Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Marqueurs électrophysiologiques des dysfonctions attentionnelles et de leur récupération suite à un traumatisme craniocérébral léger

L’objectif principal de cette thèse était d’obtenir, via l’électrophysiologie cognitive, des indices de fonctionnement post-traumatisme craniocérébral léger (TCCL) pour différents niveaux de traitement de l’information, soit l’attention sélective, les processus décisionnels visuoattentionnels et les processus associés à l’exécution d’une réponse volontaire. L’hypothèse centrale était que les mécanismes de production des lésions de même que la pathophysiologie caractérisant le TCCL engendrent des dysfonctions visuoattentionnelles, du moins pendant la période aiguë suivant le TCCL (i.e. entre 1 et 3 mois post-accident), telles que mesurées à l’aide d’un nouveau paradigme électrophysiologique conçu à cet effet. Cette thèse présente deux articles qui décrivent le travail effectué afin de rencontrer ces objectifs et ainsi vérifier les hypothèses émises. Le premier article présente la démarche réalisée afin de créer une nouvelle tâche d’attention visuospatiale permettant d’obtenir les indices électrophysiologiques (amplitude, latence) et comportementaux (temps de réaction) liés aux processus de traitement visuel et attentionnel précoce (P1, N1, N2-nogo, P2, Ptc) à l’attention visuelle sélective (N2pc, SPCN) et aux processus décisionnels (P3b, P3a) chez un groupe de participants sains (i.e. sans atteinte neurologique). Le deuxième article présente l’étude des effets persistants d’un TCCL sur les fonctions visuoattentionelles via l’obtention des indices électrophysiologiques ciblés (amplitude, latence) et de données comportementales (temps de réaction à la tâche et résultats aux tests neuropsychologiques) chez deux cohortes d’individus TCCL symptomatiques, l’une en phase subaigüe (3 premiers mois post-accident), l’autre en phase chronique (6 mois à 1 an post-accident), en comparaison à un groupe de participants témoins sains. Les résultats des articles présentés dans cette thèse montrent qu’il a été possible de créer une tâche simple qui permet d’étudier de façon rapide et peu coûteuse les différents niveaux de traitement de l’information impliqués dans le déploiement de l’attention visuospatiale. Par la suite, l’utilisation de cette tâche auprès d’individus atteints d’un TCCL testés en phase sub-aiguë ou en phase chronique a permis d’objectiver des profils d’atteintes et de récupération différentiels pour chacune des composantes étudiées. En effet, alors que les composantes associées au traitement précoce de l’information visuelle (P1, N1, N2) étaient intactes, certaines composantes attentionnelles (P2) et cognitivo-attentionnelles (P3a, P3b) étaient altérées, suggérant une dysfonction au niveau des dynamiques spatio-temporelles de l’attention, de l’orientation de l’attention et de la mémoire de travail, à court et/ou à long terme après le TCCL, ceci en présence de déficits neuropsychologiques en phase subaiguë surtout et d’une symptomatologie post-TCCL persistante. Cette thèse souligne l’importance de développer des outils diagnostics sensibles et exhaustifs permettant d’objectiver les divers processus et sous-processus cognitifs susceptible d’être atteints après un TCCL.

Effet de différents ratios d’acides linoléique/α-linolénique et de l’entérolactone sur les marqueurs du métabolisme des lipides, d’inflammation et de stress oxydatif dans un modèle in vitro de culture de tissus hépatiques bovins

