignorando todo el contexto... Su arquitectura es poderosamente limpia, no vuela la fantasía. Pero cuando te haces con su complejidad, ves que has descubierto algo más allá del diseño.... No puedes decir que haya alguien como él. La arquitectura tiene la suerte de tenerle como arquitecto..." Philip Johnson. Article in Fortune Review. 1962. El Documento de tesis cierra la visión de Gruen realizando un recorrido por los diferentes capítulos de su libro esencial, Shopping Towns Usa: The Planning of Shopping Centers. Solo su índice resulta un monumento al proceso de gestación del Centro Comercial. El libro, aquí simplemente mostrado en su estructura básica como un silencioso testigo, es la referencia canónica los Centros Comerciales contemporáneos, desde su aparición. . El Cuarto Capítulo del Documento de tesis es una recapitulación del trabajo anterior, en el que se sintetizan los conceptos de función y estilo relacionados con el Centro Comercial, se define en qué consiste cada uno de ellos y como, a partir de ahí, podemos afirmar que nos encontramos ante un tipo arquitectónico nuevo en el panorama de la disciplina arquitectónica. Terminamos el Capítulo integrando el Centro Comercial con un cuerpo teórico de referencias que se remiten a un tipo arquitectónico concreto y particular, acogiendo su singularidad como fenómeno arquitectónico autónomo. Como Conclusión de la tesis, resultado de todo lo anterior es decir, como consecuencia de la integración de un torrente de percepciones e intuiciones en un cuerpo teórico de referencias, deducidas de la existencia de unas claves que estructuran y penetran la esencia del singular modelo estudiado, haciéndolo detectable y seductor, resultan las características de un tipo arquitectónico con entidad propia que ordena, orienta y supedita la realidad y la existencia de esta nueva arquitectura. Una arquitectura nunca antes definida como tal, en el panorama tipológico de la disciplina. Teoría tipológica para una nueva arquitectura, que hemos ido proponiendo a lo largo del trabajo y que es coherente con los diferentes parámetros que se han analizado. Un conjunto edificado que, desde el estudio de sus claves esenciales y de sus invariantes perceptibles, aparece ahora más cercano, más familiar. Tanto que es posible destilar desde este conocimiento cercano e íntimo, una síntesis útil como referencia proyectual y como referencia para las grandes cuestiones que preocupan al discurrir del debate arquitectónico y sus ideas. El debate de la disciplina. El objeto de esta tesis, que consistía en establecer que el conjunto edificado que conocemos como Centro Comercial se constituye en un nuevo tipo en el panorama de las tipologías arquitectónicas, entendido el Centro Comercial en sentido genérico como familia arquitectónica con características propias y específicas que la hacen autónoma y reconocible, queda a nuestro juicio argumentado y justificado. ABSTRACT Within the frame of the built heritage there is a construction that is recognized as Shopping Center. An ensemble understood as an architectural family with its own specific recognizable characteristics. This thesis aims to explain that this building complex constitutes a new type in the panorama of architectural typology. This typology, with its singular identity, is connected to a way of understanding the idea of the model beyond an orthodox conception of the term understood as virtual model. This typology comes from a theoretical structure that we called typological theory, and it serves as yet another tool to reference the study and development design of the architectural spaces. In this first section, the Method, we emotionally explore the opportunities of this thesis. Why this typology has been ignored and the interest this work has in the present moment. An opportunity and an interest explained from an experience of a life dedicated to the world of Shopping Centers. The text then introduces the need for a rigorous knowledge of the Shopping Center’s essence in order to understand its impact in the frame of a new society and a new physical environment. A frame time where the historical mechanisms of association of civic community have given way to other gathering spaces like the Shopping Center, which encourages individualism, but is demanded by a society that relates to them. Spaces that, according to Galbraith, are a result of the intrinsic perversity of the unstoppable movement of the wheel of consumption-production. A society that has turned to worship of material achievement. Worship that provokes the appearance of an increasing value of consumption, according to Koolhaas, the only goal of humanity. Worship that ends in the need to reach certain status levels in the plane of a permanent comparison where the need of possession excites the consumer and gives them the illusion of being special. The product of consumption rises up to consideration of social values, entering a dynamic of marketing values, not only objects, but the desire of the individual remains. The study appears also to clarify the meaning of a space that serves the consumer and its context. A meaning that makes sense with the appearance of the suburbanization, the massive utilization of the car, the increase of living standards and the new role of women in the society after the Second World War, giving rise to the Age of Consumption. A world now determined and controlled by media and unlimited offers, where it’s necessary to place them in the context of the ordinary. An architecture that has to be judged precisely for its relation with this specific contemporary man. This section ends