Systèmes de délivrance des médicaments pour le segment antérieur: bases fondamentales et applications cliniques [Drug delivery systems to target the anterior segment of the eye: fundamental bases and clinical applications].

The development of new drug delivery systems to target the anterior segment of the eye may offer many advantages: to increase the biodisponibility of the drug, to allow the penetration of drug that cannot be formulated as solutions, to obtain constant and sustained drug release, to achieve higher local concentrations without systemic effects, to target more specifically one tissue or cell type, to reduce the frequency of instillation and therefore increase the observance and comfort of the patient while reducing side effects of frequent instillation. Several approaches are developed, aiming to increase the corneal contact time by modified formulation or reservoir systems, or by increasing the tissue permeability using iontophoresis. To date, no ocular drug delivery system is ideal for all purposes. To maximize treatment efficacy, careful evaluation of the specific pathological condition, the targeted Intraocular tissue and the location of the most severe pathology must be made before selecting the method of delivery most suitable for each individual patient.

MOLECULAR MECHANISMS OF A ROOT SYSTEM TO SOIL ADAPTATION

Contrairement aux animaux, les plantes sont des organismes sessiles qui ne possèdent pas de mécanismes de fuite quand les conditions environnementales ne sont plus optimales. Les plantes sont physiquement ancrées à l'endroit où elles ont germées et aux conditions environnementales qui parfois peuvent être extrêmes. Les possibilités d'acclimatation de différentes espèces, parfois même de groupes de plantes au sein d'une même espèce, peuvent varier mais repose sur une adaptation génétique de la plante. L'adaptation est un long processus qui repose sur l'apparition spontanée de mutations génétiques, leur mise à l'épreuve face aux conditions environnementales, et dans le cas où la mutation a un impact positif sur la survie dans cet habitat particulier, elle sera maintenue dans une population donnée de plantes. De telles populations, appelées écotypes, sont le matériel de départ pour la découverte de gènes qui induisent un bénéfice pour la plante dans un environnement donné. La plante la plus étudiée en biologie moléculaire est Arabidopsis thaliana, l'arabette des prés. Dans une étude précédente, les racines d'écotypes naturels d'Arabidopsis ont été comparées et un écotype, Uk-1, avait le système racinaire le plus particulier. Cet écotype possède des racines beaucoup plus courtes et plus ramifiées que tous les autres écotypes. Des analyses plus poussées ont montré qu'une seule mutation dans un gène était la cause de ce phénotype, le gène BREVIS RADIX (BRX), mot latin signifiant 'racine courte'. Bien que l'on connaisse le gène BRX, on connaît finalement peu de choses sur son importance adaptative. Dans cette étude, nous avons montré que la mutation dans le gène BRX rend la plante plus résistante aux sols acides. Dans l'optique de mieux comprendre cette valeur adaptative du mutant brx, nous avons analysé dans quels tissus le gène BRX jouait un rôle important. Nous avons pu mettre en évidence que BRX est important pour le développement du protophloème. Le protophloème est un élément du système vasculaire de la plante. En général, les plantes supérieures possèdent deux systèmes de transport à longue distance. L'un d'eux, appelé xylème, transporte l'eau et les nutriments absorbés du sol par les racines vers les feuilles. Les feuilles sont le siège du processus de photosynthèse au cours duquel sont produits des sucres qui devront être distribués partout dans les autres parties de la plante. Le tissu cellulaire chargé de livrer les produits de la photosynthèse, ainsi que les régulateurs de croissance, est le phloème. Ce dernier regroupe le métaphloème et le protophloème. Le protophloème est essentiel pour la livraison des sucres synthétisés ainsi que des signaux de croissance aux pointes des racines, centres organogéniques responsables de la production de nouvelles cellules durant la phase de croissance de la racine. La structure du protophloème peut être décrite comme des tubes continus, vides et résistants, faits de cellules spécialisées qui permettent un transport efficace et rapide. Nous avons montré que dans les mutants brx ces canaux de transports sont discontinus car certaines cellules n'ont pas terminé leur cycle de différenciation. Ces cellules obstruent le conduit ce qui fait que les sucres et les signaux de croissance, comme l'auxine, ne peuvent plus être transportés aux méristèmes. En conséquence, la prolifération de l'activité des méristèmes est compromise, ce qui explique les racines courtes. Au lieu d'être délivré aux méristèmes, l'auxine se concentre en amont des méristèmes où cela provoque l'apparition de nouvelles racines branchées et, très probablement, l'activation des pompes à protons. Sur des sols acides, la concentration en ion H+ est très élevée. Ces ions