No evidence of association between common autoimmunity STAT4 and IL23R risk polymorphisms and non-anterior uveitis.

OBJECTIVE: STAT4 and IL23R loci represent common susceptibility genetic factors in autoimmunity. We decided to investigate for the first time the possible role of different STAT4/IL23R autoimmune disease-associated polymorphisms on the susceptibility to develop non-anterior uveitis and its main clinical phenotypes. METHODS Four functional polymorphisms (rs3821236, rs7574865, rs7574070, and rs897200) located within STAT4 gene as well as three independent polymorphisms (rs7517847, rs11209026, and rs1495965) located within IL23R were genotyped using TaqMan® allelic discrimination in a total of 206 patients with non-anterior uveitis and 1553 healthy controls from Spain. RESULTS No statistically significant differences were found when allele and genotype distributions were compared between non-anterior uveitis patients and controls for any STAT4 (rs3821236: P=0.39, OR=1.12, CI 95%=0.87-1.43; rs7574865: P=0.59 OR=1.07, CI 95%=0.84-1.37; rs7574070: P=0.26, OR=0.89, CI 95%=0.72-1.10; rs897200: P=0.22, OR=0.88, CI 95%=0.71-1.08;) or IL23R polymorphisms (rs7517847: P=0.49, OR=1.08, CI 95%=0.87-1.33; rs11209026: P=0.26, OR=0.78, CI 95%=0.51-1.21; rs1495965: P=0.51, OR=0.93, CI 95%=0.76-1.15). CONCLUSION Our results do not support a relevant role, similar to that described for other autoimmune diseases, of IL23R and STAT4 polymorphisms in the non-anterior uveitis genetic predisposition. Further studies are needed to discard a possible weak effect of the studied variant.

Gene-lifestyle interaction and type 2 diabetes: the EPIC interact case-cohort study.

BACKGROUND Understanding of the genetic basis of type 2 diabetes (T2D) has progressed rapidly, but the interactions between common genetic variants and lifestyle risk factors have not been systematically investigated in studies with adequate statistical power. Therefore, we aimed to quantify the combined effects of genetic and lifestyle factors on risk of T2D in order to inform strategies for prevention. METHODS AND FINDINGS The InterAct study includes 12,403 incident T2D cases and a representative sub-cohort of 16,154 individuals from a cohort of 340,234 European participants with 3.99 million person-years of follow-up. We studied the combined effects of an additive genetic T2D risk score and modifiable and non-modifiable risk factors using Prentice-weighted Cox regression and random effects meta-analysis methods. The effect of the genetic score was significantly greater in younger individuals (p for interaction  = 1.20×10-4). Relative genetic risk (per standard deviation [4.4 risk alleles]) was also larger in participants who were leaner, both in terms of body mass index (p for interaction  = 1.50×10-3) and waist circumference (p for interaction  = 7.49×10-9). Examination of absolute risks by strata showed the importance of obesity for T2D risk. The 10-y cumulative incidence of T2D rose from 0.25% to 0.89% across extreme quartiles of the genetic score in normal weight individuals, compared to 4.22% to 7.99% in obese individuals. We detected no significant interactions between the genetic score and sex, diabetes family history, physical activity, or dietary habits assessed by a Mediterranean diet score. CONCLUSIONS The relative effect of a T2D genetic risk score is greater in younger and leaner participants. However, this sub-group is at low absolute risk and would not be a logical target for preventive interventions. The high absolute risk associated with obesity at any level of genetic risk highlights the importance of universal rather than targeted approaches to lifestyle intervention.

Molecular testing for fragile X: analysis of 5062 tests from 1105 fragile X families--performed in 12 clinical laboratories in Spain.

Fragile X syndrome is the most common inherited form of intellectual disability. Here we report on a study based on a collaborative registry, involving 12 Spanish centres, of molecular diagnostic tests in 1105 fragile X families comprising 5062 individuals, of whom, 1655 carried a full mutation or were mosaic, three cases had deletions, 1840 had a premutation, and 102 had intermediate alleles. Two patients with the full mutation also had Klinefelter syndrome. We have used this registry to assess the risk of expansion from parents to children. From mothers with premutation, the overall rate of allele expansion to full mutation is 52.5%, and we found that this rate is higher for male than female offspring (63.6% versus 45.6%; P < 0.001). Furthermore, in mothers with intermediate alleles (45-54 repeats), there were 10 cases of expansion to a premutation allele, and for the smallest premutation alleles (55-59 repeats), there was a 6.4% risk of expansion to a full mutation, with 56 repeats being the smallest allele that expanded to a full mutation allele in a single meiosis. Hence, in our series the risk for alleles of <59 repeats is somewhat higher than in other published series. These findings are important for genetic counselling.