justifying the term ignored that appears in the Title of the Thesis, considering it in relation with the lack of studies structured about the Shopping Center and its architecture, drawing from Pevsner's work, A history of building types, 1976. Finally, the Shopping Center is analyzed with the most critical of thoughts, which considers it as populist architecture. The First Chapter, Precedents, proposes an historical tour of the commercial architecture throughout history. The Document looks to place on record the characteristics of the commercial architecture to set the connection between them and the Mall itself. These correspondences are going to allow us to answer the rhetorical question: is it the architecture of the Shopping Center a subsidiary architecture, or does it have its own personality independent from that of the commercial world? The reason of this historical search, citing Bruno Zevi, is that it is indispensable to establish the relationship between architecture and history, understating that an analysis is only possible when researching for their roots. Moreover, according to Guy de Maupassant, we are sure that architecture has had the privilege, across the centuries, of symbolizing as it were each age(…), through the harmony of lines and the charm of ornamentation all the grace and grandeur of an epoch. This historical reading, inseparable from a consistent design action, begins interpreting the commercial architecture of the Minoan to the 20th Century. Though this analysis of the big commercial itineraries and the study of the Shopping Center itself. A reading where we have found a series of constants that make it possible to draw conclusions from this comparison. The Mall appears to give response to the needs of a consumerist society. Comparing to the calm pace of the evolution of other commercial solutions, it is relevant its fast implantation and evolution in a short period of sixty years. Though via different solutions, the commercial spaces are considered taking into account the public-private relation, the interior-exterior, the inside-out, the closed-opened. Through that, the 19th century galleries and the food markets represent a revolution in functionality, in the machine, the modern management and the relations of the citizen within the city. All of this, the Mall inheritor feels. Likewise, the Department Store is the reflection of another great revolution. Production and commercialization en-mass, communications, the fixed price and increase of the living standard. The Mall reinterprets these situations inserting them in a new model of management. Already in the 20th century Mall and mass technologies of sale, the hypermarket is enthusiastically incorporated into the configuration of this organic scheme, constituting the base of one of the models, the French, that will be highly developed in the European continent. The shop itself constitutes, on the other hand, the key piece that completes the puzzle of the Mall and is in this epoch when it starts taking off as architecture, has an autonomous character. After all this, finally, we come to the big commercial routes, which we propose as metaphor of the shopping. Citing Eugenio Ferrer we can conclude that “If we establish a relation between the space and the capitalism, then we can infer that the spaces of the consumption of masses (ECM) are new configurations with regard to the past (...), but the system that introduces it it is not completely” Now we arrive at this point and with the perspective of time it is necessary to ask us, what do we understand about the Shopping Center? How do we perceive it? The second Chapter approaches the problem of the perception of the Mall and from this it is possible to detect and to identify key drivers that orientate the architectural comprehension of the space. The efficiency of the Shopping Center is its main power of attraction. A world that has ensued from the synthesis of the revolution of consumption and management. An effective cavern-like place of entertainment where the user, the consumer, the postmodern man solves his daily life inside a considered habitat. The hyperbolic place of commercial transaction. An abundance of space, that makes us perceive it as destination of entertainment. An architecture has evolved this efficiency, where the sense of place is at one with the sense of the Shopping. The home of the consumer. The new cathedrals. The cathedral of consumption. The place of peregrination for the fervent consumer. A sacred space that integrates the user in the dominant culture. A temple, where time itself has stopped existing. In this paroxysm, an expression of the Garden of Eden or Paradise itself. A space where the height, the natural daylight and the spatial dimension reinforce the sacred character of a new lay religion. Another common perception is that of a protected area, which leads to metaphors and considerations that suggest the idea of maternal womb, with its weight of erotic meaning, referring to the encounter of the shopper making a purchase. The literature also tells us about its perception as a sterile space capsule, a black hole that absorbs all cultural energy. Likewise, a world simulation where a mock city is perceived at first instance. Consistent with all that shopping triggers inside. A city, a space conceived as a place of dreams, fantasy, where the products have been metamorphosed into fetishes. Entertaining a television, three-dimensional television, where the user acts guided by a drive similar to zapping. A play area where the latest fascination is in the act of buying. Space simulations