Une approche philosophique de la médecine des confins de la vie, pour le patient Alzheimer ou en soins palliatifs

Résumé. Mon travail s'articule en deux parties, chacune formée de deux chapitres, consacrées successivement au faire et à l'être, pour passer sans cesse du medicus faber au medicus sapiens, deux identités en interaction constante, pour une médecine des confins de la vie qui se veut responsable. I. La question du faire pour la médecine des confins de la vie. -Le premier chapitre sera dédié à la démesure, l'hybris de notre médecine moderne. L'action de Prométhée, par le feu donné, me permettra d'acquérir le savoir, la science nécessaire à un artisanat d'honnête homme. Il s'agit de faire juste car, sans cela, la médecine est une imposture. Inverser les priorités, privilégier la culture de l'être au détriment des compétences du faire, risque bien de déboucher sur la tromperie d'un pseudo être qui recouvre une incompétence coupable. Mais la foi dans le faire seul, dans une action détachée d'une réflexion critique prenant en compte l'être, mène à l'hybris, à la démesure de l'homme qui se croit et se proclame Dieu. Et nous voici ainsi menés face à Némésis, la vengeance qui punit l'hybris. -Dans le deuxième chapitre, cette action, y compris dans sa tendance à la démesure, l'hybris, se verra plongée dans l'utilitarisme qui imprègne la pensée occidentale moderne et oriente tout notre contexte moral objectif, ce bruissement ambiant d'idées qui baigne et infléchit notre réflexion quotidienne. Nous verrons, dans le chapitre dédié à cette grammaire éthique, que lorsqu'il s'agit de donner au plus grand nombre le plus de bonheur possible, les patients des confins de la vie se trouvent toujours du côté des perdants, des sacrifiés du bonheur. Cette part de mon travail me permettra de poser les principes de l'utilitarisme et d'en critiquer tant les fondements que les applications dans le cadre de la médecine des confins de la vie. Puis la politique, qui gère les affaires de la Cité, entrera en jeu et l'étai de pénurie, de différence entre les besoins réels ou ressentis et les ressources, donnera un cadre contraignant à cette réflexion communautaire. J'examinerai de manière critique diverses facettes des solutions proposées par la pensée utilitariste puis chercherai avec John Rawls et Antigone la manière la plus sage d'atteindre, selon le mot de Ricoeur, «une vie bonne avec et pour les autres dans une société juste. » II : La question de l'être pour la médecine des confins de la vie -Dans le troisième chapitre, consacré à la dignité, je tenterai de cerner cette idée pour le patient des confins de la vie, et j'aborderai cette notion par deux chemins complémentaires et convergents : le temps congelé et le trou de dignité. Je m'interrogerai tout d'abord, réfléchissant quelque instant à propos de l'embryon congelé, sur le temps figé de celui qui, dans la démence, n'a plus ni hier ni demain. Suspendu dans un présent qui s'éternise, il échappe à la mortalité et à l'humaine condition jusqu'à ce que la mort le surprenne, de l'extérieur de lui-même. Pour réinscrire le patient dans sa temporalité, pour lui rendre sa mortalité propre et reconstruire ainsi son statut d'être humain, sa dignité, il nous faudra faire appel à ce que je nomme la contagion temporelle. Elle est le fait de l'entourage du patient, de celles et ceux qui forment son contexte, la famille et les proches comme les professionnels. Puis j'examinerai plusieurs significations du mot dignité, en particulier la dignité dite ontologique, liée à l'être, et celle que l'on peut dire conditionnelle, relative à divers attributs, comme le paraître ou la raison, dont l'homme peut être ou non pourvu. Entre ces deux dignités se creuse le trou de dignité toujours menaçant car il comporte l'idée d'une brisure, d'une frontière entre les hommes, qui distingue et sépare entre les humains, leur attribuant une valeur. Cette valeur réifie l'homme et menace ainsi la dignité de chacun. Le patient des confins de la vie, qu'il soit égaré dans l'intemporalité ou dans le trou de dignité, doit être impérativement maintenu dans la communauté comme dans la continuité de sa propre vie jusqu'à ce que sa propre mort marque l'achèvement de son propre chemin. Ce devoir, pour celles et ceux qui cheminent avec lui, de près ou de loin, échappe au particulier et au circonstanciel pour acquérir un statut normatif, catégorique et universel. -Dans le quatrième chapitre, deux philosophes nous permettront d'aspirer le trou de dignité jusqu'à le rendre virtuel. Avec Martin Buber, nous examinerons le rapport Je-Cela et la relation Je-Tu dans le contexte particulier des interactions qui unissent le patient des confins de sa vie et son médecin. Puis il nous faudra bien réaliser que cette relation se trouve mise en danger dans les Je-Tu brisés par la démence ou l'état confusionnel. Comment, dans les confins de la vie, maintenir la relation lorsque Tu n'en veut ou n'en peut plus ? Emmanuel Levinas, et le visage de l'autre qui m'oblige et m'en rend responsable absolument, viendra à la rescousse, nous permettant ainsi d'éviter au patient des confins la perte de son ultime dignité dans la Shoah intime qui le menace dans ce temps de la vie. Cette thèse va donc parcourir un chemin qui partant du faire ne pourra que me mener à un questionnement sur l'être. Il s'agit d'un travail d'homme actif qui a pour but, dans ma trajectoire de vie, de donner un sens à mon artisanat du soin. Nous verrons donc que le faire, l'acte, ne pourra que se montrer complémentaire de l'être, de la dignité et que ces deux approches tisseront et entremêleront leurs brins dans ce tapis chatoyant de la vie, de celle, de celui, qu'r en atteint les confins, comme de la mienne.