Intronic variants in the NFKB1 gene may influence hearing forecast in patients with unilateral sensorineural hearing loss in Meniere's disease.

Meniere's disease is an episodic vestibular syndrome associated with sensorineural hearing loss (SNHL) and tinnitus. Patients with MD have an elevated prevalence of several autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis and psoriasis), which suggests a shared autoimmune background. Functional variants of several genes involved in the NF-κB pathway, such as REL, TNFAIP3, NFKB1 and TNIP1, have been associated with two or more immune-mediated diseases and allelic variations in the TLR10 gene may influence bilateral affectation and clinical course in MD. We have genotyped 716 cases of MD and 1628 controls by using the ImmunoChip, a high-density genotyping array containing 186 autoimmune loci, to explore the association of immune system related-loci with sporadic MD. Although no single nucleotide polymorphism (SNP) reached a genome-wide significant association (p<10(-8)), we selected allelic variants in the NF-kB pathway for further analyses to evaluate the impact of these SNPs in the clinical outcome of MD in our cohort. None of the selected SNPs increased susceptibility for MD in patients with uni or bilateral SNHL. However, two potential regulatory variants in the NFKB1 gene (rs3774937 and rs4648011) were associated with a faster hearing loss progression in patients with unilateral SNHL. So, individuals with unilateral MD carrying the C allele in rs3774937 or G allele in rs4648011 had a shorter mean time to reach hearing stage 3 (>40 dB HL) (log-rank test, corrected p values were p = 0.009 for rs3774937 and p = 0.003 for rs4648011, respectively). No variants influenced hearing in bilateral MD. Our data support that the allelic variants rs3774937 and rs4648011 can modify hearing outcome in patients with MD and unilateral SNHL.

TRAF1/C5 but not PTPRC variants are potential predictors of rheumatoid arthritis response to anti-tumor necrosis factor therapy.

BACKGROUND The aim of our work was to replicate, in a Southern European population, the association reported in Northern populations between PTPRC locus and response to anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) treatment in rheumatoid arthritis (RA). We also looked at associations between five RA risk alleles and treatment response. METHODS We evaluated associations between anti-TNF treatment responses assessed by DAS28 change and by EULAR response at six months in 383 Portuguese patients. Univariate and multivariate linear and logistic regression analyses were performed. In a second step to confirm our findings, we pooled our population with 265 Spanish patients. RESULTS No association was found between PTPRC rs10919563 allele and anti-TNF treatment response, neither in Portuguese modeling for several clinical variables nor in the overall population combining Portuguese and Spanish patients. The minor allele for RA susceptibility, rs3761847 SNP in TRAF1/C5 region, was associated with a poor response in linear and logistic univariate and multivariate regression analyses. No association was observed with the other allellic variants. Results were confirmed in the pooled analysis. CONCLUSION This study did not replicate the association between PTPRC and the response to anti-TNF treatment in our Southern European population. We found that TRAF1/C5 risk RA variants potentially influence anti-TNF treatment response.

Influence of the LILRA3 Deletion on Multiple Sclerosis Risk: Original Data and Meta-Analysis.

BACKGROUND Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative, autoimmune disease of the central nervous system. Genome-wide association studies (GWAS) have identified over hundred polymorphisms with modest individual effects in MS susceptibility and they have confirmed the main individual effect of the Major Histocompatibility Complex. Additional risk loci with immunologically relevant genes were found significantly overrepresented. Nonetheless, it is accepted that most of the genetic architecture underlying susceptibility to the disease remains to be defined. Candidate association studies of the leukocyte immunoglobulin-like receptor LILRA3 gene in MS have been repeatedly reported with inconsistent results. OBJECTIVES In an attempt to shed some light on these controversial findings, a combined analysis was performed including the previously published datasets and three newly genotyped cohorts. Both wild-type and deleted LILRA3 alleles were discriminated in a single-tube PCR amplification and the resulting products were visualized by their different electrophoretic mobilities. RESULTS AND CONCLUSION Overall, this meta-analysis involved 3200 MS patients and 3069 matched healthy controls and it did not evidence significant association of the LILRA3 deletion [carriers of LILRA3 deletion: p = 0.25, OR (95% CI) = 1.07 (0.95-1.19)], even after stratification by gender and the HLA-DRB1*15:01 risk allele.

