Treatment and detection of ALK-rearranged NSCLC.

The recent approval of crizotinib for the treatment of anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in the US and other countries has provoked intense interest in ALK rearrangements as oncogenic drivers, and promises to revolutionise the way in which NSCLC is diagnosed and treated. Here, we review clinical data to date for the use of crizotinib to treat patients with advanced, ALK-positive NSCLC and consider issues surrounding the detection of ALK-positivity including the use of fluorescence in situ hybridisation and the other potential techniques available, and their suitability for ALK screening. We also discuss the emergence of resistance to crizotinib therapy and the range of other ALK inhibitors currently in development.

Conditional Involvement of CONSTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC1 in the Degradation of Phytochrome A.

All higher plants possess multiple phytochrome photoreceptors, with phytochrome A (phyA) being light labile and other members of the family being relatively light stable (phyB-phyE in Arabidopsis [Arabidopsis thaliana]). phyA also differs from other members of the family because it enables plants to deetiolate in far-red light-rich environments typical of dense vegetational cover. Later in development, phyA counteracts the shade avoidance syndrome. Light-induced degradation of phyA favors the establishment of a robust shade avoidance syndrome and was proposed to be important for phyA-mediated deetiolation in far-red light. phyA is ubiquitylated and targeted for proteasome-mediated degradation in response to light. Cullin1 and the ubiquitin E3 ligase CONSTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC1 (COP1) have been implicated in this process. Here, we systematically analyze the requirement of cullins in this process and show that only CULLIN1 plays an important role in light-induced phyA degradation. In addition, the role of COP1 in this process is conditional and depends on the presence of metabolizable sugar in the growth medium. COP1 acts with SUPPRESSOR OF PHYTOCHROME A (SPA) proteins. Unexpectedly, the light-induced decline of phyA levels is reduced in spa mutants irrespective of the growth medium, suggesting a COP1-independent role for SPA proteins.

Three essays in dynamic corporate finance

Summary Throughout my thesis, I elaborate on how real and financing frictions affect corporate decision making under uncertainty, and I explore how firms time their investment and financing decisions given such frictions. While the macroeconomics literature has focused on the impact of real frictions on investment decisions assuming all equity financed firms, the financial economics literature has mainly focused on the study of financing frictions. My thesis therefore assesses the join interaction of real and financing frictions in firms' dynamic investment and financing decisions. My work provides a rationale for the documented poor empirical performance of neoclassical investment models based on the joint effect of real and financing frictions on investment. A major observation relies in how the infrequency of corporate decisions may affect standard empirical tests. My thesis suggests that the book to market sorts commonly used in the empirical asset pricing literature have economic content, as they control for the lumpiness in firms' optimal investment policies. My work also elaborates on the effects of asymmetric information and strategic interaction on firms' investment and financing decisions. I study how firms time their decision to raise public equity when outside investors lack information about their future investment prospects. I derive areal-options model that predicts either cold or hot markets for new stock issues conditional on adverse selection, and I provide a rational approach to study jointly the market timing of corporate decisions and announcement effects in stock returns. My doctoral dissertation therefore contributes to our understanding of how under real and financing frictions may bias standard empirical tests, elaborates on how adverse selection may induce hot and cold markets in new issues' markets, and suggests how the underlying economic behaviour of firms may induce alternative patterns in stock prices.

Human capital and regional development

We investigate the determinants of regional development using a newly constructed database of 1569 sub-national regions from 110 countries covering 74 percent of the world s surface and 97 percent of its GDP. We combine the cross-regional analysis of geographic, institutional, cultural, and human capital determinants of regional development with an examination of productivity in several thousand establishments located in these regions. To organize the discussion, we present a new model of regional development that introduces into a standard migration framework elements of both the Lucas (1978) model of the allocation of talent between entrepreneurship and work, and the Lucas (1988) model of human capital externalities. The evidence points to the paramount importance of human capital in accounting for regional differences in development, but also suggests from model estimation and calibration that entrepreneurial inputs and possibly human capital externalities help understand the data.

Changes in ubiquitin immunoreactivity in developing rat brain: a putative role for ubiquitin and ubiquitin conjugates in dendrite outgrowth and differentiation.

