Activity and mechanisms of action of novel organosulfur derivatives of the HDAC inhibitor Valproic Acid in human experimental models of non-small-cell lung cancer

Non-small-cell lung cancer (NSCLC) represents the leading cause of cancer death worldwide, and 5-year survival is about 16% for patients diagnosed with advanced lung cancer and about 70-90% when the disease is diagnosed and treated at earlier stages. Treatment of NSCLC is changed in the last years with the introduction of targeted agents, such as gefitinib and erlotinib, that have dramatically changed the natural history of NSCLC patients carrying specific mutations in the EGFR gene, or crizotinib, for patients with the EML4-ALK translocation. However, such patients represent only about 15-20% of all NSCLC patients, and for the remaining individuals conventional chemotherapy represents the standard choice yet, but response rate to thise type of treatment is only about 20%. Development of new drugs and new therapeutic approaches are so needed to improve patients outcome. In this project we aimed to analyse the antitumoral activity of two compounds with the ability to inhibit histone deacethylases (ACS 2 and ACS 33), derived from Valproic Acid and conjugated with H2S, in human cancer cell lines derived from NSCLC tissues. We showed that ACS 2 represents the more promising agent. It showed strong antitumoral and pro-apoptotic activities, by inducing membrane depolarization, cytocrome-c release and caspase 3 and 9 activation. It was able to reduce the invasive capacity of cells, through inhibition of metalloproteinases expression, and to induce a reduced chromatin condensation. This last characteristic is probably responsible for the observed high synergistic activity in combination with cisplatin. In conclusion our results highlight the potential role of the ACS 2 compound as new therapeutic option for NSCLC patients, especially in combination with cisplatin. If validated in in vivo models, this compound should be worthy for phase I clinical trials.

Gli interventi del presidente della repubblica in sede di promulgazione ed emanazione degli atti legislativi

I tre capitoli in cui è suddiviso il lavoro cercano di offrire una ricognizione delle questioni che ruotano intorno alla sussistenza o meno di prerogative presidenziali riguardo l’attività legislativa, e in generale sulle eventuali trasformazioni avvenute, soprattutto negli ultimi anni, nel ruolo del Presidente della Repubblica all’interno del sistema costituzionale italiano. Il lavoro esordisce con una premessa metodologica con cui si tenta di valorizzare la questione relativa ai diversi approcci metodologici che si possono seguire nello studio delle tematiche presidenziali: ossia, tenere nettamente distinti il piano delle norme da quello delle prassi oppure analizzarli e valutarli congiuntamente. Il primo capitolo è dedicato all’analisi della figura presidenziale così come delineata dalla Costituzione e arricchita dagli oltre sessant’anni di letteratura costituzionale. Vengono quindi analizzate le disposizioni costituzionali di riferimento e viene dato conto delle principali teorie costituzionali espresse dalla letteratura giuridica. Il secondo capitolo è dedicato a quella che viene offerta come una delle possibili cause da cui traggono origine le evoluzioni registrate in questi ultimi anni dalla figura presidenziale: ossia, il mutamento del sistema costituzionale di rappresentanza politica. Tale elemento è analizzato soprattutto nel suo ambito istituzionale, vale a dire il modello di forma di governo rappresentato dal circuito parlamento-governo. Il terzo capitolo entra direttamente nelle due questioni di fondo della ricerca: da un lato lo studio della generale attività presidenziale di intervento nelle questioni politiche, attraverso comunicati o esternazioni; dall’altro lato l’analisi di alcuni specifici casi paradigmatici di intervento presidenziale in sede di emanazione o promulgazione (o, comunque, discussione) degli atti legislativi del governo e del parlamento, accaduti tra il 2006 e il 2013. Inoltre, il lavoro è arricchito da una importante sezione (allegata) di “case studies” contenente il risultato di una ricerca effettuata su oltre tremila documenti presidenziali, dal 2006 al 2013, resi pubblici dagli uffici del Quirinale.