entrent dans les cellules de la racine par diffusion et perturbent notablement la croissance des racines et de la plante en général. Si les cellules de la racine possédaient des pompes à protons hyperactives, elles seraient capable d'évacuer le surplus d'ions H+ en dehors de la cellule, ce qui leur assurerait de meilleures chances de survie sur sols acides. De fait, le mutant brx est capable d'acidifier le milieu de culture dans lequel il est cultivé plus efficacement que la plante sauvage. Ce mutant est également capable de donner plus de progéniture sur ce type de milieu de croissance que les plantes sauvages. Finalement, nous avons trouvé d'autres mutants brx en milieu naturel poussant sur sols acides, ce qui suggère fortement que la mutation du gène BRX est une des causes de l'adaptation aux sols acides. -- Plants as sessile organisms have developed different mechanisms to cope with the complex environmental conditions in which they live. Adaptation is the process through which traits evolve by natural selection to functionally improve in a given environmental context. An adaptation to the environment is characterized by the genetic changes in the entire populations that have been fixed by natural selection over many generations. BREVIS RADIX (BRX) gene was found through natural Arabidopsis accessions screen and was characterized as a root growth regulator since loss-of-function mutants exhibit arrested post-embryonic primary root growth in addition to a more branched root system. Although brx loss-of-function causes a complete alteration in root architecture, BRX activity is only required in the root vasculature, in particular in protophloem cell file. Protophloem is a part of the phloem transport network and is responsible for delivery of photo-assimilates and growth regulators, coming from the shoot through mature phloem component - metaphloem, to the all plant primary meristems. In order to perform its function, protophloem is the first cell file to differentiate within the root meristem. During this process, protophloem cells undergo a partial programmed cell death, during which they build a thicker cell wall, degrade nucleus and tonoplast while plasma membrane stays functional. Interestingly, protophloem cells enter elongation process only after differentiation into sieve elements is completed. Here we show that brx mutants fail to differentiate protophloem cell file properly, a phenotype that can be distinguished by a presence of a "gap" cells, non-differentiated cells between two flanking differentiated cells. Discontinuity of protophloem differentiation in brx mutants is considered to be a consequence of local hyperactivity of CLAVATA3/EMBRYO SURROUNDING REGION 45 (CLE45) - BARELY ANY MERISTEM 3 (BAM3) signaling module. Interestingly, a CLE45 activity, most probably at the level of receptor binding, can be modulated by apoplastic pH. Altogether, our results imply that the activity of proton pumps, expressed in non-differentiated cells of protophloem, must be maintained under certain threshold, otherwise CLE45-BAM3 signaling pathway will be stimulated and in turn protophloem will not differentiate. Based on vacuolar morphology, a premature cell wall acidification in brx mutants stochastically prevents the protophloem differentiation. Only after protophloem differentiates, proton pumps can be activated in order to acidify apoplast and to support enucleated protophloem multifold elongation driven by surrounding cells growth. Finally, the protophloem differentiation failure would result in an auxin "traffic jam" in the upper parts of the root, created from the phloem-transported auxin that cannot be efficiently delivered to the meristem. Physiologically, auxin "leakage" from the plant vasculature network could have various consequences, since auxin is involved in the regulation of almost every aspect of plant growth and development. Thus, given that auxin stimulates lateral roots initiation and growth, this scenario explains more branched brx root system. Nevertheless, auxin is considered to activate plasma membrane proton pumps. Along with this, it has been shown that brx mutants acidify media much more than the wild type plants do, a trait that was proposed as an adaptive feature of naturally occurring brx null alleles in Arabidopsis populations found on acidic soils. Additionally, in our study we found that most of accessions originally collected from acidic sampling sites exhibit hypersensitivity to CLE45 treatment. This implies that adaptation of plants to acidic soil involves a positive selection pressure against upstream negative regulators of CLE45-BAM3 signaling, such as BRX. Perspective analysis of these accessions would provide more profound understanding of molecular mechanisms underlying plant adaptation to acidic soils. All these results are suggesting that targeting of the factors that affect protophloem differentiation is a good strategy of natural selection to change the root architecture and to develop an adaptation to a certain environment. -- Les plantes comme organismes sessiles