The role of ubiquitin in development of the mammalian brain has been studied using a monoclonal antibody, RHUb1, specific for ubiquitin. Immunodevelopment of western blots of homogenate samples of the cerebral cortex, hippocampus and cerebellum prepared from animals of known postnatal age show marked developmental changes in conjugate level. Striking decreases in the level of a prominent conjugate of molecular weight 22,000, which is identified as ubiquitinated histone, are observed during the first postnatal week in the cerebral cortex and hippocampus, but not the cerebellum. A marked overall developmental decrease in the level of high-molecular-weight (> 40,000) ubiquitin conjugates which occurs predominantly during the third, but also the fourth, postnatal week is observed in all three regions. Immunocytochemical data obtained with the RHUb1 antibody show intense staining of neuronal perikarya, nuclei and dendrites in early postnatal cerebral cortex and hippocampus. Staining of pyramidal cell perikarya and dendrites is particularly prominent. The intensity of dendritic staining, particularly for the cerebral cortex, shows a striking decrease after postnatal day 14 and only faint dendritic staining is observed in the adult. In early postnatal cerebellum, immunoreactivity is predominantly nuclear, though some staining of the proximal regions of Purkinje cell dendrites is observed between postnatal days 4 and 19. As with the cerebral cortex and hippocampus, most of the ubiquitin reactivity is lost in adult animals. The loss of dendritic staining, particularly in the cerebral cortex, correlates with the decrease in the level of high-molecular-weight ubiquitin conjugates observed on the western blots. Immunodevelopment of western blots of a range of subcellular fractions prepared from developing rat forebrain shows that the developmental decrease in the level of high-molecular-weight ubiquitin conjugates is not uniform for all fractions. The decrease in conjugate level is most marked for the cell-soluble, mitochondrial and detergent-insoluble cytoskeletal fractions. Taken overall, the data suggest a role for ubiquitin in dendrite outgrowth and arborization, loss of dendritic ubiquitin immunoreactivity correlating with completion of these processes.

Expression and function of interleukin-7 in secondary and tertiary lymphoid organs.

Interleukin-7 (IL-7) is known since many years as stromal-cell derived cytokine that plays a key role for the adaptive immune system. It promotes lymphocyte development in the bone marrow and thymus as well as naive and memory T cell homeostasis in the periphery. More recently, IL-7 reporter mice and other approaches have led to the further characterization of the various stromal cell sources of IL-7 in secondary lymphoid organs (SLO) and other tissues. We will review these advances along with a discussion of the regulation of IL-7 and its receptor, and compare the biological effects IL-7 has on adaptive as well as innate immune cells in SLO. Finally, we will review the role of IL-7 in development of SLO and tertiary lymphoid tissues that frequently are associated with sites of chronic inflammation.

Segurança Alimentar - Nutrição e Edução Alimentar

A alimentação/nutrição é hoje considerada inseparável do desenvolvimento, sobretudo em países deficitários a nível da oferta face a uma população crescente como é o caso de Cabo Verde. As questões de alimentação/nutrição (Segurança Alimentar) no país têm merecido uma enorme atenção, reflectindo uma preocupação pela situação de défice alimentar, que torna o país muito dependente do exterior para satisfazer as suas necessidades alimentares. A presente dissertação tem por objecto o estudo dos Hábitos Alimentares e Comportamento dos Consumidores em Cabo Verde (caso da ilha de Santiago). Este país transitou para um segundo estado de desenvolvimento (Desenvolvimento Médio), mas continua com uma significativa percentagem da população a viver em situação de pobreza e grande vulnerabilidade, o que se reflecte nos níveis de acesso ao consumo alimentar e nutricional da população. Utiliza-se dados secundários (consultados nas diversas fontes bibliográficas), e levantamento directo de informação, com aplicação de inquéritos e entrevistas que permitiram responder às principais questões levantadas nas fases elementares e são utilizadas em processo de modelação e definição de “racionalidades”. Fez-se ainda análise mais pormenorizada de algumas situações que nos pareciam mais relevantes. Os resultados obtidos permitem evidenciar alterações nos hábitos alimentares. Através da análise antropométrica, e dos resultados obtidos, conclui-se que existem problemas e carências nutricionais. As famílias de maior dimensão são as que apresentam maior vulnerabilidade alimentar e consumos energéticos inferiores aos recomendados. Este estudo permitiu evidenciar alguns problemas nas crianças. Os problemas de obesidade afectam cerca de 11% das crianças, enquanto que a mal nutrição aguda moderada atingia cerca de 5%. Verifica-se uma tendência para a diminuição do consumo de produtos tradicionais (como é o caso do milho) e também uma maior diversificação da dieta com o aumento do rendimento, (caso do consumo do arroz) que aumenta globalmente, mas observando-se também diminuição per capita com níveis de rendimento mais elevados. Para o caso do leite há uma tendência para incremento do consumo com o rendimento. Estas alterações de consumo de leite fazem-se em duas direcções. Por um lado o aumento do rendimento induz a um maior consumo de leite, por outro a substituição do leite em pó por leite de “pacote” é uma evidência para estratos mais elevados de rendimentos. Comprova-se que a alimentação absorve uma fatia muito elevada do rendimento familiar, a elasticidade consumo alimentar ao nível do rendimento familiar é muito grande. Constata-se a partir dos modelos econométricos que o nível de educação da família é importante para a definição do padrão alimentar e que existe espaço para melhorias comportamentais da população, designadamente nas formas e escolhas de consumo alimentar.

