Rôles de deux corécepteurs impliqués dans le maintien des cellules T mémoires CD8+ et la maturation des cellules dendritiques

La reconnaissance d’un antigène présenté par les cellules présentatrices d’antigène induit la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T effecteurs et mémoires. Cette reconnaissance se fait par l’interaction du récepteur des cellules T (TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide présent à la surface des DC. Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes T implique des corécepteurs présents à la surface de ces deux types cellulaires. Après l’élimination de l’antigène, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite population de lymphocytes T va persister pour se différencier en lymphocytes T mémoires capables de protéger l’organisme contre une réinfection. Les signaux qui contrôlent le maintien des lymphocytes T mémoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rôle de la molécule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires, nous avons émis l’hypothèse que l’état de phosphorylation de la protéine adaptatrice TRAF1, qui se lie à 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Ainsi, nous avons montré par des expériences de spectrométrie de masse que TRAF1 s’associe préférentiellement à TBK1 lorsqu’elle n’est pas phosphorylée. Nous avons aussi montré que la présence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au récepteur 4-1BB après stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8 OT-I TRAF1-/- reconstituées avec un mutant phospho-déficient de TRAF1 (S139A) et ensuite différenciées en lymphocytes T mémoires in vitro induisent une activation de la voie de signalisation NF-ĸB contrairement à ceux exprimant la forme phospho-mimétique de TRAF1 (S139D). Ces premières études démontrent l’importance de l’état de phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie, nous avons évalué le rôle d’un autre corécepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des DC. A cet effet, nous avons émis l’hypothèse que l’interaction de la neuropiline 1 et ses ligands contribuerait à la fonction des DC. Nous avons démontré que l’absence de la neuropiline 1 n’a pas d’effet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la présence du VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC dérivées de la moelle osseuse. Notre étude a démontré que VEGF inhibe l’expression des molécules de costimulation, la sécrétion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les voies MAP Kinase et NF-ĸB. Contrairement aux résultats avec les cellules WT, VEGF n’est pas capable d’affecter la maturation, la sécrétion des cytokines et la signalisation TLR4 des DC Nrp1-Lyz où la neuropiline 1 est délétée. Ainsi, nos résultats ont démontré que VEGF inhibe la maturation des DC de façon Nrp1-dépendante. Enfin, l’analyse des molécules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent dans le même complexe. Nos résultats démontrent que VEGF, en présence de la neuropiline 1 est capable d’interagir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC. Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF n’est pas capable de recruter TLR4 pour réduire l’expression des molécules de costimulation. Ces études sur les corécepteurs pourraient être importantes dans l’élaboration de nouvelles approches vaccinales.

Processamento de Dados GNSS em Modo Cinemático

O princípio do posicionamento por GNSS baseia-se, resumidamente, na resolução de um problema matemático que envolve a observação das distâncias do utilizador a um conjunto de satélites com coordenadas conhecidas. A posição resultante pode ser calculada em modo absoluto ou relativo. O posicionamento absoluto necessita apenas de um recetor para a determinação da posição. Por sua vez, o posicionamento relativo implica a utilização de estações de referência e envolve a utilização de mais recetores para além do pertencente ao próprio utilizador. Assim, os métodos mais utilizados na determinação da posição de uma plataforma móvel, com exatidão na ordem dos centímetros, baseiam-se neste último tipo de posicionamento. Contudo, têm a desvantagem de estarem dependentes de estações de referência, com um alcance limitado, e requerem observações simultâneas dos mesmos satélites por parte da estação e do recetor. Neste sentido foi desenvolvida uma nova metodologia de posicionamento GNSS em modo absoluto, através da modelação ou remoção dos erros associados a cada componente das equações de observação, da utilização de efemérides precisas e correções aos relógios dos satélites. Este método de posicionamento tem a designação Precise Point Positioning (PPP) e permite manter uma elevada exatidão, equivalente à dos sistemas de posicionamento relativo. Neste trabalho, após um estudo aprofundado do tema, foi desenvolvida uma aplicação PPP, de índole académica, com recurso à biblioteca de classes C++ do GPS Toolkit, que permite determinar a posição e velocidade do recetor em modo cinemático e em tempo real. Esta aplicação foi ensaiada utilizando dados de observação de uma estação estática (processados em modo cinemático) e de uma estação em movimento instalada no NRP Auriga. Os resultados obtidos permitiram uma exatidão para a posição na ordem decimétrica e para a velocidade na ordem do cm/s.

Dos estrategias de búsqueda anytime basadas en programación lineal entera para resolver el problema de selección de requisitos

El problema de selección de requisitos (o Next Release Problem, NRP) consiste en seleccionar el subconjunto de requisitos que se va a desarrollar en la siguiente versión de una aplicación software. Esta selección se debe hacer de tal forma que maximice la satisfacción de las partes interesadas a la vez que se minimiza el esfuerzo empleado en el desarrollo y se cumplen un conjunto de restricciones. Trabajos recientes han abordado la formulación bi-objetivo de este problema usando técnicas exactas basadas en resolutores SAT y resolutores de programación lineal entera. Ambos se enfrentan a dificultades cuando las instancias tienen un gran tamaño, sin embargo la programación lineal entera (ILP) parece ser más efectiva que los resolutores SAT. En la práctica, no es necesario calcular todas las soluciones del frente de Pareto (que pueden llegar a ser muchas) y basta con obtener un buen número de soluciones eficientes bien distribuidas en el espacio objetivo. Las estrategias de búsqueda basadas en ILP que se han utilizado en el pasado para encontrar un frente bien distribuido en cualquier instante de tiempo solo buscan soluciones soportadas. En este trabajo proponemos dos estrategias basadas en ILP que son capaces de encontrar el frente completo con suficiente tiempo y que, además, tienen la propiedad de aportar un conjunto de soluciones bien distribuido en el frente objetivo en cualquier momento de la búsqueda.