Natalizumab-related anaphylactoid reactions in MS patients are associated with HLA class II alleles.

OBJECTIVES We aimed to investigate potential associations between human leukocyte antigen (HLA) class I and class II alleles and the development of anaphylactic/anaphylactoid reactions in patients with multiple sclerosis (MS) treated with natalizumab. METHODS HLA class I and II genotyping was performed in patients with MS who experienced anaphylactic/anaphylactoid reactions and in patients who did not develop infusion-related allergic reactions following natalizumab administration. RESULTS A total of 119 patients with MS from 3 different cohorts were included in the study: 54 with natalizumab-related anaphylactic/anaphylactoid reactions and 65 without allergic reactions. HLA-DRB1*13 and HLA-DRB1*14 alleles were significantly increased in patients who developed anaphylactic/anaphylactoid reactions (p M-H = 3 × 10(-7); odds ratio [OR]M-H = 8.96, 95% confidence interval [CI] = 3.40-23.64), with a positive predictive value (PPV) of 82%. In contrast, the HLA-DRB1*15 allele was significantly more represented in patients who did not develop anaphylactic/anaphylactoid reactions to natalizumab (p M-H = 6 × 10(-4); ORM-H = 0.2, 95% CI = 0.08-0.50), with a PPV of 81%. CONCLUSIONS HLA-DRB1 genotyping before natalizumab treatment may help neurologists to identify patients with MS at risk for developing serious systemic hypersensitivity reactions associated with natalizumab administration.

Polimorfismos Genéticos do Vegf, Rage, Pon1 e Pon2 na Retinopatia Diabética em Indivíduos com Diabetes Tipo 2

A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é responsável por uma elevada morbilidade e mortalidade em todo o Mundo, essencialmente devido às suas complicações, entre as quais a retinopatia diabética (RD), considerada uma das mais graves, e responsável por 4,8% dos casos de cegueira. Estudos sugerem uma componente genética como um dos principais factores para o desenvolvimento da RD. O gene do VEGF (vascular endothelial growth factor) é um dos mais estudados, por promover a angiogénese e a neovascularização. Outro importante gene candidato é o RAGE (receptor for advanced glycation end products), e, mais recentemente, os genes da paraoxonase, PON1 e PON2. Objectivou-se avaliar a influência dos polimorfismos VEGF -634C/G, RAGE -374T/A, PON1Gln192Arg e PON2Cys310Ser no aparecimento e progressão da RD em indivíduos com DM2 e a sua influência no aparecimento da DM2. Analisaram-se 129 indivíduos, 86 com DM2 e 43 indivíduos saudáveis. Os polimorfismos foram avaliados em todos os indivíduos por PCR-FRLP. A caracterização clínica e a determinação da actividade enzimática da PON1 foram avaliadas em 47 diabéticos. Não se obtiveram diferenças para o polimorfismo do VEGF-634 G/C. O alelo A do polimorfismo RAGE -374A/T mostrou-se mais frequente em indivíduos sem RD ou EMD quando comparados com indivíduos com RD ou EMD. O alelo Q (Gln) e o alelo S (Ser) dos polimorfismos PON1Gln192Arg e PON2Cys310Ser, respectivamente, mostraram-se mais frequentes em indivíduos com DM2 quando comparados com indivíduos saudáveis. Não houve quaisquer diferenças relativamente à actividade enzimática da PON1, nem em relação ao polimorfismo da PON1 nem em relação à presença ou ausência de RD ou EMD. Conclui-se que o alelo A do polimorfismo RAGE -374A/T é factor protector para o aparecimento da RD e do EMD, enquanto os alelos Q e S dos polimorfismos PON1Gln192Arg e PON2Cys310Ser, respectivamente, são factores de risco para o aparecimento da DM2

Herança da tolerância à toxidez de alumínio em arroz com base em análise dialélica