Anexo 1- Inquerito Consumo Alimentar

A alimentação/nutrição é hoje considerada inseparável do desenvolvimento, sobretudo em países deficitários a nível da oferta face a uma população crescente como é o caso de Cabo Verde. As questões de alimentação/nutrição (Segurança Alimentar) no país têm merecido uma enorme atenção, reflectindo uma preocupação pela situação de défice alimentar, que torna o país muito dependente do exterior para satisfazer as suas necessidades alimentares. A presente dissertação tem por objecto o estudo dos Hábitos Alimentares e Comportamento dos Consumidores em Cabo Verde (caso da ilha de Santiago). Este país transitou para um segundo estado de desenvolvimento (Desenvolvimento Médio), mas continua com uma significativa percentagem da população a viver em situação de pobreza e grande vulnerabilidade, o que se reflecte nos níveis de acesso ao consumo alimentar e nutricional da população. Utiliza-se dados secundários (consultados nas diversas fontes bibliográficas), e levantamento directo de informação, com aplicação de inquéritos e entrevistas que permitiram responder às principais questões levantadas nas fases elementares e são utilizadas em processo de modelação e definição de “racionalidades”. Fez-se ainda análise mais pormenorizada de algumas situações que nos pareciam mais relevantes. Os resultados obtidos permitem evidenciar alterações nos hábitos alimentares. Através da análise antropométrica, e dos resultados obtidos, conclui-se que existem problemas e carências nutricionais. As famílias de maior dimensão são as que apresentam maior vulnerabilidade alimentar e consumos energéticos inferiores aos recomendados. Este estudo permitiu evidenciar alguns problemas nas crianças. Os problemas de obesidade afectam cerca de 11% das crianças, enquanto que a mal nutrição aguda moderada atingia cerca de 5%. Verifica-se uma tendência para a diminuição do consumo de produtos tradicionais (como é o caso do milho) e também uma maior diversificação da dieta com o aumento do rendimento, (caso do consumo do arroz) que aumenta globalmente, mas observando-se também diminuição per capita com níveis de rendimento mais elevados. Para o caso do leite há uma tendência para incremento do consumo com o rendimento. Estas alterações de consumo de leite fazem-se em duas direcções. Por um lado o aumento do rendimento induz a um maior consumo de leite, por outro a substituição do leite em pó por leite de “pacote” é uma evidência para estratos mais elevados de rendimentos. Comprova-se que a alimentação absorve uma fatia muito elevada do rendimento familiar, a elasticidade consumo alimentar ao nível do rendimento familiar é muito grande. Constata-se a partir dos modelos econométricos que o nível de educação da família é importante para a definição do padrão alimentar e que existe espaço para melhorias comportamentais da população, designadamente nas formas e escolhas de consumo alimentar