ont développé différents mécanismes pour s'adapter aux conditions environnementales complexes dans lesquelles elles vivent. L'adaptation est le processus par lequel des traits vont évoluer via la sélection naturelle vers une amélioration fonctionnelle dans un contexte environnemental donné. Une adaptation à l'environnement est caractérisée par des changements génétiques dans des populations entières qui ont été fixés par la sélection naturelle sur plusieurs générations. Le gène BREVIS RADIX (BRX) a été identifié dans le crible d'une collection d'accessions naturelles d'Arabidopsis et a été caractérisé comme un régulateur de la croissance racinaire étant donné que le mutant perte-de-fonction montre une croissance racinaire primaire arrêtée au stade post-embryonnaire et présente de plus un système racinaire plus ramifié que la plante sauvage. Bien que le mutant perte-de-fonction brx cause une altération complète de l'architecture racinaire, l'activité de BRX n'est requise que dans la vascularisation racinaire, en particulier au niveau du protophloème. Le protophloème est un composant du réseau de transport du phloème et est responsable du transit des dérivés de la photosynthèse ainsi que des régulateurs de croissances, venant de la partie aérienne par le phloème mature (métaphloème) vers tous les méristèmes primaires de la plante. Pour pouvoir réaliser sa fonction, le protophloème est la première file de cellules à se différencier à l'intérieur du méristème de la racine. Pendant ce processus, les cellules du protophloème subissent une mort cellulaire programmée partielle durant laquelle elles épaississent leur paroi cellulaire, dégradent le noyau et le tonoplaste tandis que la membrane plasmique demeure fonctionnelle. De manière intéressante, les cellules du protophloème entament le processus d'allongement seulement après que la différenciation en tubes criblés soit complète. Ce travail montre que le mutant brx est incapable de mener à bien la différenciation de la file de cellules du protophloème, phénotype qui peut être visualisé par la présence de cellules 'trous', de cellules non différenciées entourées de deux cellules différenciées. La discontinuité de la différenciation du phloème dans le mutant brx est considérée comme la conséquence de l'hyperactivité localisée du module de signalisation CLA VA TA3/EMBRYO SURROUNDING REGION 45 (CLE45) - BARELY ANY MERISTEM 3 (BAM3). De manière intéressante, l'activité de CLE45, très probablement au niveau de la liaison avec le récepteur, peut être modulé par le pH apoplastique. Pris ensemble, nos résultats impliquent que l'activité des pompes à protons, actives dans les cellules non différenciées du protophloème, doit être maintenue en dessous d'un certain seuil autrement la cascade de signalisation CLE45-BAM3 serait stimulée, en conséquence de quoi le protophloème ne pourrait se différencier. D'après la morphologie vacuolaire, une acidification prématurée de la paroi cellulaire dans le mutant brx empêche la différenciation du protophloème de manière stochastique. Une fois que le protophloème se différencie, les pompes à protons peuvent alors être activées afin d'acidifier l'apoplaste et ainsi faciliter l'allongement des cellules énuclées du protophloème, entraînées par la croissance des cellules environnantes. Finalement, la différenciation défectueuse du protophloème produit une accumulation d'auxine dans la partie supérieure de la racine car le phloème ne peut plus acheminer efficacement l'auxine au méristème. Physiologiquement, la 'fuite' d'auxine à partir du réseau vasculaire de la plante peut avoir des conséquences variées puisque l'auxine est impliquée dans la régulation de la majorité des aspects de la croissance et développement de la plante. Etant donné que l'auxine stimule l'initiation et développement des racines latérales, ce scénario pourrait expliquer le système racinaire plus ramifié du mutant brx. En plus, l'auxine est considérée comme un activateur des pompes à protons. Par ailleurs, nous avons montré que les mutants brx ont la capacité d'acidifier le milieu plus efficacement que les plantes sauvages, une caractéristique des populations sauvages <¥Arabidopsis poussant sur des sols acides et contenant les allèles délétés brx. De plus, dans nos résultats nous avons mis en évidence que la plupart des accessions collectées originellement sur des sites acidophiles montre une hypersensibilité au traitement par CLE45. Ceci implique que l'adaptation des plantes aux sols acides repose sur la pression de sélection positive à rencontre des régulateurs négatifs de CLE45- BAM3, situés en amont de la cascade, tel le produit du gène BRX. Les analyses de ces accessions pourraient aboutir à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires responsables de l'adaptation des plantes aux sols acides. Tous nos résultats suggèrent que le ciblage des facteurs affectant la différenciation du protophloème serait une stratégie gagnante dans la sélection naturelle pour changer l'architecture de la racine et ainsi s'adapter efficacement à un nouvel environnement.