Objetivando estudar a herança da tolerância à toxidez de alumínio (Al) em arroz (Oryza sativa L.) avaliaram-se três genótipos tolerantes (Guarani, Guaporé e IAC 25) e três sensíveis (CNA 5600, CNA 5615 e IAC 899) à toxidez de Al e seus respectivos cruzamentos F1 em um sistema de cruzamento dialélico, desconsiderando os recíprocos, na concentração de 20 mg/L de Al, em solução nutritiva. Os resultados encontrados evidenciaram que a herança da tolerância à toxidez de Al em arroz é oligogênica, com os alelos dominantes determinando essa tolerância. Os progenitores Guarani, Guaporé e IAC 25 apresentaram maior concentração de alelos dominantes, e CNA 5600, CNA 5615 e IAC 899 maior número de alelos recessivos.

Aspectos genéticos do tempo para o florescimento em variantes naturais de soja

Com o objetivo de melhor entender os mecanismos genéticos do tempo para o florescimento em soja (Glycine max (L.) Merrill), foram estudados os genitores e as gerações F2 de um dialelo com a cultivar Paraná e seus variantes naturais Paranagoiana, SS-1 e Pirapó 78. Os dados foram obtidos em condições de campo com o fotoperíodo variando de 13 horas e 31 minutos, na data de semeadura, ao máximo de 14 horas e 23 minutos, 59 dias após. Não foi constatada a presença de epistasia na determinação do caráter. O principal componente de variação genética foi o aditivo. Os resultados evidenciaram que o retardamento do início do florescimento é determinado por alelos recessivos. Os alelos que condicionaram a precocidade exibiram dominância parcial. As herdabilidades nos sentidos amplo e restrito foram 99,68% e 89,96%, respectivamente. As informações genéticas sobre o tempo para o florescimento apresentadas, se avaliadas em conjunto com os resultados obtidos por outros pesquisadores, indicam que o tipo de herança depende mais dos genótipos considerados que de uma faixa fotoperiódica específica.

Estabilidade da resistência a Zabrotes subfasciatus conferida pela proteína arcelina, em feijoeiro

A arcelina é uma proteína encontrada em feijões silvestres e confere resistência ao caruncho-do-feijão, Zabrotes subfasciatus (Boh., 1833) (Coleoptera: Bruchidae). Comparativamente às cultivares suscetíveis Porrillo 70 e Goiano Precoce, estudou-se a estabilidade da resistência, conferida por dois alelos da proteína arcelina, nas linhagens do feijoeiro Arc1 e Arc4, após a criação do inseto por quatro gerações sucessivas no mesmo genótipo. O experimento foi conduzido no Laboratório da Embrapa-Centro Nacional de Pesquisa de Arroz e Feijão (CNPAF), no município de Santo Antônio de Goiás, GO, em condições não-controladas, utilizando-se delineamento experimental inteiramente ao acaso. Observaram-se, nas linhagens portadoras de arcelina, redução do número de ovos e de adultos emergidos, redução do peso dos insetos, e prolongamento do período ovo-adulto. Na linhagem Arc1, a resistência ao Z. subfasciatus foi mais expressiva. Nessa linhagem, os parâmetros número de ovos, número de adultos emergidos, período ovo-adulto, razão sexual e peso de machos não foram alterados, porém observou-se aumento progressivo de peso das fêmeas nas gerações. Na linhagem Arc4, houve redução do período ovo-adulto, embora o número de ovos e de adultos emergidos, razão sexual e peso de machos e fêmeas não tenham sido alterados.

Herança de caracteres do trigo relacionados à qualidade de panificação

A qualidade de panificação possui grande importância para a indústria e produtores de trigo, e possibilita a agregação de valor de mercado ao produto. O melhoramento voltado para a qualidade, porém, tem sido dificultado pela complexidade do caráter e pela necessidade de testes adequados para a seleção em gerações segregantes. O objetivo deste trabalho foi analisar a herança dos caracteres volume de sedimentação, índice de sedimentação e teor de proteína, em dez cruzamentos envolvendo cinco cultivares de trigo classificadas distintamente quanto à qualidade de panificação. As médias dos genitores diferiram entre si em relação a todos os caracteres. Através das variâncias e dos parâmetros genéticos estimados, foi detectada variabilidade nos cruzamentos, no tocante aos caracteres avaliados, o que sugere a existência de genes complementares relativos a esses caracteres. A cultivar CEP 24-Industrial contribuiu com o maior número de genes para o incremento da qualidade no conjunto de cruzamentos analisados, e possui alelos favoráveis também para o teor de proteína. Os caracteres volume e índice de sedimentação foram fortemente associados e apresentaram herdabilidade semelhante. O teor de proteínas influenciou as medidas de qualidade obtidas pelo teste de sedimentação.