that unite and transcend creating atmospheres that lead to reverie. A new space replacing the daily space with the lure of safe space in a public context. A hyper-reality space with reality and fantasy, where borders are erased with imaginary episodes of confusion and bewilderment, without distinction. The charm and fascination of a space that reads like magic. The magic of a space which is defined as stage extravaganza, the large theatre, the consumer surveys in the fine control mode in which you visit a national monument. The shopping center has to survive the times to be a testimony of our time. An icon, a symbol that conveys a message, the message reads ‘consumer’. In short, a Shopping Center is a mix of unprecedented insights that speak of a widespread phenomenon of bewilderment. Its space and the reactions of contemporary man unfold in it like a fish in water. What are the key aspects which allow us to recognize the essential quality of a shopping center in this concurrence of perplexities? First, we want to record a service function of space much deeper than the immediately obvious, i.e. a purchase occurs. A building that appears to be involved with the environment and its people from the hand of the unexpected circumstances; surprise and attention. And that, in turn, also involves the visitor beyond the purchase. This dedication to service closely links the mall with its architectural nature. It is not the function of a lifeless machine. It is a feature that suggests unsuspected perceptions linked to the purchase, which speaks of an organism that lives and breathes in unison with the visitor. Second, in addition to the vocation of service-oriented desire for consumption, the Mall environment serves a particular society - The consumer society. A new society which relates to building a sense of community developed to the level of their desires. This community also constitutes the most powerful asset to the success of the daily life of the Shopping Center. Third, we emphasize that the so called economy of the experience is combined with the consumer zeal of a company that is identified by the Shopping Center. It connects to form a holistic and planned experience. This experience takes shape in the entity that ensues from the premeditated association and synergy, in the sense of a collaboration for success. A set of concrete commercial and independent establishments, take part in the spatial and commercial adventure that is the Mall and they are the instigators of the consumption. This holistic behavior finds culmination in the amplification of a claim that becomes unitary, like an immense force that leads to an increased profitability to all the levels. Consummation is a reference of one human being overturned in an architecture assimilated into a legitimate, emotional design with stability. A holistic quality is born of the essence of the building - and by virtue of the Conditions of Alexander, Christopher Alexander, determines the system condition of the Shopping Center. Fourth, we propose to establish what character the Mall will form when joined with the concept of its typology. This is going to allow the architectural work to be formed. As a result of the holistic structure that we see, the Mall is perceived as a system whose parts have their own function, justifying their existence in the ecosystem. Across a gestalt there is a powerful capacity of communication between the system and its context. We visualize on the one that stands out our building, turning both, Center and environment, in accomplices of a few special relations who complement each other in his realities. This relationship within a complex and diverse environment gives the Mall a range of unique spatial perceptions, the result of disparate experiences, which because of its root origin of gestalt, are integrated into a unified and coordinated manner fully intelligible and organized. This is the final formal essence of the Shopping Center. We can conclude here that the Mall as architecture is a structured system and should be perceived as a unit both from a physical and spatial perspective as this is the essence of its architecture. Fifth, the Mall as a system. A system which is being supported by a broad theoretical corpus, the General Systems Theory, which offers sufficient methodology to descend into consideration and give an enlightened conclusion on the overall understanding of the Mall. Consideration of the Mall as a system is a result of its holistic structure. The whole does not behave like any of the parties and they do not behave the way they used to before belonging to the whole, because they inhibit many of their qualities to their advantage. It arises the need for an ongoing dialogue between marketing processes and its translation into the physical world, the design. The system generates multiple perceptions to be integrated into a body which is to be understood as unitary. As a system, the Mall is inserted into the contemporary paradigm, creating dual realities that are not exclusive and are reactions of uncertainty that the system be properly designed at all levels, faced with their ability to self-regulate. Likewise, considering the visitor, the customer, like the quantum spectator who interacts with the system permanently. Moreover, a complex system confronts us with the Commercial mix, the effective location of parts in order to relate to the body and its importance in the architecture we are conceiving. Unpredictable architecture, which stands as the challenge of the operation and the designer. Design that becomes the tool of the system to