Muscle artificiel : analyse in-vitro de deux systèmes d'assistance ventriculaire externes

Contexte : L'insuffisance cardiaque touche environ 150 personnes sur 100'000 habitants en Suisse, avec une¦prévalence évaluée à 1.45 %, et cause 42.3 décès par 100'000 habitants. Globalement, la prévalence de¦l'insuffisance cardiaque augmente, d'une part à cause du vieillissement de la population, d'autre part par¦l'amélioration de la prise en charge de pathologies cardiaques. La transplantation reste actuellement le gold¦standard pour l'insuffisance cardiaque réfractaire au traitement pharmacologique, mais les organes sont¦rares. Une alternative a donc été développée, celle des systèmes d'assistance ventriculaire (ventricular assist¦device, VAD). Les appareils existants actuellement sur le marché fonctionnent en déviant le sang du¦ventricule vers un système de projection à flux pulsatile ou continu placé dans la cage thoracique, avant de le¦renvoyer vers l'artère. Ils comportent certains défauts, en particulier la nécessité de léser le coeur pour les¦implanter et les risques hémorragique et thrombo-embolique importants. Pour remédier à ces défauts, des¦VAD externes sont en cours de développement. Fixés autour du coeur, ils permettent de l'assister dans la¦contraction, sans contact direct avec le sang ni lésion du coeur. Dans cette étude, nous avons créé deux¦prototypes de VAD externes basés sur la technique du muscle artificiel. Ils sont faits de fils de Nitinol, un¦alliage à mémoire de forme qui raccourcit lorsqu'il est chauffé. Placés autour du coeur, ils lui impriment un¦mouvement de contraction, tel un muscle artificiel.¦Méthode : deux VAD externes ont été créés en utilisant du Nitinol. Les fibres de Nitinol du VAD N°1¦passent à travers des charnières qui augmentent son pouvoir de contraction. Celles du VAD N°2 sont¦orientées dans un maillage de fibres de Kevlar de manière à reproduire la direction des fibres musculaires du¦ventricule humain. Ils ont été testés sur un banc d'essai avec un coeur en silicone. Nous avons mesuré la¦fraction d'éjection, le débit et la pression générée, à différentes valeurs de précharge et post-charge. Les¦VAD étaient alimentés par une génératrice ou par une unité de contrôle, qui permettait de fournir l'énergie¦précisément dans chaque fil de Nitinol et d'imposer une certaine fréquence cardiaque.¦Résultats : Tant avec la génératrice que l'unité de contrôle, le ventricule gauche du VAD N°1 fournit une¦fraction d'éjection maximale de 16.09 %. Le débit maximal est de 191.42 ml/min. La génératrice permet au¦VAD N°2 de fournir une fraction d'éjection de 6.18 %, contre 2.48 % avec l'unité de contrôle. Le débit¦maximal est de 27.37 ml/min. La pression générée atteint 75 mmHg pour le VAD N°1 et 6 mmHg pour le¦VAD N°2.¦Discussion/conclusion : Le VAD N°1 est le plus performant, il permet une augmentation significative de la¦fraction d'éjection et pourrait avoir un impact sur la qualité de vie des patients. L'unité de contrôle apporte¦un avantage sur la génératrice pour le VAD N°1, en dirigeant plus précisément l'énergie dans les fils de¦Nitinol et en limitant les pertes. Le VAD N°2, lui, est peu performant et l'unité de contrôle n'améliore pas¦ses performances. Cela est probablement dû à sa configuration initiale, la taille du VAD n'étant pas adaptée¦au coeur en silicone. Cette étude prouve qu'il est possible d'assister un coeur depuis l'extérieur, sans l'altérer,¦et que la position des fibres de Nitinol a plus d'importance que leur nombre.