Chez la vache laitière à haut rendement, la période de transition entourant la parturition est généralement accompagnée d’un déficit énergétique, d’un métabolisme des lipides perturbé et d’une augmentation de l’inflammation et du stress oxydatif. Afin d’améliorer la balance énergétique et de diminuer certains effets négatifs associés à la période de transition, il est fréquent que les producteurs administrent des diètes riches en lipides (ex. Mégalac®, riche en acide palmitique) aux vaches laitières à haut rendement. Par exemple, l’ajout de lipides saturés à la ration améliore la balance énergétique et diminue l’accumulation des triglycérides dans le foie. Cependant, plusieurs troubles métaboliques demeurent, tels que l’inflammation et le stress oxydatif, pouvant être observés entre autres au niveau du foie. Comme alternative aux lipides saturés, l’ajout d’acides gras polyinsaturés (AGPIs) pourrait contribuer à améliorer la balance énergétique tout en diminuant certains effets négatifs associés à la période de transition. Toutefois, les AGPIs sont sujets aux phénomènes de peroxydation ce qui pourrait augmenter le stress oxydatif chez l’animal. Pour limiter ces dommages oxydatifs, l’utilisation de la graine de lin entière, riche en acides gras oméga-3 (n-3) et en lignans (antioxydants), en supplément alimentaire apparaît comme une avenue prometteuse. Des travaux antérieurs rapportent qu’une supplémentation en différents dérivés de la graine de lin (ex. AGPIs, lignans) module l’expression de certains gènes impliqués dans la réponse au stress oxydatif et le métabolisme des lipides dans la glande mammaire de la vache laitière. Cependant, il n’existe aucune étude rapportant l’effet de divers composés de la graine de lin sur le métabolisme lipidique et certains marqueurs de stress oxydatif dans le foie de la vache laitière. Ce projet de recherche a été réalisé afin de déterminer les effets de différents ratios d’acides linoléique (LA)/acide alpha-linolénique (ALA) (n-6/n-3, AGPI) en présence ou non d’entérolactone (ENL, lignan mammalien) sur (1) l’expression hépatique de gènes liés au métabolisme des lipides, au processus inflammatoire et au stress oxydatif, (2) les dommages aux lipides et aux protéines et (3) l’activité de l’enzyme superoxyde dismutase (SOD) dans le foie de la vache laitière en début de lactation. Un modèle in vitro de culture de tissu hépatique en tranches minces a été utilisé puisqu’il permet de préserver les interactions cellules-matrice et entre les cellules. Les gènes sélectionnés ont été choisis en se référant à diverses études antérieures et incluent certains gènes différentiellement exprimés dans le foie et la glande mammaire de la vache laitière en période de transition. Des régulateurs de la transcription (ex. MLXIPL et SREBF1), de même que leurs gènes cibles ont été priorisés. Les tissus issus de biopsies hépatiques de vaches Holstein en début de lactation ont été mis en culture et soumis à huit traitements composés de différents ratios d’AGPIs n-6/n-3, d’ENL et d’une combinaison des deux. Suite à ces traitements, les niveaux d’ARNm des gènes sélectionnés ont été mesurés par PCR quantitatif (RT-qPCR). Les dommages aux lipides ont été mesurés par l’essai des « thiobarbituric acid reactive substances » (TBARS) et les dommages aux protéines par une analyse des protéines carbonyles. Finalement, un essai enzymatique a été effectué pour mesurer l’activité de la SOD, une enzyme jouant un rôle dans le système de défense contre les radicaux libres. Les résultats de cette étude démontrent que l’ajout d’AGPIs (LA et ALA) dans le milieu de culture augmente l’expression de certains gènes liés au stress oxydatif (NQO1, PRDX3, PTGS2 et SOD1) et diminue l’expression de plusieurs gènes liés à l’activité lipogénique (ACACA, FASN, SCD et SREBF1). L’addition d’ENL dans le milieu de culture augmente l’abondance de l’ARNm des gènes cibles de MLXIPL, soit FASN et SCD, deux gènes impliqués dans l’activité lipogénique. Cette régulation à la hausse suggère qu’une supplémentation en tourteau ou en farine de lin (riche an lignans) en début de lactation pourrait avoir des effets non désirés et augmenter le risque de stéatose hépatique. Les analyses de peroxydation des lipides ont révélés une augmentation des dommages aux lipides en présence des AGPIs et un retour aux valeurs du traitement contrôle lorsque l’ENL est ajouté aux AGPIs. Une augmentation similaire est observée pour l’activité de la SOD avec l’ajout des AGPIs au milieu de culture, ainsi qu’un retour aux valeurs contrôle lorsque l’ENL est ajouté aux AGPIs. Ces résultats suggèrent qu’une supplémentation en graines de lin entières serait bénéfique en début de lactation puisque les AGPIs pourraient diminuer l’activité lipogénique au niveau du foie, alors que les lignans présents naturellement dans l’écorce de la graine de lin, pourraient réduire le stress oxydatif et les dommages aux lipides provoqués par des niveaux élevés en AGPIs.

Nanosensor for assessing the risk of a cardiovascular disease

The incidence of cardiovascular diseases (CVD) has been increasing according to the European and global statistics. Thus, the development of new analytical devices, such as biosensors for assessing the risk of CVD could become a valuable approach for the improvement of healthcare service. In latest years, the nanotechnology has provided new materials with improved electronic properties which have an important contribution in the transduction mechanism of biosensors. Thus, in this thesis, biosensors based on field effect transistors with single-walled carbon nanotubes (NTFET) were developed for the detection of C-reactive protein (CRP) in clinical samples, that is, blood serum and saliva from a group of control patients and a group of CVD risk patients. CRP is an acute-phase protein, which is commonly known as the best validated biomarker for the assessment of CVD, the single-walled carbon nanotubes (SWCNT) were applied as transduction components, and the immunoreaction (interaction between the CRP antigen and the antibodies specific to CRP) was used as the mechanism of molecular recognition for the label-free detection of CRP. After the microfabrication of field effect transistors (FET), the screening of the most important variables for the dispersion of SWCNT, the assemblage of NTFET, and their application on standard solutions of CRP, it was found that NTFET respond accurately to CRP both in saliva and in serum samples, since similar CRP levels were found with the NTFET and the traditional methodology (ELISA technique). On the other hand, a strong correlation between salivary and serum CRP was found with NTFET, which means that saliva could be used, based on non-invasive sampling, as an alternative fluid to blood serum. It was also shown that NTFET could discriminate control patients from CVD risk patients, allowing the determination of a cut-off value for salivary CRP of 1900 ng L-1, which corresponds to the well established cut-off of 3 mg L-1 for CRP in serum, constituting an important finding for the possible establishment of a new range of CRP levels based on saliva. According to the data provided from the volunteer patients regarding their lipoprotein profile and lifestyle factors, it was concluded that the control and the CVD risk patients could be separated taking into account the various risk factors established in literature as strong contributors for developing a CVD, such as triglycerides, serum CRP, total cholesterol, LDL cholesterol, body mass index, Framingham risk score, hypertension, dyslipidemia, and diabetes mellitus. Thus, this work could provide an additional contribution to the understanding of the association of biomarkers levels in serum and saliva samples, and above all, cost-effective, rapid, label-free, and disposable NTFET were developed, based on a noninvasive sampling, for the assessment of CVD risk, thus constituting a potential point-of-care technology.

La relation entre les connaissances et les attitudes relatives à la diversité sexuelle chez les enseignantes et les enseignants québécois et colombiens en formation initiale