Anexo 3 - Medidas Antropometricas

A alimentação/nutrição é hoje considerada inseparável do desenvolvimento, sobretudo em países deficitários a nível da oferta face a uma população crescente como é o caso de Cabo Verde. As questões de alimentação/nutrição (Segurança Alimentar) no país têm merecido uma enorme atenção, reflectindo uma preocupação pela situação de défice alimentar, que torna o país muito dependente do exterior para satisfazer as suas necessidades alimentares. A presente dissertação tem por objecto o estudo dos Hábitos Alimentares e Comportamento dos Consumidores em Cabo Verde (caso da ilha de Santiago). Este país transitou para um segundo estado de desenvolvimento (Desenvolvimento Médio), mas continua com uma significativa percentagem da população a viver em situação de pobreza e grande vulnerabilidade, o que se reflecte nos níveis de acesso ao consumo alimentar e nutricional da população. Utiliza-se dados secundários (consultados nas diversas fontes bibliográficas), e levantamento directo de informação, com aplicação de inquéritos e entrevistas que permitiram responder às principais questões levantadas nas fases elementares e são utilizadas em processo de modelação e definição de “racionalidades”. Fez-se ainda análise mais pormenorizada de algumas situações que nos pareciam mais relevantes. Os resultados obtidos permitem evidenciar alterações nos hábitos alimentares. Através da análise antropométrica, e dos resultados obtidos, conclui-se que existem problemas e carências nutricionais. As famílias de maior dimensão são as que apresentam maior vulnerabilidade alimentar e consumos energéticos inferiores aos recomendados. Este estudo permitiu evidenciar alguns problemas nas crianças. Os problemas de obesidade afectam cerca de 11% das crianças, enquanto que a mal nutrição aguda moderada atingia cerca de 5%. Verifica-se uma tendência para a diminuição do consumo de produtos tradicionais (como é o caso do milho) e também uma maior diversificação da dieta com o aumento do rendimento, (caso do consumo do arroz) que aumenta globalmente, mas observando-se também diminuição per capita com níveis de rendimento mais elevados. Para o caso do leite há uma tendência para incremento do consumo com o rendimento. Estas alterações de consumo de leite fazem-se em duas direcções. Por um lado o aumento do rendimento induz a um maior consumo de leite, por outro a substituição do leite em pó por leite de “pacote” é uma evidência para estratos mais elevados de rendimentos. Comprova-se que a alimentação absorve uma fatia muito elevada do rendimento familiar, a elasticidade consumo alimentar ao nível do rendimento familiar é muito grande. Constata-se a partir dos modelos econométricos que o nível de educação da família é importante para a definição do padrão alimentar e que existe espaço para melhorias comportamentais da população, designadamente nas formas e escolhas de consumo alimentar

Anexo 4 - Matriz Tratamento Dados

A alimentação/nutrição é hoje considerada inseparável do desenvolvimento, sobretudo em países deficitários a nível da oferta face a uma população crescente como é o caso de Cabo Verde. As questões de alimentação/nutrição (Segurança Alimentar) no país têm merecido uma enorme atenção, reflectindo uma preocupação pela situação de défice alimentar, que torna o país muito dependente do exterior para satisfazer as suas necessidades alimentares. A presente dissertação tem por objecto o estudo dos Hábitos Alimentares e Comportamento dos Consumidores em Cabo Verde (caso da ilha de Santiago). Este país transitou para um segundo estado de desenvolvimento (Desenvolvimento Médio), mas continua com uma significativa percentagem da população a viver em situação de pobreza e grande vulnerabilidade, o que se reflecte nos níveis de acesso ao consumo alimentar e nutricional da população. Utiliza-se dados secundários (consultados nas diversas fontes bibliográficas), e levantamento directo de informação, com aplicação de inquéritos e entrevistas que permitiram responder às principais questões levantadas nas fases elementares e são utilizadas em processo de modelação e definição de “racionalidades”. Fez-se ainda análise mais pormenorizada de algumas situações que nos pareciam mais relevantes. Os resultados obtidos permitem evidenciar alterações nos hábitos alimentares. Através da análise antropométrica, e dos resultados obtidos, conclui-se que existem problemas e carências nutricionais. As famílias de maior dimensão são as que apresentam maior vulnerabilidade alimentar e consumos energéticos inferiores aos recomendados. Este estudo permitiu evidenciar alguns problemas nas crianças. Os problemas de obesidade afectam cerca de 11% das crianças, enquanto que a mal nutrição aguda moderada atingia cerca de 5%. Verifica-se uma tendência para a diminuição do consumo de produtos tradicionais (como é o caso do milho) e também uma maior diversificação da dieta com o aumento do rendimento, (caso do consumo do arroz) que aumenta globalmente, mas observando-se também diminuição per capita com níveis de rendimento mais elevados. Para o caso do leite há uma tendência para incremento do consumo com o rendimento. Estas alterações de consumo de leite fazem-se em duas direcções. Por um lado o aumento do rendimento induz a um maior consumo de leite, por outro a substituição do leite em pó por leite de “pacote” é uma evidência para estratos mais elevados de rendimentos. Comprova-se que a alimentação absorve uma fatia muito elevada do rendimento familiar, a elasticidade consumo alimentar ao nível do rendimento familiar é muito grande. Constata-se a partir dos modelos econométricos que o nível de educação da família é importante para a definição do padrão alimentar e que existe espaço para melhorias comportamentais da população, designadamente nas formas e escolhas de consumo alimentar