L'exemple de la Suisse : le rôle des consommateurs dans la concurrence des systèmes de santé

Dans ce chapitre nous nous intéressons au fonctionnement de la concurrence en assurance santé dans le système suisse. Plus particulièrement, nous proposons d'analyser le rôle des consommateurs dans le fonctionnement de cette concurrence. Dans la première partie, nous décrivons rapidement les caractéristiques du système de compétition encadrée en Suisse. La seconde partie suggère que le système actuel souffre d'un certain nombre de dysfonctionnements révélés par la faible mobilité des assurés. La troisième partie analyse les raisons pour lesquelles les assurés ne font pas jouer la concurrence et suggère ainsi des pistes pour améliorer la régulation actuelle. [Auteure, p. 151-152]

Comparaison objective de systèmes d'imagerie conventionnelle et numérique en mammographie

L'objectif de ce travail est le développement d'une méthode de caractérisation objective de la qualité d'image s'appliquant à des systèmes de mammographie analogique, utilisant un couple écran-film comme détecteur, et numérique, basé sur une technologie semi-conductrice, ceci en vue de la comparaison de leurs performances. La méthode développée tient compte de la gamme dynamique du détecteur, de la détectabilité de structures de haut contraste, simulant des microcalcifications, et de structures de bas contraste, simulant des opacités (nodules tumoraux). La méthode prend également en considération le processus de visualisation de l'image, ainsi que la réponse de l'observateur. Pour réaliser ceci, un objet-test ayant des propriétés proches de celles d'un sein comprimé, composé de différents matériaux équivalents aux tissus, allant du glandulaire à l'adipeux, et comprenant des zones permettant la simulation de structures de haut et bas contraste, ainsi que la mesure de la résolution et celle du bruit, a été développé et testé. L'intégration du processus de visualisation a été réalisée en utilisant une caméra CCD mesurant directement les paramètres de qualité d'image, à partir de l'image de l'objet-test, dans une grandeur physique commune au système numérique et analogique, à savoir la luminance arrivant sur l'oeil de l'observateur. L'utilisation d'une grandeur synthétique intégrant dans un même temps, le contraste, le bruit et la résolution rend possible une comparaison objective entre les deux systèmes de mammographie. Un modèle mathématique, simulant la réponse d'un observateur et intégrant les paramètres de base de qualité d'image, a été utilisé pour calculer la détectabilité de structures de haut et bas contraste en fonction du type de tissu sur lequel celles-ci se trouvent. Les résultats obtenus montrent qu'à dose égale la détectabilité des structures est significativement plus élevée avec le système de mammographie numérique qu'avec le système analogique. Ceci est principalement lié au fait que le bruit du système numérique est plus faible que celui du système analogique. Les résultats montrent également que la méthodologie, visant à comparer des systèmes d'imagerie numérique et analogique en utilisant un objet-test à large gamme dynamique ainsi qu'une caméra, peut être appliquée à d'autres modalités radiologiques, ainsi qu'à une démarche d'optimisation des conditions de lecture des images.<br/><br/>The goal of this work was to develop a method to objectively compare the performance of a digital and a screen-film mammography system in terms of image quality and patient dose. We propose a method that takes into account the dynamic range of the image detector and the detection of high contrast (for microcalcifications) and low contrast (for masses or tumoral nodules) structures. The method also addresses the problems of image visualization and the observer response. A test object, designed to represent a compressed breast, was constructed from various tissue equivalent materials ranging from purely adipose to purely glandular composition. Different areas within the test object permitted the evaluation of low and high contrast detection, spatial resolution, and image noise. All the images (digital and conventional) were captured using a CCD camera to include the visualization process in the image quality assessment. In this way the luminance reaching the viewer?s eyes can be controlled for both kinds of images. A global quantity describing image contrast, spatial resolution and noise, and expressed in terms of luminance at the camera, can then be used to compare the two technologies objectively. The quantity used was a mathematical model observer that calculates the detectability of high and low contrast structures as a function of the background tissue. Our results show that for a given patient dose, the detection of high and low contrast structures is significantly better for the digital system than for the conventional screen-film system studied. This is mainly because the image noise is lower for the digital system than for the screen-film detector. The method of using a test object with a large dynamic range combined with a camera to compare conventional and digital imaging modalities can be applied to other radiological imaging techniques. In particular it could be used to optimize the process of radiographic film reading.