Des études états-uniennes et canadiennes révèlent diverses situations d'homophobie (Taylor, Peter, McMinn, Elliott, Beldom, Ferry, Gross, Paquin et Schachter, 2011) en milieu scolaire. Au Québec, une étude récente a également montré que les élèves lesbiennes, gays et bisexuels des deux sexes (LGB) font face à l'intimidation, au harcèlement, aux insultes et à la discrimination dans les écoles (Chamberland, Émond, Bemier, Richard, Petit, Chevrier, Ryan, Otis et Julien, 2011). Les victimes d'intimidation et de discrimination manifestent des difficultés psychologiques (diagnostiquées ou non) telles que des troubles de l'humeur (tristesse, dépression, idéations ou tentatives de suicide), des troubles anxieux ou encore une faible estime d'eux-mêmes. De plus, ces élèves se sentent mal à l'aise à l'école, ont de la difficulté à se concentrer en classe et vont même jusqu'à manquer des cours, des journées de classe ou encore décrocher du système scolaire (Chamberland, Émond, Julien, Otis, et Ryan, 2011). Compte tenu de la situation problématique des élèves LGB dans les écoles, nous avons voulu identifier les liens entre les connaissances relatives aux rôles et comportements sexuels ainsi qu'aux réalités des jeunes LGB ou perçus comme tels du futur personnel enseignant tant québécois que colombien et leur attitudes envers l'homosexualité et bisexualité. Notre hypothèse à cet égard est que la tolérance face à la diversité sexuelle est en partie fonction des connaissances des personnes sur la question. Pour réaliser notre recherche, nous avons construit un questionnaire à partir des travaux de Kinsey (1948, 1953) sur le comportement sexuel humain, de Bein (1974, 1981) sur le rôle sexuel, de la littérature sur le vécu des jeunes LGB et de Herek et McLemore, (2011) sur les attitudes envers l'homosexualité. Nous avons effectué des analyses descriptives pour identifier les connaissances des participants et participantes ainsi que leurs attitudes envers la diversité sexuelle. Nous avons en outre procédé à des analyses de corrélations pour examiner la force des liens entre les connaissances et les attitudes. Nous avons enfin comparé les résultats obtenus en Colombie et au Québec à l'aide de tests t. Les résultats obtenus confirment notre hypothèse sur la relation entre connaissances et attitudes et révèlent un manque de connaissances sur les trois sujets testés, des attitudes ni tout à fait hostiles ni tout à fait positives dans les deux sous-échantillons, colombien et québécois. Cette étude pourra donc contribuer à améliorer la formation du personnel enseignant, en incluant des cours portant sur la diversité, sexuelle notamment, de façon à favoriser l'éclosion d'attitudes positives chez ce dernier et contribuer ainsi à rendre l'école plus sécuritaire pour les élèves LGB et à favoriser leur réussite scolaire. Cette recherche est pionnière par certains de ses aspects et apporte de nouvelles informations utiles pour comprendre les phénomènes humains autour desquels s'articulent les attitudes envers la diversité sexuelle.

La construction de discours d’appartenance identitaire dans la littérature judéenne et chrétienne aux Ier et IIe siècles