Anexo 3 - Medidas Antropometricas

A alimentação/nutrição é hoje considerada inseparável do desenvolvimento, sobretudo em países deficitários a nível da oferta face a uma população crescente como é o caso de Cabo Verde. As questões de alimentação/nutrição (Segurança Alimentar) no país têm merecido uma enorme atenção, reflectindo uma preocupação pela situação de défice alimentar, que torna o país muito dependente do exterior para satisfazer as suas necessidades alimentares. A presente dissertação tem por objecto o estudo dos Hábitos Alimentares e Comportamento dos Consumidores em Cabo Verde (caso da ilha de Santiago). Este país transitou para um segundo estado de desenvolvimento (Desenvolvimento Médio), mas continua com uma significativa percentagem da população a viver em situação de pobreza e grande vulnerabilidade, o que se reflecte nos níveis de acesso ao consumo alimentar e nutricional da população. Utiliza-se dados secundários (consultados nas diversas fontes bibliográficas), e levantamento directo de informação, com aplicação de inquéritos e entrevistas que permitiram responder às principais questões levantadas nas fases elementares e são utilizadas em processo de modelação e definição de “racionalidades”. Fez-se ainda análise mais pormenorizada de algumas situações que nos pareciam mais relevantes. Os resultados obtidos permitem evidenciar alterações nos hábitos alimentares. Através da análise antropométrica, e dos resultados obtidos, conclui-se que existem problemas e carências nutricionais. As famílias de maior dimensão são as que apresentam maior vulnerabilidade alimentar e consumos energéticos inferiores aos recomendados. Este estudo permitiu evidenciar alguns problemas nas crianças. Os problemas de obesidade afectam cerca de 11% das crianças, enquanto que a mal nutrição aguda moderada atingia cerca de 5%. Verifica-se uma tendência para a diminuição do consumo de produtos tradicionais (como é o caso do milho) e também uma maior diversificação da dieta com o aumento do rendimento, (caso do consumo do arroz) que aumenta globalmente, mas observando-se também diminuição per capita com níveis de rendimento mais elevados. Para o caso do leite há uma tendência para incremento do consumo com o rendimento. Estas alterações de consumo de leite fazem-se em duas direcções. Por um lado o aumento do rendimento induz a um maior consumo de leite, por outro a substituição do leite em pó por leite de “pacote” é uma evidência para estratos mais elevados de rendimentos. Comprova-se que a alimentação absorve uma fatia muito elevada do rendimento familiar, a elasticidade consumo alimentar ao nível do rendimento familiar é muito grande. Constata-se a partir dos modelos econométricos que o nível de educação da família é importante para a definição do padrão alimentar e que existe espaço para melhorias comportamentais da população, designadamente nas formas e escolhas de consumo alimentar

Gene loss and evolutionary rates following whole-genome duplication in teleost fishes.