create success for the overall operation. The discussion of the styling is merely the result of analysis that also seeks the success of the system, i.e. the styling should send the right message for the environment to ensure its survival. Sixth, the idea of negotiation as an architecture project, a mechanism inherent to the status of the proposed system. The project solution is never evident at the Shopping Center because of the unpredictability of the process itself. It can only be the fruit of the commitment of all stakeholders to achieve the objective of the operation. This is achieved from the balance of interests, of commercial and design. A commitment to negotiation and a negotiation linked to coordination. The pursuit of stability is key, as instability is always present and constantly requires strategies to build the object you are configuring. Seventh, proposes space-time itself as a circumstance that determines and structures the perception of the Mall in a singular way. We introduce concepts as chronotope and paradox to help us place the relationship between time and space within the Mall in the context of shopping. A consequence of the parallel flow of historical time - the time outside - and the time inside the Mall, the big shopping center formula is precisely that of having the feeling of timelessness in the space. The social triumph of the mall is the ability to resolve in space and in time all postmodern paradoxes and, beyond that, of contemporary man, condensing into a small space and time an enormous amount of cultural symbols, often contradictory, but they attract the practice of consumerism. Eighth, global level. Globalization which doesn’t ignore the local level. Architecture that is inserted into the dynamics of a global economy, reflects the contradictions that it imposes, mainly in the processes of inclusion and exclusion. Inclusion and exclusion affect the debate of the local level, which the Mall must incorporate as an unavoidable tool of recognition. The eight fundamental principles, when applied as a whole, confirm that the built heritage, which corresponds to the general Mall idea, can be presented as a cohesive conceptual whole. This becomes part of a coherent architectural family, whose functional structures are able to be established. The Third chapter presents in a detailed way the figure of the architect Victor Gruen, recognized as the creator of the modern Mall. Studying his professional experience, it is shown how the different keys analyzed in previous chapters are appearing in a natural way. "Victor Gruen may well have been the most influential architect of the twentieth century." Malcolm Gladwell. The Terrazo Jungle. Fifty Years Ago, The Mall Was Born. America Never Would Be The Same. 2004. In The New Yorker. He was a complex, troubled man and the paradoxes along his career were notable. Nevertheless, always he appeared as a straight man. Garret Eckbo, the recognized landscape painter and collaborator of Gruen was astonished how Gruen had been capable of combining comity and humanity in this career of rates, into that the American commercialization turned, Johnson, in 1962, weighting many Gruen's skills demonstrated that he was not sure if anyone of them, architects artists, had been capable of doing what Gruen did. He goes beyond just the creation of a beautiful building. In playing on people and suggesting what they ought to do, he is a master. (…) his architecture is clean - hardly architecture, no flights of fancy. But when you get hold of its complexity, you've got something beyond the design... You can't say there's someone like him. Architecture is lucky to have him as an architect." Philip Johnson. Article in Fortune Review. 1962. The Document of the thesis closes with Gruen's vision of realizing a tour through the different chapters of his essential book, Shopping towns USA: The Planning of Shopping Centers. It’s mere index turns out to be a monument to the process of the gestation of the Mall. The book, simply acted in its basic structure as a silent witness, as the canonical reference for the contemporary Malls. The Fourth Chapter of the Document of the thesis is a recapitulation of the previous work, which synthesizes the concepts of function and style related to the Shopping Center, and clearly defines how they are defined so we can conclude that we have found an architectural new type in the panorama of the architectural discipline. Therefore, the Conclusion of the thesis integrates this development in a theoretical body of references that relate to an architectural specific and particular type, which receives the singularity of the Shopping Center as an architectural independent phenomenon as it has tried to demonstrate from the beginning of the work. To conclude, as a result of the integrative process and the development of the theoretical body of references, the essential characteristics of the order and concept of the architectural typology form the existence of a new architecture; architecture never before defined as such, in the theoretical typology of the discipline. A theoretical typology for a new architecture is proposed throughout the discussed research and forms a conclusion of the different parameters that have been analysed. As a building complex, from the study of the essential characteristics and of the perceptible constants, the typology is more clearly defined and thus, becomes a useful tool and precedent for the consideration of the discipline. The thesis then justifies how the building complex known as Shopping Center constitutes a new type of architectural typology.