Au cours des dernières décennies, la recherche scientifique, toutes disciplines confondues, s’est particulièrement intéressée aux phénomènes et questionnements identitaires, notamment en ce qui concerne les groupes et les mouvements minoritaires ou marginaux, mais également en ce qui concerne la question des identités nationales dont se délectent à leur tour politiciens et médias. Véritable reflet d’un des enjeux majeurs de nos sociétés contemporaines, cet intérêt des chercheurs pour les phénomènes identitaires a particulièrement porté sur l’étude des processus de construction et d’affirmation des identités individuelles et collectives, c’est-à-dire sur les modes et les modalités à partir desquels les identités se construisent, se structurent et sont affirmées dans un rapport comparatif, compétitif et dialogique entre le Soi et l’Autre. Si notre compréhension des phénomènes identitaires s’est considérablement précisée et nuancée depuis la publication dans les années 1950, voire antérieurement, des études fondamentales et fondatrices, il n’en demeure pas moins que le concept d’identité, peu importe les multiples terminologies qu’il peut prendre selon les disciplines, pose actuellement de nombreux problèmes et s’avère abondamment galvaudé par certaines recherches récentes qui en font usage sans nécessairement le définir, voire pire, le maîtriser, comme un champ d’études à la mode qu’il convient d’investir afin d’alimenter un lectorat avide de ces questions et problèmes identitaires. Il est vrai que les travaux scientifiques sur les identités paraissent à un rythme soutenu, voire insoutenable tant cette production est abondante et diversifiée. Tour à tour, les identités ethniques, nationales, provinciales, régionales, politiques, culturelles, religieuses, de genre, des groupes ou mouvements minoritaires et marginaux, pour ne nommer que certains des principaux champs d’investigation, ont été interrogées. Loin de se limiter aux sociétés, aux individus et aux collectivités modernes, les identités du passé, toutes périodes confondues, ont également été revisitées à la lumière des outils d’interprétation développés, entre autres, par la sociologie, par l’anthropologie culturelle et par la psychologie sociale. Bien évidemment, les spécialistes de l’Antiquité n’ont pas échappé à cette tendance, partant à leur tour à la conquête de l’identité (ou des identités) grecque(s), romaine(s), barbare(s), judéenne(s) et chrétienne(s). Leur intérêt s’est également porté sur les identités propres aux diverses catégories ou collectivités sociales, politiques, juridiques, religieuses et professionnelles. Toutefois, aborder la question des identités dans l’Antiquité oblige à délaisser les définitions et compréhensions modernes au profit d’un tout autre mode raisonnement identitaire et d’appartenance propre aux sociétés et collectivités anciennes en prenant en considération les dimensions « – emic » et « – etic » que requiert l’utilisation de cette notion afin d’en avoir recours comme une catégorie d’analyse adéquate pour cette période particulière, une approche double et complémentaire trop souvent négligée par une majorité de recherches dont les résultats aboutissent inévitablement à une compréhension anachronique et « distorsionnée » des réalités anciennes, ce qui est d’autant plus le cas en histoire des religions et des communautés socioreligieuses de l’Antiquité en raison de nombreux présupposés idéologiques et théologiques qui dominent encore tout un pan de l’historiographie actuelle. Bien que le concept même d’identité n’existe pas dans l’Antiquité, le terme « identitas » renvoyant à une tout autre réalité, cela ne signifie pas pour autant que les Anciens n’avaient aucune conscience de leur(s) identité(s) et qu’il est impossible pour nous modernes d’étudier les phénomènes et les discours identitaires antiques. Toutefois, cela impose d’aborder ces phénomènes avec une très grande prudence et beaucoup de nuances en évitant les généralisations hâtives et en circonscrivant bien les contextes d’énonciation dans lesquels ces identités se sont construites et ont été affirmées, car, déterminées par les appartenances, la définition de ces identités s’est constamment élaborée et réélaborée sur un rapport Soi / Autre, inclusion / exclusion et a reposé sur des stratégies discursives qui ont varié selon les époques, les lieux, les auteurs et les contextes d’énonciation. L’enjeu principal est alors de comprendre les stratégies et les mécanismes mis en œuvre par les auteurs anciens dans les processus discursifs de construction identitaire de leur groupe d’appartenance. Produit d’une rhétorique, l’étude des identités anciennes oblige donc de distinguer, ce qui est certes complexe, discours et réalités sociales, du moins cela oblige, encore une fois, à une extrême prudence et beaucoup de nuances afin de ne pas confondre discours et réalités. Si les discours ont effectivement pour effet d’ériger des frontières identitaires fixes et imperméables entre les différents groupes et collectivités, l’étude de la réalité vécue par les acteurs sociaux montre que ces frontières étaient plutôt fluides et perméables. Pour étudier la question des identités dans l’Antiquité, plusieurs postes d’observation peuvent êtres sollicités en s’intéressant, notamment, à la formation des identités, à l’identité en auto-définition, à l’identité dans le miroir de l’Autre, à l’impact des interactions entre le Soi et l’Autre sur les définitions identitaires, aux frontières identitaires et à leurs transgresseurs, aux marqueurs identitaires, etc. Ces différentes approches, notamment lorsqu’elles sont combinées les unes aux autres, contribuent à mettre en évidence la complexité des processus de construction des identités dans l’Antiquité dont on reconnaît désormais le caractère fluide, dynamique et discursif, malgré les idéologies de stabilité sur lesquelles elles se sont élaborées et polémiquées. Loin de susciter de vains débats, les études sur les identités dans l’Antiquité permettent d’aborder sous un angle novateur certains acquis de la recherche et de leur apporter de riches nuances. Cependant, interpréter les phénomènes identitaires anciens à partir de paradigmes, de terminologies et de catégories erronés ou anachroniques a également pour conséquence indéniable de parvenir à une relecture « distorsionnée », si ce n’est orientée, du passé, en lui imposant des catégories de définition et d’auto-définition identitaires qui n’existaient pas dans l’Antiquité. C’est pourquoi il importe également, lorsqu’on tente d’aborder ces phénomènes identitaires, de réfléchir sur les paradigmes, les terminologies et les catégories qui sont invoqués par en parler et ne pas hésiter à les remettre en question en refusant d’adhérer, de manière consciente ou inconsciente, à un quelconque modèle préétabli. S’inscrivant dans ce courant réflexif majeur de l’historiographique actuelle sur l’étude des phénomènes de construction identitaire dans l’Antiquité, notre recherche s’intéresse plus particulièrement aux processus de construction de discours d’appartenance dans la littérature judéenne et chrétienne aux Ier et IIe siècles. Sans avoir cherché à circonscrire une définition unique et unilatérale des identités judéennes et chrétiennes de cette période – définition qui s’avère, selon nous, plus utopique que réaliste en raison de la pluralité des mouvements qui composent le « judaïsme » et le « christianisme » anciens et des auteurs qui ont tenté, par leurs discours, de définir et présenter ces identités – ou tenter d’établir une liste de critères à respecter pour délimiter ce qu’est l’identité judéenne ou chrétienne – et, par conséquent, ceux qui peuvent ou non se réclamer d’être Judéens ou chrétiens –, la perspective que nous adoptons dans cette recherche est plutôt de réfléchir à la manière dont il convient d’aborder les identités anciennes et les processus de construction identitaire dans l’Antiquité. Notre réflexion se veut donc d’abord et avant tout une réflexion méthodologique, épistémologique, terminologique et historiographique des questions et phénomènes identitaires dans l’Antiquité, notamment en ce qui concerne les identités judéennes et chrétiennes des Ier et IIe siècles qui sont abordées à partir de divers postes d’observation et dans une perspective socio-historique qui adopte une démarche « – emic » et « – etic ». Notre recherche est divisée en trois parties. La première sera consacrée aux discussions d’ordre « – etic », c’est-à-dire aux réflexions et aux remarques méthodologiques, épistémologiques, terminologiques et historiographies sur l’approche des phénomènes identitaires et de l’identité chrétienne dans l’Antiquité. Le chapitre I présentera des remarques historiographiques sur les travaux récents en histoire du « christianisme » ancien. Dans le chapitre II, nous discuterons des concepts modernes d’« identité », de « race » et d’« ethnie ». Le chapitre III présentera quelques réflexions épistémologiques et méthodologiques sur l’application des théories et concepts modernes aux réalités antiques dans l’approche des phénomènes identitaires. Finalement, le chapitre IV reviendra sur les différents paradigmes interprétatifs qui ont été utilisés dans le débat moderne sur la question du Parting of the Ways. La deuxième partie sera consacrée à la présentation des cadres contextuels du « judaïsme » et du « christianisme » anciens. Le chapitre V dressera un portrait général de la pluralité qui caractérise le « judaïsme » ancien à la période romaine (Ier – IIe siècles) et des principaux marqueurs identitaires des communautés judéennes de cette époque. Dans le chapitre VI, il sera question de l’origine et de l’expansion du « judaïsme chrétien » dans l’Empire romain (Ier – IIe siècles) de même que de la pluralité des courants chrétiens. La troisième partie abordera la dimension « – emic » de notre recherche en s’intéressant aux processus discursifs de construction de l’identité chrétienne à partir de différents postes d’observation. Le chapitre VII analysera la présentation que l’auteur des Actes des apôtres fait des conditions d’entrée et des premières règles de vie dans la communauté chrétienne. Le chapitre VIII s’intéressera aux enjeux liés à la perception et à la représentation du Soi et de l’Autre en tentant de comprendre comment le mouvement chrétien a tenté de s’auto-définir et comment il a été défini par l’Altérité. Finalement, le chapitre IX analysera la manière dont les auteurs chrétiens se sont approprié le terme « γένος » et comment ils l’ont redéfini sur la base de critères cultuels ou religieux afin de présenter l’originalité distinctive du mouvement chrétien.