NEW METHODS FOR DETECTION, SUSCEPTIBILITY TESTING AND BIOFILM ERADICATION OF DIFFICULT ORGANISMS

Aujourd'hui, les problèmes des maladies infectieuses concernent l'émergence d'infections difficiles à traiter, telles que les infections associées aux implants et les infections fongiques invasives chez les patients immunodéprimés. L'objectif de cette thèse était de développer des stratégies pour l'éradication des biofilms bactériens (partie 1), ainsi que d'étudier des méthodes innovantes pour la détection microbienne, pour l'établissement de nouveaux tests de sensibilité (partie 2). Le traitement des infections associées aux implants est difficile car les biofilms bactériens peuvent résister à des niveaux élevés d'antibiotiques. A ce jour, il n'y a pas de traitement optimal défini contre des infections causées par des bactéries de prévalence moindre telles que Enterococcus faecalis ou Propionibacterium acnés. Dans un premier temps, nous avons démontré une excellente activité in vitro de la gentamicine sur une souche de E. faecalis en phase stationnaire de croissance Nous avons ensuite confirmé l'activité de la gentamicine sur un biofilm précoce en modèle expérimental animal à corps étranger avec un taux de guérison de 50%. De plus, les courbes de bactéricidie ainsi que les résultats de calorimétrie ont prouvé que l'ajout de gentamicine améliorait l'activité in vitro de la daptomycine, ainsi que celle de la vancomycine. In vivo, le schéma thérapeutique le plus efficace était l'association daptomycine/gentamicine avec un taux de guérison de 55%. En établissant une nouvelle méthode pour l'évaluation de l'activité des antimicrobiens vis-à-vis de micro-organismes en biofilm, nous avons démontré que le meilleur antibiotique actif sur les biofilms à P. acnés était la rifampicine, suivi par la penicilline G, la daptomycine et la ceftriaxone. Les études conduites en modèle expérimental animal ont confirmé l'activité de la rifampicine seule avec un taux de guérison 36%. Le meilleur schéma thérapeutique était au final l'association rifampicine/daptomycine avec un taux de guérison 63%. Les associations de rifampicine avec la vancomycine ou la levofloxacine présentaient des taux de guérisons respectivement de 46% et 25%. Nous avons ensuite étudié l'émergence in vitro de la résistance à la rifampicine chez P. acnés. Nous avons observé un taux de mutations de 10"9. La caractérisation moléculaire de la résistance chez les mutant-résistants a mis en évidence l'implication de 5 mutations ponctuelles dans les domaines I et II du gène rpoB. Ce type de mutations a déjà été décrit au préalable chez d'autres espèces bactériennes, corroborant ainsi la validité de nos résultats. La deuxième partie de cette thèse décrit une nouvelle méthode d'évaluation de l'efficacité des antifongiques basée sur des mesures de microcalorimétrie isotherme. En utilisant un microcalorimètre, la chaleur produite par la croissance microbienne peut être-mesurée en temps réel, très précisément. Nous avons évalué l'activité de l'amphotéricine B, des triazolés et des échinocandines sur différentes souches de Aspergillus spp. par microcalorimétrie. La présence d'amphotéricine Β ou de triazole retardait la production de chaleur de manière concentration-dépendante. En revanche, pour les échinochandines, seule une diminution le pic de « flux de chaleur » a été observé. La concordance entre la concentration minimale inhibitrice de chaleur (CMIC) et la CMI ou CEM (définie par CLSI M38A), avec une marge de 2 dilutions, était de 90% pour l'amphotéricine B, 100% pour le voriconazole, 90% pour le pozoconazole et 70% pour la caspofongine. La méthode a été utilisée pour définir la sensibilité aux antifongiques pour d'autres types de champignons filamenteux. Par détermination microcalorimétrique, l'amphotéricine B s'est avéré être l'agent le plus actif contre les Mucorales et les Fusarium spp.. et le voriconazole le plus actif contre les Scedosporium spp. Finalement, nous avons évalué l'activité d'associations d'antifongiques vis-à-vis de Aspergillus spp. Une meilleure activité antifongique était retrouvée avec l'amphotéricine B ou le voriconazole lorsque ces derniers étaient associés aux échinocandines vis-à-vis de A. fumigatus. L'association échinocandine/amphotéricine B a démontré une activité antifongique synergique vis-à-vis de A. terreus, contrairement à l'association échinocandine/voriconazole qui ne démontrait aucune