A T cell receptor antagonist peptide induces T cells that mediate bystander suppression and prevent autoimmune encephalomyelitis induced with multiple myelin antigens

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced with myelin proteolipid protein (PLP) residues 139–151 (HSLGKWLGHPDKF) can be prevented by treatment with a T cell receptor (TCR) antagonist peptide (L144/R147) generated by substituting at the two principal TCR contact residues in the encephalitogenic peptide. The TCR antagonist peptide blocks activation of encephalitogenic Th1 helper cells in vitro, but the mechanisms by which the antagonist peptide blocks EAE in vivo are not clear. Immunization with L144/R147 did not inhibit generation of PLP-(139–151)-specific T cells in vivo. Furthermore, preimmunization with L144/R147 protected mice from EAE induced with the encephalitogenic peptides PLP-(178–191) and myelin oligodendrocyte protein (MOG) residues 92–106 and with mouse myelin basic protein (MBP). These data suggest that the L144/R147 peptide does not act as an antagonist in vivo but mediates bystander suppression, probably by the generation of regulatory T cells. To confirm this we generated T cell lines and clones from animals immunized with PLP-(139–151) plus L144/R147. T cells specific for L144/R147 peptide were crossreactive with the native PLP-(139–151) peptide, produced Th2/Th0 cytokines, and suppressed EAE upon adoptive transfer. These studies demonstrate that TCR antagonist peptides may have multiple biological effects in vivo. One of the principal mechanisms by which these peptides inhibit autoimmunity is by the induction of regulatory T cells, leading to bystander suppression of EAE. These results have important implications for the treatment of autoimmune diseases where there are autopathogenic responses to multiple antigens in the target organ.

Mechanisms underlying kainate receptor-mediated disinhibition in the hippocampus

Kainate (KA) receptor activation depresses stimulus-evoked γ-aminobutyric acid (GABA-mediated) synaptic transmission onto CA1 pyramidal cells of the hippocampus and simultaneously increases the frequency of spontaneous GABA release through an increase in interneuronal spiking. To determine whether these two effects are independent, we examined the mechanism by which KA receptor activation depresses the stimulus-evoked, inhibitory postsynaptic current (IPSC). Bath application of the α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole proprionic acid (AMPA)/KA receptor agonist KA in the presence of the AMPA receptor antagonist GYKI 53655 caused a large increase in spontaneous GABA release and a coincident depression of the evoked IPSC. The depressant action on the evoked IPSC was reduced, but not abolished, by the GABAB receptor antagonist SCH 50911, suggesting that the KA-induced increase in spontaneous GABA release depresses the evoked IPSC through activation of presynaptic GABAB receptors. KA had no resolvable effect on the potassium-induced increase in miniature IPSC frequency, suggesting that KA does not act through a direct effect on the release machinery or presynaptic calcium influx. KA caused a decrease in pyramidal cell input resistance, which was reduced by GABAA receptor antagonists. KA also caused a reduction in the size of responses to iontophoretically applied GABA, which was indistinguishable from the SCH 50911-resistant, residual depression of the evoked IPSC. These results suggest that KA receptor activation depresses the evoked IPSC indirectly by increasing interneuronal spiking and GABA release, leading to activation of presynaptic GABAB receptors, which depress GABA release, and postsynaptic GABAA receptors, which increase passive shunting.