Patologias na Superestrutura da Ferrovia Balastrada

Nesta dissertação de Mestrado, pretende-se contribuir para o conhecimento no âmbito das patologias da ferrovia, nomeadamente no que se refere a patologias em carril, balastro, travessas e elementos de fixação, tendo sido coletado neste trabalho as mais variadas patologias da ferrovia balastrada bem como a sua catalogação socioeconómica, permitindo com essa enumeração tomadas de decisão coerentes e assertivas no que respeita a recomendações a efetuar tanto como diagnostico como para manutenção. O trabalho inicia-se por uma introdução relativa ao aparecimento da ferrovia num contexto internacional, particularizando posteriormente o caso de Portugal até ao estado da arte atual, com um pequeno desenvolvimento a nível socie-económico com as grandes obras e projetos para os próximos anos. Para além da síntese de conhecimentos referida, apresentou-se um pouco da atualidade ferroviária de alguns países com relevância, quer por associação fronteiriça quer por desenvolvimento tecnológico. Apresenta-se brevemente os componentes mais importantes da ferrovia balastrada com especial destaque para os elementos da superestrutura de via, nos quais se engloba o carril, as travessas, os elementos de fixação e o balastro. Por fim esta dissertação apresenta um trabalho exaustivo na recolha e investigação das várias patologias associadas ao carril, as travessas, aos elementos de fixação e ao balastro, bem como o sistema de código, recomendações e correções associadas, fornecendo assim uma fácil interpretação do tipo de patologia e defeitos associados ao desenvolvimento desses fenómenos.

Analyse rétrospective de la prise en charge du cancer ovarien au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois

Introduction:¦L'incidence annuelle du cancer de l'ovaire en Suisse est de 600 cas, il touche principalement les femmes âgées de plus de 60 ans. Le cancer de l'ovaire est aujourd'hui la 1ère cause de mortalité par cancer gynécologique chez la femme. Le but de notre recherche, est de créer une base de données de toutes les¦patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et hospitalisées au CHUV pour la prise en charge de leur maladie.¦Cette étude rétrospective monocentrique nous permettra en premier lieu d'analyser les caractéristiques de¦cette tumeur présentées par les patientes, les traitements instaurés pour traiter ce cancer et les taux de¦récidives et de survie des patientes en fonction de ces variables.¦Méthodologie:¦Analyse rétrospective de 147 patientes diagnostiquées d'un cancer de l'ovaire et hospitalisées au CHUV entre¦septembre 2001 et mars 2010 pour la prise en charge de leur tumeur ovarienne. Utilisation du programme informatique ARCHIMED qui contient les dossiers médicaux de toutes les patientes inclues dans l'étude et création de 2 bases des données. La 1ère base de données regroupe l'ensemble des patientes de l'étude y¦compris les tumeurs type borderline, la 2ème base de données concerne uniquement les patientes ayant récidivé de leur tumeur. Les tumeurs bénignes ont été exclues de l'étude.¦Résultats:¦La probabilitéde survie à 1 an chez les patientes avec un cancer de l'ovaire, tous stades FIGO et prises en¦charge confondus, hospitalisées au CHUV est de 88,04% (95% CI = 0.7981-­‐0.9306), à 3 ans la probabilité de survie est de 70,4% (95% CI = 0.5864-­‐0.7936), et à plus de 5 ans, elle est de 60% (95% CI = 0.4315-­‐0.6859).¦Nous avons comparé le taux de survie en fonction du stade FIGO de la tumeur ovarienne et nous avons observé une différence significative de survie entre les stades FIGO précoces et les stades avancés (Pvaleur=¦0.0161).¦En plus d'une intervention chirurgicale, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont normalement traitées par une chimiothérapie. Dans notre étude, 70 patientes ont bénéficié d'une chimiothérapie; un¦traitement adjuvant a été donné dans 78 % des cas (N = 55), un traitement néoadjuvant a été administré chez 22% des patientes (N=15). Le type combiné carboplatine-­‐taxane est la chimiothérapie la plus fréquente (75%). Au total sur l'étude, 66 patientes sur les 147 (44%) ont récidivé de leur tumeur. En ce qui¦concerne leur prise en charge, 46% des patientes ont reçu une chimiothérapie unique comme du gemzar, cealyx ou taxotère après leur récidive. Une cytoréduction secondaire a également été effectuée chez 33% de ces patientes ayant une récidive. Nous avons également étudié l'intervalle de temps entre la date de la¦récidive et celle du décès. Parmi les 28 patientes décédées chez les récidives, 10 d'entre-­‐elles (36%) ont survécu moins d'un an une fois la récidive diagnostiquée, 8 (28%) patientes ont survécu jusqu'à 2 ans, et¦les 10 (36%) autres patientes ont survécu de 2 à 5 ans. En ce qui concerne le taux de mortalité; 39 patientes sur les 147 étudiées sont décédées pendant la période d'observation, soit 26% des cas. La tumeur¦type borderline, présente une prolifération épithéliale atypique sans invasion dans le stroma et représente¦10 à 20% de toutes les tumeurs ovariennes. Dans notre étude, 41 patientes sont porteuses de cette tumeur¦(28%) et la moyenne d'âge est de 49 ans. En ce qui concerne leur prise en charge, l'intervention chirurgicale¦la plus fréquente, soit 23% des cas, est l'annexectomie unilatérale, qui reste une attitude conservative pour¦ces patientes désirant préserver leur fertilité. 6 patientes présentant ce type de tumeur ont récidivé, soit 14% des cas, avec une progression pelvienne, et 3 de ces 6 patientes sont décédées. Dans notre analyse, on observe que la probabilité de vivre plus longtemps que 1an pour les patientes ayant une tumeur borderline est de 93,8% (95% CI= 0.6323-­‐ 0.9910), à 3 ans elle est également de 93,8% (95% CI = 0.6323-­‐0.9910) et à 5 ans elle est de 78,1% (95% CI = 0.3171-­‐0.9483). Nous n'avons pas observé de¦différence de survie dans notre étude entre les patientes présentant une tumeur borderline et le « non‐borderline ». (Pvaleur=0.3301)