Impacts des technologies de l'information sur les modes de coordination à travers quatre études en systèmes d'information

L'évolution de l'environnement économique, des chaînes de valeur et des modèles d'affaires des organisations augmentent l'importance de la coordination, qui peut être définie comme la gestion des interdépendances entre des tâches réalisées par des acteurs différents et concourants à un objectif commun. De nombreux moyens sont mis en oeuvre au sein des organisations pour gérer ces interdépendances. A cet égard, les activités de coordination bénéficient massivement de l'appui des technologies de l'information et de communication (TIC) qui sont désormais disséminées, intégrées et connectées sous de multiples formes tant dans l'environnement privé que professionnel. Dans ce travail, nous avons investigué la question de recherche suivante : comment l'ubiquité et l'interconnec- tivité des TIC modifient-elles les modes de coordination ? A travers quatre études en systèmes d'information conduites selon une méthodologie design science, nous avons traité cette question à deux niveaux : celui de l'alignement stratégique entre les affaires et les systèmes d'information, où la coordination porte sur les interdépendances entre les activités ; et celui de la réalisation des activités, où la coordination porte sur les interdépendances des interactions individuelles. Au niveau stratégique, nous observons que l'ubiquité et l'interconnectivité permettent de transposer des mécanismes de coordination d'un domaine à un autre. En facilitant différentes formes de coprésence et de visibilité, elles augmentent aussi la proximité dans les situations de coordination asynchrone ou distante. Au niveau des activités, les TIC présentent un très fort potentiel de participation et de proximité pour les acteurs. De telles technologies leur donnent la possibilité d'établir les responsabilités, d'améliorer leur compréhension commune et de prévoir le déroulement et l'intégration des tâches. La contribution principale qui émerge de ces quatre études est que les praticiens peuvent utiliser l'ubiquité et l'interconnectivité des TIC pour permettre aux individus de communi-quer et d'ajuster leurs actions pour définir, atteindre et redéfinir les objectifs du travail commun. -- The evolution of the economic environment and of the value chains and business models of organizations increases the importance of coordination, which can be defined as the management of interdependences between tasks carried out by different actors and con-tributing to a common goal. In organizations, a considerable number of means are put into action in order to manage such interdependencies. In this regard, information and communication technologies (ICT), whose various forms are nowadays disseminated, integrated and connected in both private and professional environments, offer important support to coordination activities. In this work, we have investigated the following research question: how do the ubiquity and the interconnectivity of ICT modify coordination mechanisms? Throughout four information systems studies conducted according to a design science methodology, we have looked into this question at two different levels: the one of strategic alignment between business and information systems strategy, where coordination is about interdependencies between activities; and the one of tasks, where coordination is about interdependencies between individual interactions. At the strategic level, we observe that ubiquity and interconnectivity allow for transposing coordination mechanisms from one field to another. By facilitating various forms of copresence and visibility, they also increase proximity in asynchronous or distant coordination situations. At the tasks level, ICTs offer the actors a very high potential for participation and proximity. Such technologies make it possible to establish accountability, improve common understanding and anticipate the unfolding and integration of tasks. The main contribution emerging from these four studies is that practitioners can use the ubiquity and interconnectivity of ICT in order to allow individuals to communicate and adjust their actions to define, reach and redefine the goals of common work.