Stabilization of microtubule dynamics by estramustine by binding to a novel site in tubulin: A possible mechanistic basis for its antitumor action

The cellular targets for estramustine, an antitumor drug used in the treatment of hormone-refractory prostate cancer, are believed to be the spindle microtubules responsible for chromosome separation at mitosis. Estramustine only weakly inhibits polymerization of purified tubulin into microtubules by binding to tubulin (Kd, ≈30 μM) at a site distinct from the colchicine or the vinblastine binding sites. However, by video microscopy, we find that estramustine strongly stabilizes growing and shortening dynamics at plus ends of bovine brain microtubules devoid of microtubule-associated proteins at concentrations substantially below those required to inhibit polymerization of the microtubules. Estramustine strongly reduced the rate and extent both of shortening and growing, increased the percentage of time the microtubules spent in an attenuated state, neither growing nor shortening detectably, and reduced the overall dynamicity of the microtubules. Significantly, the combined suppressive effects of vinblastine and estramustine on the rate and extent of shortening and dynamicity were additive. Thus, like the antimitotic mechanisms of action of the antitumor drugs vinblastine and taxol, the antimitotic mechanism of action of estramustine may be due to kinetic stabilization of spindle microtubule dynamics. The results may explain the mechanistic basis for the benefit derived from combined use of estramustine with vinblastine or taxol, two other drugs that target microtubules, in the treatment of hormone-refractory prostate cancer.

Distinct mechanisms of splicing regulation in vivo by the Drosophila protein Sex-lethal

The protein Sex-lethal (SXL) controls pre-mRNA splicing of two genes involved in Drosophila sex determination: transformer (tra) and the Sxl gene itself. Previous in vitro results indicated that SXL antagonizes the general splicing factor U2AF65 to regulate splicing of tra. In this report, we have used transgenic flies expressing chimeric proteins between SXL and the effector domain of U2AF65 to study the mechanisms of splicing regulation by SXL in vivo. Conferring U2AF activity to SXL relieves its inhibitory activity on tra splicing but not on Sxl splicing. Therefore, antagonizing U2AF65 can explain tra splicing regulation both in vitro and in vivo, but this mechanism cannot explain splicing regulation of Sxl pre-mRNA. These results are a direct proof that Sxl, the master regulatory gene in sex determination, has multiple and separable activities in the regulation of pre-mRNA splicing.

A 9-nt segment of a cellular mRNA can function as an internal ribosome entry site (IRES) and when present in linked multiple copies greatly enhances IRES activity

This study addresses the properties of a newly identified internal ribosome entry site (IRES) contained within the mRNA of the homeodomain protein Gtx. Sequential deletions of the 5′ untranslated region (UTR) from either end did not define distinct IRES boundaries; when five nonoverlapping UTR fragments were tested, four had IRES activity. These observations are consistent with other cellular IRES analyses suggesting that some cellular IRESes are composed of segments (IRES modules) that independently and combinatorially contribute to overall IRES activity. We characterize a 9-nt IRES module from the Gtx 5′ UTR that is 100% complementary to the 18S rRNA at nucleotides 1132–1124. In previous work, we demonstrated that this mRNA segment could be crosslinked to its complement within intact 40S subunits. Here we show that increasing the number of copies of this IRES module in the intercistronic region of a dicistronic mRNA strongly enhances IRES activity in various cell lines. Ten linked copies increased IRES activity up to 570-fold in Neuro 2a cells. This level of IRES activity is up to 63-fold greater than that obtained by using the well characterized encephalomyocarditis virus IRES when tested in the same assay system. When the number of nucleotides between two of the 9-nt Gtx IRES modules was increased, the synergy between them decreased. In light of these findings, we discuss possible mechanisms of ribosome recruitment by cellular mRNAs, address the proposed role of higher order RNA structures on cellular IRES activity, and suggest parallels between IRES modules and transcriptional enhancer elements.