Automotive diesel engine transient operation: modeling, optimization and control

Traditionally, the study of internal combustion engines operation has focused on the steady-state performance. However, the daily driving schedule of automotive engines is inherently related to unsteady conditions. There are various operating conditions experienced by (diesel) engines that can be classified as transient. Besides the variation of the engine operating point, in terms of engine speed and torque, also the warm up phase can be considered as a transient condition. Chapter 2 has to do with this thermal transient condition; more precisely the main issue is the performance of a Selective Catalytic Reduction (SCR) system during cold start and warm up phases of the engine. The proposal of the underlying work is to investigate and identify optimal exhaust line heating strategies, to provide a fast activation of the catalytic reactions on SCR. Chapters 3 and 4 focus the attention on the dynamic behavior of the engine, when considering typical driving conditions. The common approach to dynamic optimization involves the solution of a single optimal-control problem. However, this approach requires the availability of models that are valid throughout the whole engine operating range and actuator ranges. In addition, the result of the optimization is meaningful only if the model is very accurate. Chapter 3 proposes a methodology to circumvent those demanding requirements: an iteration between transient measurements to refine a purpose-built model and a dynamic optimization which is constrained to the model validity region. Moreover all numerical methods required to implement this procedure are presented. Chapter 4 proposes an approach to derive a transient feedforward control system in an automated way. It relies on optimal control theory to solve a dynamic optimization problem for fast transients. From the optimal solutions, the relevant information is extracted and stored in maps spanned by the engine speed and the torque gradient.

CYP17A1 polymorphisms and clinical outcome of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone

Background. Abiraterone acetate is a potent inhibitor of cytochrome P450 17 α-hydrolase (CYP17A1) that causes a reduction in the synthesis of testosterone in the adrenal glands, testes and tumor microenvironment. Blocking androgen production, abiraterone has been shown to prolong progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) previously submitted to chemotherapy. The aim of our study was to verify the role of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in predicting clinical outcome in CRPC patients treated with abiraterone after chemotherapy. Methods. We analyzed 48 CRPC consecutive patients treated with abiraterone after at least one chemotherapeutic regimen with docetaxel. DNA was extracted from peripheral blood and genotyped for four polymorphisms in the CYP17A1 gene (rs743572, rs10883783, rs17115100, rs284849). PFS and OS survival curves were used to identify statistical associations between haplotypes and clinical outcome. Results. Forty-eight Caucasian patients with metastatic CRPC treated with abiraterone were genotyped for polymorphisms in the CYP17A1 gene. All samples were evaluable for both sequencing and TaqMan Genotyping assay. The CRPC patients treated with abiraterone had a median PFS and OS of 7.6 months (95% CI: 4.3-10.5) and 17.6 months (95% CI: 10.5-19.0), respectively Statistical analyses highlighted a difference approaching statistical significance (log-rank test p = 0.0534) between rs10883783 and PFS. Other polymorphisms were not associated with a benefit from treatment with abiraterone. Conclusions. In our case series of 48 treated patients, rs10883783 only was identified as a possible predictive marker, results showing a trend toward statistical significance. Further analysis of this polymorphism is needed in larger series of patients to confirm our findings.

Hypertension, hypercholesterolemia, hyperaldosteronism: a genetic perspective for personalized therapy.

Essential, primary, or idiopathic hypertension is defined as high BP in which secondary causes such as renovascular disease, renal failure, pheochromocytoma, hyperaldosteronism, or other causes of secondary hypertension are not present. Essential hypertension accounts for 80-90% of all cases of hypertension; it is a heterogeneous disorder, with different patients having different causal factors that may lead to high BP. Life-style, diet, race, physical activity, smoke, cultural level, environmental factors, age, sex and genetic characteristics play a key role in the increasing risk. Conversely to the essential hypertension, secondary hypertension is often associated with the presence of other pathological conditions such as dyslipidaemia, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, obesity and primary aldosteronism. Amongst them, primary aldosteronism represents one of the most common cause of secondary hypertension, with a prevalence of 5-15% depending on the severity of blood pressure. Besides high blood pressure values, a principal feature of primary aldosteronism is the hypersecretion of mineralcorticoid hormone, aldosterone, in a manner that is fairly autonomous of the renin-angiotensin system. Primary aldosteronism is a heterogeneous pathology that may be divided essentially in two groups, idiopathic and familial form. Despite all this knowledge, there are so many hypertensive cases that cannot be explained. These individuals apparently seem to be healthy, but they have a great risk to develop CVD. The lack of known risk factors makes difficult their classification in a scale of risk. Over the last three decades a good help has been given by the pharmacogenetics/pharmacogenomics, a new area of the traditional pharmacology that try to explain and find correlations between genetic variation, (rare variations, SNPs, mutations), and the risk to develop a particular disease.