amélioration significative de l'activité antifongique. - The diagnosis and treatment of infectious diseases are today increasingly challenged by the emergence of difficult-to-manage situations, such as infections associated with medical devices and invasive fungal infections, especially in immunocompromised patients. The aim of this thesis was to address these challenges by developing new strategies for eradication of biofilms of difficult-to-treat microorganisms (treatment, part 1) and investigating innovative methods for microbial detection and antimicrobial susceptibility testing (diagnosis, part 2). The first part of the thesis investigates antimicrobial treatment strategies for infections caused by two less investigated microorganisms, Enterococcus faecalis and Propionibacterium acnes, which are important pathogens causing implant-associated infections. The treatment of implant-associated infections is difficult in general due to reduced susceptibility of bacteria when present in biofilms. We demonstrated an excellent in vitro activity of gentamicin against E. faecalis in stationary growth- phase and were able to confirm the activity against "young" biofilms (3 hours) in an experimental foreign-body infection model (cure rate 50%). The addition of gentamicin improved the activity of daptomycin and vancomycin in vitro, as determined by time-kill curves and microcalorimetry. In vivo, the most efficient combination regimen was daptomycin plus gentamicin (cure rate 55%). Despite a short duration of infection, the cure rates were low, highlighting that enterococcal biofilms remain difficult to treat despite administration of newer antibiotics, such as daptomycin. By establishing a novel in vitro assay for evaluation of anti-biofilm activity (microcalorimetry), we demonstrated that rifampin was the most active antimicrobial against P. acnes biofilms, followed by penicillin G, daptomycin and ceftriaxone. In animal studies we confirmed the anti-biofilm activity of rifampin (cure rate 36% when administered alone), as well as in combination with daptomycin (cure rate 63%), whereas in combination with vancomycin or levofloxacin it showed lower cure rates (46% and 25%, respectively). We further investigated the emergence of rifampin resistance in P. acnes in vitro. Rifampin resistance progressively emerged during exposure to rifampin, if the bacterial concentration was high (108 cfu/ml) with a mutation rate of 10"9. In resistant isolates, five point mutations of the rpoB gene were found in cluster I and II, as previously described for staphylococci and other bacterial species. The second part of the thesis describes a novel real-time method for evaluation of antifungals against molds, based on measurements of the growth-related heat production by isothermal microcalorimetry. Current methods for evaluation of antifungal agents against molds, have several limitations, especially when combinations of antifungals are investigated. We evaluated the activity of amphotericin B, triazoles (voriconazole, posaconazole) and echinocandins (caspofungin and anidulafungin) against Aspergillus spp. by microcalorimetry. The presence of amphotericin Β or a triazole delayed the heat production in a concentration-dependent manner and the minimal heat inhibition concentration (MHIC) was determined as the lowest concentration inhibiting 50% of the heat produced at 48 h. Due to the different mechanism of action echinocandins, the MHIC for this antifungal class was determined as the lowest concentration lowering the heat-flow peak with 50%. Agreement within two 2-fold dilutions between MHIC and MIC or MEC (determined by CLSI M38A) was 90% for amphotericin B, 100% for voriconazole, 90% for posaconazole and 70% for caspofungin. We further evaluated our assay for antifungal susceptibility testing of non-Aspergillus molds. As determined by microcalorimetry, amphotericin Β was the most active agent against Mucorales and Fusarium spp., whereas voriconazole was the most active agent against Scedosporium spp. Finally, we evaluated the activity of antifungal combinations against Aspergillus spp. Against A. jumigatus, an improved activity of amphotericin Β and voriconazole was observed when combined with an echinocandin. Against A. terreus, an echinocandin showed a synergistic activity with amphotericin B, whereas in combination with voriconazole, no considerable improved activity was observed.