Pièges dans l'interprétation de la pathologie infiltrative et de l'exposition à l'amiante.

Messages à retenir: L'identification des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à une exposition à l'amiante est essentielle pour la reconnaissance de maladie professionnelle, avec de lourdes conséquences économiques. Le scanner thoracique est l'outil le plus fiable de ce dépistage. La détection d'anomalies dans les régions basales et sous-pleurales doit conduire à la réalisation de coupes complémentaires en procubitus sur ces régions. Le diagnostic TDM des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à l'amiante repose sur des critères diagnostiques et un vocabulaire précis. De nombreuses images pièges peuvent mimer des plaques ou une asbestose. Une bonne connaissance de l'anatomie de l'interface pleuro-parenchymateuse et des principaux diagnostics différentiels permet souvent de redresser le diagnostic. Résumé: Le scanner multicoupe est l'outil de référence pour le dépistage des pathologies pleurales et parenchymateuses liées à l'exposition à l'amiante. Le diagnostic de plaques pleurales repose sur une surélévation quadrangulaire et nette de l'interface pleuro-parenchymateuse, dans une ou des localisation(s) évocatrice(s). Les pièges responsables de fausses images de plaques sont nombreux : structures anatomiques et variantes de la normale, opacités postéro-basales liées à des troubles ventilatoires, sarcoïdose... Les plaques doivent être différenciées des autres anomalies pleurales bénignes pouvant être rencontrées dans ce contexte, mais non spécifiques d'une exposition à l'amiante : épaississements pleuraux diffus, fibrose de la plèvre viscérale, images en pieds de corneille. La reconnaissance d'une asbestose nécessite de s'affranchir de troubles ventilatoires liés à la déclivité ou à des contraintes mécaniques focales, chroniques, telles que des ostéophytes para-vertébraux. Les coupes en procubitus permettent d'affirmer l'existence d'une pathologie interstitielle débutante dans les régions sous-pleurales et basales. Des anomalies interstitielles isolées ne peuvent être attribuées à une asbestose, de même que des anomalies interstitielles non spécifiques, associées ou non à une pathologie diffuse fibrosante.

Phenotypic heterogeneity of antigen-specific CD4 cells under different conditions of antigen persistence and antigen load

RESUME Nous n'avons pas de connaissance précise des facteurs à l'origine de l'hétérogénéité phénotypique des cellules T CD4 mémoires. Une troisième population phénotypique des cellules T CD4 mémoires, caractérisée par les marqueurs CD45RA+CCR7- a été identifiée dans cette étude. Cette population présente un état de différentiation avancée, comme en témoigne son histoire de réplication, ainsi que sa capacité de prolifération homéostatique. Les réponses des cellules T CD4 mémoires à différentes conditions de persistance et charge antigénique ont trois patterns phénotypiques différents, caractérisés par les marqueurs CD45RA et CCR7. La réponse CD4 mono -phénotypique CD45RA-CCR7+ ou CD45RA- CCR7- est associée à des conditions d'élimination de l'antigène (telle la réponse CD4 tétanos spécifique) ou à des conditions de persistance antigénique et de virémie élevée (telle la réponse HIV chronique ou la primo-infection CMV) respectivement. D'autre part, les réponses T CD4 multi -phénotypiques CD45RA-CCR7+ sont associées à des conditions d'exposition antigénique prolongée et de faible virémie (telles les infections CMV, EBV et HSV ou les infections HIV chez les long term non progressons). La réponse mono -phénotypique CD45RA- CCR7+ est propre aux cellules T CD4 secrétant de IL2, définies également comme centrales mémoires, la réponse CD45RA- CCR7- aux cellules T CD4 secrétant de l'IFNγ et finalement la réponse mufti-phénotypique aux cellules T CD4 secrétant à la fois de l'IL2 et de l' IFNγ. En conclusion, ces résultats témoignent d'une régulation de l'hétérogénéité phénotypique par l'exposition et la charge antigénique. ABSTRACT The factors responsible for the phenotypic heterogeneity of memory CD4 T cells are unclear. In the present study, we have identified a third population of memory CD4 T cells characterized as CD45RA+CCRT that, based on its replication history and the homeostatic proliferative capacity, was at an advanced stage of differentiation. Three different phenotypic patterns of memory CD4 T cell responses were delineated under different conditions of antigen (Ag) persistence and load using CD45RA and CCR7 as markers of memory T cells. Mono-phenotypic CD45RA'CCR7+ or CD45RA'CCR7' CD4 T cell responses were associated with conditions of Ag clearance (tetanus toxoid-specific CD4 T cell response) or Ag persistence and high load (chronic HIV-1 and primary CMV infections), respectively. Multi-phenotypic CD45RA CCR7+, CD45RA'CCRT and CD45RA+CCRT CD4 T cell responses were associated with protracted Ag exposure and low load (chronic CMV, EBV and HSV infections and HIV-1 infection in long-term nonprogressors). The mono-phenotypic CD45RA'CCR7+ response was typical of central memory (TCM) IL-2-secreting CD4 T cells, the mono-phenotypic CD45RA CCRT response of effector memory (TEM) IFN-γ -secreting CD4 T cells and the multi-phenotypic response of both IL-2- and IFN-γ -secreting cells. The present results indicate that the heterogeneity of different Ag-specific CD4 T cell responses is regulated by Ag exposure and Ag load.