Teleost fishes provide the first unambiguous support for ancient whole-genome duplication in an animal lineage. Studies in yeast or plants have shown that the effects of such duplications can be mediated by a complex pattern of gene retention and changes in evolutionary pressure. To explore such patterns in fishes, we have determined by phylogenetic analysis the evolutionary origin of 675 Tetraodon duplicated genes assigned to chromosomes, using additional data from other species of actinopterygian fishes. The subset of genes, which was retained in double after the genome duplication, is enriched in development, signaling, behavior, and regulation functional categories. The evolutionary rate of duplicate fish genes appears to be determined by 3 forces: 1) fish proteins evolve faster than mammalian orthologs; 2) the genes kept in double after genome duplication represent the subset under strongest purifying selection; and 3) following duplication, there is an asymmetric acceleration of evolutionary rate in one of the paralogs. These results show that similar mechanisms are at work in fishes as in yeast or plants and provide a framework for future investigation of the consequences of duplication in fishes and other animals.

Clinical experience to date with nilotinib in gastrointestinal stromal tumors.

Nilotinib, a novel tyrosine kinase inhibitor (TKI) that inhibits BCR-ABL, the stem cell factor receptor (KIT), and platelet-derived growth factor receptor-alpha (PDGFRα), is approved for the treatment of patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia (CML) and those with CML that is imatinib-resistant or -intolerant. Due to its potent inhibition of KIT and PDGFRα--the two tyrosine kinases that are the central oncogenic mechanisms of gastrointestinal stromal tumors (GIST)--nilotinib also has been investigated for potential efficacy and safety in patients with GIST who have progressed on other approved treatments. Initial results have been encouraging, as nilotinib has demonstrated clinical efficacy and safety in a phase I trial as either a single agent or in combination with imatinib, as well as in heavily pretreated patients with GIST in a compassionate use program. In addition, the phase III trial of nilotinib versus best supportive care (with or without a TKI at the investigator's discretion) indicated that nilotinib may have efficacy in some third-line patients. Furthermore, the Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials (ENEST g1 trial), a phase III randomized, open-label study comparing the safety and efficacy of imatinib versus nilotinib in the first-line treatment of patients with GIST, is currently under way. Other studies with nilotinib either have been initiated or are in development. Based on published and accruing clinical data, nilotinib shows potential as a new drug in the clinician's armamentarium for the management of GIST.

The chemokines CCL19 and CCL21 and their role in T and dendritic cell biology

Summary : The chemokines CCL19 and CCL21 and their common receptor CCR7 attract antigenpresenting dendritic cells (DCs) and naive T cells into the T zone of secondary lymphoid organs (SLO) and are therefore critically involved in homeostatic T cell recirculation and the initiation of adaptive immune responses. In addition. CCR7 ligands were proposed to mediate T cell exit from neonatal thymus, allowing colonization of T zones in SLOB. The relative contribution of CCL19 and CCL21 to these processes has remained unclear, as they were studied in mouse models lacking either CCR7 or both ligands. The aim of my thesis was to characterize Cc119-' mice and thereby investigate the relative roles of the two CCR7 ligands in development, homeostasis and immune response. The first study addressed the role of CCR7 ligands in DC biology. We found that CCL19 is dispensable for DC migration to lymph nodes and their localization to T zones. Furthermore, a CCL19-deficient environment did not lead to a defect in DC maturation or T cell priming. Therefore, CCL21 is sufficient to mediate CCR7-dependent processes during the initiation of adaptive immune responses. In the second study we investigated how the two CCR7 ligands affect CCR7 expression and function on naive T cells. We found that in SLOB CCR7 is constantly occupied with CCL19 and CCL21, eventually leading to its internalization. The reduced level of free CCR7 on these cells led to diminished ligand sensitivity and consequently impaired chemotactic responses. This effect was reversible by passage through aCCR7 ligand-free environment like the blood circulation. We propose that the different states of ligand sensitivity in SLOB and blood are important to allow for proper T cell recirculation. In the third study the role of CCL19 in neonatal thymus and spleen was analyzed. While neonatal Cc119-!- mice had no defect in thymic egress, we observed reduced T cell accumulation in the spleen but not lymph nodes. We identified reticular stromal cells in the developing white pulp (WP) as the major CCL 19 source. The development of these WP stromal cells as well as their CCL19 expression were dependent on LTalß2+ B cells. In conclusion, we have found that CCL21 can mostly compensate for lack of CCL19 in homeostasis and immunity. In contrast, during development. CCL19 has anon-redundant function for T cell colonization of the spleen.