OEuvres de « maistre ALAIN CHARRETIER ».

Commençant par : « Les faicts maistre Alain Charetier. « Tous charetiers, tant parfaiz que imparfaiz... » et finissant par : « Aux autres du tout m'en rapporte, Car, quant à moy, j'ai fait mon cours, La mercy Dieu ! etc. » . Contenant : Un quatrain et un huitain à la louange d'Alain Chartier, — « Le Livre de l'Esperance » (fol. 2), — « Le Curial » (fol. 61), — « Le Quadriloge » (fol. 66), — « La Genealogie des roys de France depuis Sainct Loys » (fol. 89), — Division des Gaules, d'après César (fol. 92), — Le Lai de la Paix (fol. 95), — « Le Breviaire des nobles » (fol. 99), — « Le Livre de Reveille-matin » (fol. 105), — « La Belle Dame sans mercy » (fol. 111), — « Complainte et supplication envoiée aux dames par les poursuivans et loiaulx serviteurs de la court amoureuse du dieu d'amours » (fol. 123), — « Le tres gracièux Livre des quatre dames, compilé et fait par maistre Alain l'an mil.CCCCXXXIII. » (fol. 134), — « L'Ospital d'amour » (fol. 162), — « La Complainte de saint Valentin Gransson » (fol. 172), — « La Pastourele de Gransson » (fol. 174), — « Quatre Complaintes » (fol. 176-180), — « Complainte faicte à Paris, baillée et presentée par l'amant à sa dame en l'an mil.CCCC. cinquante deux » (fol. 180), — « D'un amoureux parlant à sa dame par amours » (fol. 181), — « Lay de plaisance » (fol. 184), — « Le Regret d'un amoureux sur la mort de sa dame » (fol. 186), — Quatre ballades (fol. 189), ayant pour refrains : 1 « En tout honneur et en faicts et en dicts ». 2 « Pour assémbler la passive en l'actif ». 3 « Puis que de vous approcher je ne puis ». 4 « Si fois je aussi d'amours et de ma dame ». — « Le Regime de Fortune, en sept balades » (fol. 190), — « La Balade de Fougieres, que les Anglois, anciens ennemis de France, prindrent pendant et durant les treves, comme parjures » (fol. 191), — « Autre Balade » (fol. 193), ayant pour Refrain : « Par offenser et prendre autruy demaine », — Rondeau, ayant pour Refrain : « La mercy Dieu ».