Análise da variabilidade de isoenzimas em acessos e cultivares de girassol

O número de genótipos de girassol (Helianthus annuus L.) disponíveis aos agricultores é pequeno e pouco se conhece sobre os genótipos provenientes de outros países que possam ser utilizados no melhoramento genético desta cultura. O objetivo deste trabalho foi analisar a variabilidade genética de 31 acessos e de cinco cultivares nos sistemas isoenzimáticos fosfoglicomutase (PGM), 6fosfogliconato desidrogenase (PGD), fosfoglicoisomerase (PGI) e esterase (EST). Utilizou-se a técnica de eletroforese em gel de amido/penetrose para o fracionamento das isoenzimas da PGM, PGI e PGD e focalização isoelétrica para EST. Foram detectados um total de seis locos e 14 alelos para estes quatro sistemas. Observou-se variantes alélicas para os locos Pgi2, Pgm1, Pgd2, cada um com dois alelos, e para Est1, que apresentou seis alelos. Os testes de adequação aos modelos de equilíbrio de Hardy-Weinberg e de Wright evidenciaram que em dez acessos houve um desvio significativo de endocruzamento.

Polimorfismo isozimático e potencial de utilização das isozimas como marcadores genéticos em aceroleira

A aceroleira (Malpighia emarginata DC.) é uma cultura em expansão no Brasil, principalmente, por causa do elevado teor de vitamina C de seus frutos; contudo, ainda são escassas as informações sobre a espécie. Este trabalho teve o objetivo de estudar a atividade e o polimorfismo de alguns sistemas isozimáticos de uma coleção de aceroleiras. Foram estudadas as isozimas IDH, MDH, EST, ACP, GOT, PGM, PGI e POD. Utilizou-se o sistema de eletroforese horizontal em gel de amido e diferentes tampões de gel e cuba. Identificou-se o número de locos e alelos envolvidos no controle genético das enzimas. IDH demonstrou ser dimérica, e foi constatado um loco e dois alelos. PGM apresentou dois locos diméricos, com dois e quatro alelos. EST e POD demonstraram ser monoméricas, com um e dois locos, respectivamente, todos com dois alelos. MDH apresentou um loco onde o seu comportamento é monomérico e outro dimérico, ambos com dois alelos. GOT foi polimórfico mas não foi possível inferir sobre seu controle genético. O polimorfismo revelado pelos sistemas IDH, MDH, POD, EST, GOT e PGM demonstra o potencial de utilização das isozimas como marcadores genéticos em estudos de conservação e melhoramento de aceroleira.

Controle genético da resistência aos enfezamentos do milho

O objetivo deste trabalho foi identificar o controle genético da resistência aos enfezamentos do milho (Zea mays L.). Foram realizados dois experimentos em março de 2001 nos municípios de Coimbra e Sete Lagoas, em Minas Gerias. Cada experimento foi constituído por 25 tratamentos, dos quais cinco foram representados pelos híbridos e os demais pelas combinações híbridas e suas recíprocas. Utilizou-se o delineamento em blocos ao acaso, com três repetições. A parcela experimental foi aproveitada integralmente, constituindo-se de duas linhas com 5 m de comprimento e espaçamento de 0,9 m, com 25 plantas por linha, representando uma população de aproximadamente 55.000 plantas por hectare. Na época do enchimento dos grãos realizaram-se as avaliações de incidência e severidade dos enfezamentos. Utilizou-se, ainda, o índice de doença. Nos dois locais, foram avaliadas as produções de grãos de milho em cada parcela. Em virtude de o método baseado na incidência dos sintomas apresentar alta herdabilidade, foi possível confirmar sua eficiência. Os alelos com efeitos predominantemente aditivos controlam a resistência do milho aos enfezamentos; os genitores diferiram quanto à freqüência de alelos aditivos e não-aditivos para resistência aos enfezamentos.