Multiple paternity and its consequences in the white campion " Silene latifolia "

Summary Several studies have demonstrated that the number of pollen donors siring seeds of individual fruits is frequently greater than one and, consequently, that plants have multiple mates. Multiple paternity can have important consequences at the population level. It influences the genetic variability of a population, the reproductive success of males and the fitness of females and future generations. It also influences male-male interactions for fertilization and it is fundamental in providing opportunity of female choice. I investigated the occurrence and the importance of multiple paternity within fruits in natural populations of the dioecious Silene latifolia using microsatellite DNA markers, especially developed for this study. I found that multiple paternity occurs in all populations investigated in the European range of the species, varying from one to nine sires per fruit with a mean of three, suggesting that multiple paternity is highly prevalent in natural populations. In the presence of multiple paternity I investigated if there was a female genotype influence on siring success of the males. I used the same pollen mixture from two males and applied it to three replicate females of different relatedness (two full sisters and one unrelated). I found female genotype influence in one of the two populations investigated, which might reflect different population history. Since these results suggested some degree of female choice, we investigated whether the occurrence of multiple paternity and post-pollination selection could provide opportunity for inbreeding avoidance. First, I measured inbreeding depression at different life-cycle stages for offspring obtained by single-donor crosses with brothers or unrelated males replicated on distinct flowers on the same female plant. To address inbreeding avoidance, I determined paternity in crosses using mixed pollen loads of the two males. I found significant inbreeding depression in the studied population, even under benign experimental conditions, and although the unrelated male did not sire significantly more offspring, there was an effect of genetic dissimilarity on paternity. This suggests that paternity is affected by relatedness among mates, but maybe additionally affected by other factors such as pollen competitive ability or male-female interactions. Using inbred and outbred crosses, I further investigated sex ratio bias inheritance in this species, and found that sex ratio bias of the parental generation was significantly correlated to pollen germination success of the F2 generation, which suggests that sex ratio bias in this species results from the specific X/Y combination and not only on Y performance. An effect of X and Y is consistent with sex chromosome meiotic drive. In conclusion, I found multiple paternity to be widespread in the study species and that females of similar genotype produce similar paternity shares. I found that inbreeding depression is substantial, therefore receiving pollen from several donors might lead to fewer inbred offspring, I also found an effect of genetic dissimilarity on paternity shares, which indicates that there is some ability to discriminate against related pollen, although this seems not to be the only determinant of paternity outcome. Finally I found sex ratio bias to be dependent on both X and Y chromosomes as predicted by sex chromosome meiotic drive. Résumé Plusieurs études ont démontré qu'il n'était pas rare que les graines contenues dans un même fruit soient issues de la fécondation par plusieurs pollens provenant de mâles différents, ce qui sous-entend que les plantes peuvent avoir plusieurs partenaires sexuels. La paternité multiple peut avoir d'importantes conséquences au niveau populationnel dans la mesure où elle peut influencer le degré de variabilité génétique de la population, le succès reproducteur des mâles, la fitness des femelles et des futures générations. La paternité multiple peut également avoir un impact sur les interactions mâle-mâle lors de la fertilisation et peut être considérée comme fondamentale vis-à-vis de la femelle, qui y trouve alors une opportunité de choisir son ou ses partenaires. Dans le cadre de ce travail de thèse j'ai cherché à déterminer si la paternité multiple était un phénomène observable et important dans les populations naturelles de l'espèce dioïque, Silene latifolia. Pour ce faire, j'ai utilisé des marqueurs microsatellites, spécialement développés pour cette étude. J'ai observé des phénomènes de paternité multiple dans toutes les populations de l'étude, réparties dans l'aire de distribution européenne de l'espèce. Le nombre de pères par fruit varie de un à neuf, avec un nombre moyen de trois, ce qui signifie que la paternité multiple est très répandue dans les populations naturelles. En raison de ces résultats, je me suis demandée si le génotype de la femelle influence le succès de paternité des mâles. J'ai alors réalisé des pollinisations manuelles sur la base d'un mélange de pollens issus de deux mâles, que j'ai appliqué sur trois femelles (réplicats) présentant différents degrés d'apparentement (deux soeurs. et une femelle étrangère). Il ressort de cette expérience que le génotype de la femelle peut influencer la paternité dans l'une des deux populations étudiées, ce qui pourrait refléter des différences en terme d'histoire des populations. Dans la mesure où ces résultats suggèrent un certain degré de choix chez la femelle, j'ai cherché à savoir si la paternité multiple et la sélection post-pollinisation pouvaient être des moyens d'éviter les croisements consanguins. Dans un premier temps, j'ai évalué la dépression de consanguinité à différentes étapes du cycle de vie chez des descendants issus de croisements à un seul donneur, celui-ci étant alternativement un frère ou un étranger, répliqués sur plusieurs fleurs d'une même plante femelle. Afin d'estimer l'évitement de croisements consanguins, j'ai effectué des croisements dont le pollen était un mélange des deux mâles (frère et étranger), puis j'ai déterminé la paternité dans les fruits obtenus. J'ai pu mettre en évidence un effet de dépression de consanguinité- significatif dans les populations étudiées, même dans des conditions expérimentales moins rudes qu'à l'extérieur. Bien que le mâle étranger n'ait pas engendré un nombre significativement plus important de graines, il y avait un effet de dissimilarité génétique sur la paternité. Ceci suggère que la paternité est affectée par le degré d'apparentement entre les partenaires, mais qu'elle peut aussi être affectée par d'autres facteurs tels que la compétitivité du pollen ou encore par les interactions mâles-femelles. L'utilisation de croisements consanguins et hybrides m'a également permis d'étudier l'héritabilité du biais de sex ratio chez cette espèce. Il s'est avéré que le biais de sex ratio de la génération parentale était significativement corrélé au succès de germination du pollen de la génération F2, ce qui signifie que, chez cette espèce, le biais de sex ratio résulte d'une combinaison spécifique de X/Y et non uniquement de la performance de Y. Un effet de X et Y est compatible avec l'hypothèse de distorsion de ségrégation méiotique des chromosomes sexuels. En conclusion, il ressort de mes résultats que la paternité multiple est un phénomène largement répandu chez S. latifolia et la paternité accomplie par un mâle est plus similaire entre soeurs qu'avec une femelle étrangère J'ai également mis en évidence que la dépression de consanguinité a un impact considérable; aussi, recevoir du pollen de plusieurs donneurs différents pourrait permettre à la femelle de produire moins de descendants consanguins. J'ai aussi trouvé un effet de la dissimilarité génétique sur le partage de paternité, ce qui indique que la discrimination contre le pollen d'apparentés est possible, bien que cela ne semble pas être le seul facteur déterminant dans le résultat de la paternité. Enfin, j'ai trouvé que le biais de sex ratio est dépendant des deux chromosomes X et Y, conformément à la théorie de distorsion de ségrégation méiotique des chromosomes sexuels.