Sistemi di monete virtuali

La tesi descrive come si è arrivati dal baratto ai sistemi di monete virtuali, attraverso l'evoluzione dei sistemi bancari e dell'IT. Inoltre viene mostrata l'implementazione del protocollo Bitcoin.

Messa a punto di un dispositivo per prove di trazione su funi e primi risultati sperimentali

Analisi dell'installazione di un banco prova di trazione su funi in una azienda, della sua messa a punto e di un primo collaudo svolto.

Studio degli effetti della mordenzatura con acido fluoridrico sul disilicato di litio utilizzato in odontoiatria

Scopo dello studio: valutare i cambiamenti indotti da diversi trattamenti di mordenzatura sulla morfologia superficiale e sulla microstruttura di due vetro-ceramiche a base disilicato di litio (IPS e.max® Press e IPS e.max® CAD) ed esaminarne gli effetti sia sull’adesione con un cemento resinoso che sulla resistenza alla flessione. Materiali e metodi: Settanta dischetti (12 mm di diametro, 2 mm di spessore) di ogni ceramica sono stati preparati e divisi in 5 gruppi: nessun trattamento (G1), HF 5% 20s (G2), HF 5% 60s (G3), HF 9.6% 20s (G4), HF 9.6% 60s (G5). Un campione per ogni gruppo è stato analizzato mediante profilometro ottico e osservato al SEM. Per gli altri campioni è stato determinato lo shear bond strength (SBS) con un cemento resinoso. Dopo l’SBS test, i campioni sono stati caricati fino a frattura utilizzando il piston-on-three-ball test per determinarne la resistenza biassiale alla flessione. Risultati: L’analisi morfologica e microstrutturale dei campioni ha rivelato come diversi trattamenti di mordenzatura producano delle modifiche nella rugosità superficiale che non sono direttamente collegate ad un aumento dei valori di adesione e dei cambiamenti microstrutturali che sono più rilevanti con l’aumento del tempo di mordenzatura e di concentrazione dell’acido. I valori medi di adesione (MPa) per IPS e.max® CAD sono significativamente più alti in G2 e G3 (21,28 +/- 4,9 e 19,55 +/- 5,41 rispettivamente); per IPS e.max® Press, i valori più elevati sono in G3 (16,80 +/- 3,96). La resistenza biassiale alla flessione media (MPa) è più alta in IPS e.max® CAD (695 +/- 161) che in IPS e.max® Press (588 +/- 117), ma non è non influenzata dalla mordenzatura con HF. Conclusioni: il disilicato di litio va mordenzato preferibilmente con HF al 5%. La mordenzatura produce alcuni cambiamenti superficiali e microstrutturali nel materiale, ma tali cambiamenti non ne influenzano la resistenza in flessione.

Il codice autografo di Piero Giustinian: Un esempio di genesi ed evoluzione della cronachistica medievale

La tesi di dottorato di Luca Fiori: Il codice autografo di Piero Giustinian: un esempio di genesi ed evoluzione della cronachistica medievale ha il principale obiettivo quello di dimostrare attraverso la editio princeps dell’autografo in latino, i meccanismi di formazione, trasmissione e proliferazione dei testi cronachistici medievali veneziani, mediante la collazione disamina della tradizione testuale di Pietro Giustinian.