Français 3880

Contient : 1° « Relation et actes de la negociacion faicte par les ambassadeurs de Louis XI pour traicter la paix entre le pape Sixte IIII et le roy de Naples, d'une part, et la republique de Venize, les ducz de Milan et de Ferrare et la republique de Florence, d'autre, ez années 1478 et 1479 » ; 2° « Un volume d'instructions, d'ambassades et negociations tant en Italie qu'autres lieux, depuis François premier jusques à Charles IXe » ; 1 « Memoire de ce que le roy François premier a arresté avec Mr le cardinal Du Bellay et de son intention touchant aucuns poincts qui sont cy apres escrits... Faict à Sainct Quantin, le XXVIe jour de juin, l'an 1535 » ; 2 « Instruction à Mrs les cardinal Du Bellay, mareschal Du Biez, Mrs Pierre Remon,... et Claude de L'Aubespine, de ce qu'ilz auront à faire avec le roy d'Angleterre ou ses deputez pour le faict de la paix d'entre le roy et luy et pour y parvenir » ; 3 « Instruction à monseigneur l'admiral et à Mrs les presidens Remond et Bochetel de ce qu'ilz auront à traicter et negocier avec les ambassadeurs d'Angleterre » ; 4 « Aucuns Points qui peuvent estre remonstrez au roy d'Angleterre sur le traité de paix dernierement faict avec luy » ; 5 « Harangue des ambassadeurs des princes protestans faite aux ambassadeurs de France et d'Angleterre, sur le subjet de la paix d'entre les deux roys... Le jeudy vingt septiesme jour de novembre mil cinq cens quarente cinq » ; 6 « Instruction à Mrs les cardinal Du Bellay et premier president de Rouen, Mr Pierre de Remon, pour respondre aux articles des choses demandées par le roy d'Angleterre, 1544 » ; 7 « Advis d'aucuns moiens par lesquelz [les] Commis des protestans esperent que la cause principalle de la guerre d'entre les roys tres chrestien et d'Angleterre pourra estre amiablement abolye et une bonne et permanente paix restablye » ; 8 « La Somme des propos d'entre le chancellier et l'evesque de Wincestre, du quinziesme novembre » ; 9 « L'Appointement que le roy d'Angleterre dit avoir esté faict entre luy et les sieurs d'Escosse » ; 10 « Sommaire de la negociation faite à Boulogne et à Calais par Mr le reverandissime cardinal Du Bellay, le premier president de Rouen [Pierre Rémon] et [Claude] de L'Aubespine, secretaire des finances du roy, au mois de septembre, l'an 1544 » ; 11 « Instructions aux evesque de Paris et sieur de La Guiche, conseillers et ambassadeurs du tres chrestien roy de France François, premier de ce nom, envoiez devers le roy d'Angleterre, son bon frere, cousin, allié et confederé » ; 12 « Memoire des points que monsieur Du Bellay, evesque de Paris, aura à toucher au roy d'Angleterre » ; 13 « Instruction à Mr d'Oisel, envoyé de la part du roy [Charles IX] vers le roy d'Espagne [Philippe II], 1563 » ; 14 « Extraict de l'instruction du sieur de L'Aubespine le jeune, envoyé par le roy en Espagne, en 1564 » ; 15 « Instructions au sieur de Malras, ambassadeur pour le roy à Rome, sur le faict de l'abbaye de Vaucelles, scituée au pais de Cambresis, 1571 » ; 16 « Memoire envoyé par le roy [CHARLES IX] au Sr de Schomberg, estant de part de Sa Majesté vers les princes de la Germanie pour faire entendre ausdictz princes sur la mort de l'admiral... Faict à Paris, le 25e aoust 1572 » ; 17 « Memoire touchant l'abbée de Vaucelles » ; 3° « Extraict d'une histoire manuscrite du roy François premier, faicte par un secretaire du chancelier Duprat » ; 4° « Memoire envoyé en Allemagne pour la justification du roy [François Ier], sur les calomnies de ses ennemis » ; 5° « Ce que le roy [FRANÇOIS Ier] dist et proposa en l'assemblée des nobles qui se fist en l'hostel de Bourbon, à Paris, le 28e septembre 1529 »

Appel à Michel Montagne , suivi de Voltaire aux Champs Élisées, poëme, et précédé d'une adresse en vers aux Franc̜ais républicains

Comprend : Le Républicain, Voltaire aux Champs Élisées ; Aux Franc̜ais républicains

Appel à Michel Montagne , suivi de Voltaire aux Champs Élisées, poëme, et précédé d'une adresse en vers aux Franc̜ais républicains

Comprend : Le Républicain, Voltaire aux Champs Élisées ; Aux Franc̜ais républicains

Arrest de la cour du Parnasse pour les jesuites . Poëme avec notes et figures

Comprend : Réponse à la lettre du Pere Lan... jés. Aux jésuites ; Lettre à un ami

L'Ave Maria des catholiques . Avec sa suitte

Comprend : A la :Royne: +Reine+ mere du Roy ; Aux bons et :fidelles: +fideles+ conservateurs de la couronne