Indice d'aptitude général pour le WISC-IV: Normes francophones

La quatrième version de l'échelle d'intelligence de Wechsler pour enfants (WISC-IV) permet le calcul du QI Total et de quatre indices factoriels : compréhension verbale, raisonnement perceptif, vitesse de traitement et mémoire de travail. En 1998, Prifitera et al, ont préconisé le calcul de l'indice d'aptitude général (IAG) comme alternative au quotient intellectuel total (QIT), et cela à partir des scores de compréhension verbale et de raisonnement perceptif. La première étude présentée dans cet article a pour objectif d'établir les normes francophones pour le score IAG du WISC-IV, en utilisant une procédure d'approximation statistique. La deuxième étude vise à examiner la validité de ces normes, en les confrontant à des données recueillies sur un échantillon de 60 enfants. La corrélation entre QIT et IAG est de 0,91 et la différence relative moyenne de 0,18 point. Ces normes permettent d'utiliser le score IAG comme alternative au QIT dans certaines situations diagnostiques.

Imagerie par DXA: le couteau suisse multifonction [DXA imaging: the multifunction Swiss army knife?].

Les importants progrès dans la qualité et la résolution des images obtenues par «absorptiométrie biphotonique à rayons X» ou DXA ont amélioré certaines modalités existantes et favorisé le développement de nouvelles fonctions permettant d'affiner de manière significative la prise en charge de nos patients dans diverses pathologies. On peut par exemple améliorer la prédiction du risque fracturaire par l'analyse indirecte de la micro et de la macroarchitecture osseuse, rechercher les marqueurs de pathologies associées (recherche de fractures vertébrales ou de fractures fémorales atypiques), ou évaluer le statut métabolique par la mesure de la composition corporelle. Avec les appareils DXA les plus performants, on pourra bientôt déterminer l'âge osseux, estimer le risque cardiovasculaire (par la mesure de la calcification de l'aorte abdominale), ou prédire la progression de l'arthrose articulaire et son évolution après la prise en charge chirurgicale dans la routine clinique. The significant progress on the quality and resolution of the images obtained by "Dual X-ray Absorptiometry" or DXA has permitted on one hand to improve some existing features and on the other to develop new ones, significantly refining the care of our patients in various pathologies. For example, by improving the prediction of fracture risk by indirect analysis of micro- and macro-architecture of the bone, by looking for markers of associated bone diseases (research vertebral fractures or atypical femoral fractures), or by assessing the metabolic status by the measurement of body composition. With the best performing DXA devices we will soon be able, in clinical routine, to determine bone age, to estimate cardiovascular risk (by measuring the calcification of the abdominal aorta) or to predict the progression of joint osteoarthritis and its evolution after surgical management.

Testing Mean-Variance Efficiency in CAPM with Possibly Non-Gaussian Errors : An Exact Simulation-Based Approach

In this paper we propose exact likelihood-based mean-variance efficiency tests of the market portfolio in the context of Capital Asset Pricing Model (CAPM), allowing for a wide class of error distributions which include normality as a special case. These tests are developed in the frame-work of multivariate linear regressions (MLR). It is well known however that despite their simple statistical structure, standard asymptotically justified MLR-based tests are unreliable. In financial econometrics, exact tests have been proposed for a few specific hypotheses [Jobson and Korkie (Journal of Financial Economics, 1982), MacKinlay (Journal of Financial Economics, 1987), Gib-bons, Ross and Shanken (Econometrica, 1989), Zhou (Journal of Finance 1993)], most of which depend on normality. For the gaussian model, our tests correspond to Gibbons, Ross and Shanken’s mean-variance efficiency tests. In non-gaussian contexts, we reconsider mean-variance efficiency tests allowing for multivariate Student-t and gaussian mixture errors. Our framework allows to cast more evidence on whether the normality assumption is too restrictive when testing the CAPM. We also propose exact multivariate diagnostic checks (including tests for multivariate GARCH and mul-tivariate generalization of the well known variance ratio tests) and goodness of fit tests as well as a set estimate for the intervening nuisance parameters. Our results [over five-year subperiods] show the following: (i) multivariate normality is rejected in most subperiods, (ii) residual checks reveal no significant departures from the multivariate i.i.d. assumption, and (iii) mean-variance efficiency tests of the market portfolio is not rejected as frequently once it is allowed for the possibility of non-normal errors.

Les recherches cliniques Nord/Sud : des recherches équitables ?

Section des étudiants / Student's section