Bioconjugation and synthetic approach towards enantioenriched gem-difluoromethylene compounds through carbenium ions

Bioconjugation of peptides and asymmetric synthesis of gem-difluoromethylene compounds are areas of the modern organic chemistry for which mild and selective methods continue to be developed. This thesis reports new methodologies for these two areas based on the use of stabilized carbenium ions. The reaction that makes the bioconjugation of peptides possible takes place via the direct nucleophilic substitution of alcohols and is driven by the spontaneous formation of stabilized carbenium ions in water. By reacting with the thiol group of cysteine in very mild conditions and with a high selectivity, these carbenium ions allow the site-specific ligation of polypeptides containing cysteine and their covalent derivatization with functionalized probes. The ligation of the indole ring of tryptophan, an emerging target in bioconjugation, is also shown and takes place in the same conditions. The second area investigated is the challenging access to optically active gem-difluoromethylene compounds. We describe a methodology relying on the synthesis of enantioenriched 1,3-benzodithioles intermediates that are shown to be precursors of the corresponding gem-difluoromethylene analogues by oxidative desulfurization-fluorination. This synthesis takes advantage of the highly enantioselective organocatalytic α-alkylation of aldehydes with the benzodithiolylium ion and of the wide possibilities of synthetic transformations offered by the 1,3-benzodithiole group. This approach allows the asymmetric access to complex gem-difluoromethylene compounds through a late-stage fluorination step, thus avoiding the use of fluorinated building blocks.

Salinity Effect on Horticultural Crops: Morphological, Physiological, and Biomolecular Elements of Salinity Stress Response

Among abiotic stresses, high salinity stress is the most severe environmental stress. High salinity exerts its negative impact mainly by disrupting the ionic and osmotic equilibrium of the cell. In saline soils, high levels of sodium ions lead to plant growth inhibition and even death. Salt tolerance in plants is a multifarious phenomenon involving a variety of changes at molecular, organelle, cellular, tissue as well as whole plant level. In addition, salt tolerant plants show a range of adaptations not only in morphological or structural features but also in metabolic and physiological processes that enable them to survive under extreme saline environments. The main objectives of my dissertation were understanding the main physiological and biomolecular features of plant responses to salinity in different genotypes of horticultural crops that are belonging to different families Solanaceae (tomato) and Cucurbitaceae (melon) and Brassicaceae (cabbage and radish). Several aspects of crop responses to salinity have been addressed with the final aim of combining elements of functional stress response in plants by using several ways for the assessment of plant stress perception that ranging from destructive measurements (eg. leaf area, relative growth rate, leaf area index, and total plant fresh and dry weight), to physiological determinations (eg. stomatal conductance, leaf gas exchanges, water use efficiency, and leaf water relation), to the determination of metabolite accumulation in plant tissue (eg. Proline and protein) as well as evaluation the role of enzymatic antioxidant capacity assay in scavenging reactive oxygen species that have been generated under salinized condition, and finally assessing the gene induction and up-down regulation upon salinization (eg. SOS pathway).

Experimental assessment of environmental decay effects in masonry via non destructive diagnostic techniques and mechanical tests

Environmental decay in porous masonry materials, such as brick and mortar, is a widespread problem concerning both new and historic masonry structures. The decay mechanisms are quite complex dependng upon several interconnected parameters and from the interaction with the specific micro-climate. Materials undergo aesthetical and substantial changes in character but while many studies have been carried out, the mechanical aspect has been largely understudied while it bears true importance from the structural viewpoint. A quantitative assessment of the masonry material degradation and how it affects the load-bearing capacity of masonry structures appears missing. The research work carried out, limiting the attention to brick masonry addresses this issue through an experimental laboratory approach via different integrated testing procedures, both non-destructive and mechanical, together with monitoring methods. Attention was focused on transport of moisture and salts and on the damaging effects caused by the crystallization of two different salts, sodium chloride and sodium sulphate. Many series of masonry specimens, very different in size and purposes were used to track the damage process since its beginning and to monitor its evolution over a number of years Athe same time suitable testing techniques, non-destructive, mini-invasive, analytical, of monitoring, were validated for these purposes. The specimens were exposed to different aggressive agents (in terms of type of salt, of brine concentration, of artificial vs. open-air natural ageing, …), tested by different means (qualitative vs. quantitative, non destructive vs. mechanical testing, punctual vs. wide areas, …), and had different size (1-, 2-, 3-header thick walls, full-scale walls vs. small size specimens, brick columns and triplets vs. small walls, masonry specimens vs. single units of brick and mortar prisms, …). Different advanced testing methods and novel monitoring techniques were applied in an integrated holistic approach, for quantitative assessment of masonry health state.

Studio di un impianto per la generazione di acqua potabile tramite energia solare (fiore del deserto)

Studio di un impianto fotovoltaico di tipo stand alone per la generazione di energia elettrica utilizzata per produrre acqua potabile.

Applicazione della logica fuzzy al docking tra dirigibili

Progetto e analisi delle performance di un controllore realizzato con la metodologia fuzzy per una manovra di docking fra due dirigibili. Propedeutica a questo, è stata la campagna, presso la galleria del vento messa a disposizione dalla Clarkson University, di raccolta di dati sperimentali, che sono stati poi utilizzati per realizzare un simulatore con cui testare il controllore. Nel primo capitolo, si è presentato la tecnologia dei dirigibili, le varie tipologie ed una descrizione dei moderni concepts. Successivamente, sono state presentate le applicazioni nelle quali i moderni dirigibili possono essere impiegati. L’ultima parte tratta di due esempi di docking fra mezzi aerei: il rifornimento in volo e i “parasite aircrafts”. Il secondo capitolo, tratta della logica utilizzata dal controllore: la logica fuzzy. Le basi della teoria insiemistica classica sono state il punto di partenza per mostrare come, introducendo le funzioni di appartenenza, sia possibile commutare tra la teoria classica e fuzzy. La seconda parte del capitolo affronta le nozioni della teoria fuzzy, esponendo la metodologia con la quale è possibile inserire un controllore di questo tipo in un sistema “tradizionale”. Il terzo capitolo presenta il modello di volo dei dirigibili. Partendo dalla legge di Newton, introdotto il concetto di inerzia e massa aggiunte, si arriva alle equazioni del moto non lineari. L’ultima parte è stata dedicata alla linearizzazione delle equazioni e alla condizione di trim. Il quarto capitolo riguarda la campagna sperimentale di test in galleria del vento, con la realizzazione dei modelli in scala e la calibrazione della bilancia; successivamente, nel capitolo si commentano i dati sperimentali raccolti. Il quinto capitolo, mostra la metodologia con cui è possibile progettare un controllore fuzzy per il controllo della manovra di docking fra dirigibili. La seconda parte mostra le performance ottenute con questo tipo di sistema.

Sperimentazione di metodologie innovative di indagine termografica in campo industriale

La termografia è un metodo d’indagine ampiamente utilizzato nei test diagnostici non distruttivi, in quanto risulta una tecnica d’indagine completamente non invasiva, ripetibile nel tempo e applicabile in diversi settori. Attraverso tale tecnica è possibile individuare difetti superficiali e sub–superficiali, o possibili anomalie, mediante la rappresentazione della distribuzione superficiale di temperatura dell’oggetto o dell’impianto indagato. Vengono presentati i risultati di una campagna sperimentale di rilevamenti termici, volta a stabilire i miglioramenti introdotti da tecniche innovative di acquisizione termografica, quali ad esempio la super-risoluzione, valutando un caso di studio di tipo industriale. Si è effettuato un confronto tra gli scatti registrati, per riuscire a individuare e apprezzare le eventuali differenze tra le diverse modalità di acquisizione adottate. L’analisi dei risultati mostra inoltre come l’utilizzo dei dispositivi di acquisizione termografica in modalità super-resolution sia possibile anche su cavalletto.