Die Synthese von Mucin-Glycopeptid-Vakzinkonjugaten und Adjuvanzien für eine potentielle Krebsimmuntherapie

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von unterschiedlichen tumorassoziierten Antigenen, die in Form von glycosylierten Aminosäurebausteinen durch Festphasensynthese in den tandem repeat des epithelialen Mucin MUC1 eingebaut wurden. Zur Erzeugung von selektiven Immunantworten wurden synthetische MUC1-Glycopeptide über einen nicht immunogenen Spacer mit einer Reihe von Immunstimulanzien umgesetzt. Es wurden hierbei zwei Ziele verfolgt. Zum einen sollten mit Hilfe von synthetischen MUC1-Glycopeptiden und Immunstimulanzien cytotoxische T-Zellen ausgebildet werden, die Tumorzellen mit überexprimiertem MUC1 am Wachstum hindern und sie in den programmierten Zelltod treiben. Zum anderen sollte mit Hilfe von TH2-Epitopen eine adaptive humorale B-Zell-vermittelte Immunantwort in Form von Antikörpern ausgelöst werden. Zur Ausbildung von cytotoxischen T-Zellen kamen Vakzinkonjugate zum Einsatz, die aus dem IL-1β(163 – 169), dem TLR2-Agonisten (Pam3Cys-Ser-Lys4) oder dem TLR4-Agonisten (spacergebundenes MPL A) bestehen und jeweils an MUC1-Glycopeptide konjugiert wurden. Darüber hinaus wurde eine neue moderne Syntheseroute für das MPL-A entwickelt, welches als Adjuvans in den verschiedenen Vakzinen, wie Cervarix®, Fendrix® und Stimuvax®, Verwendung findet und die Immunantwort der Vakzinkonstrukte nochmals verstärken sollte. Zur Induktion von Antikörpern kamen die OVA(323 – 339)-, die Tetanus-Toxoid- und die BSA-Konjugate zur Anwendung, an denen MUC1-Glycopeptide angeknüpft wurden.

Glykopolymere für biomedizinsche Anwendungen : Synthese von mannosylierten N-(2-Hydroxyprpyl)methacrylamid Polymersystemen für die Adressierung von Zellen des Immunsystems

Das Ziel dieser Arbeit lag darin mannosylierte Polymersysteme hauptsächlich auf der Basis von N-(Hydroxy)propylmethacrylat zu synthetisieren, um gezielt Zellen des Immunsystems zu adressieren. Dazu wurden zunächst verschiedene Reaktivesterpolymere auf der Basis von Pentafluorophenylmethacrylat (PFPMA) unter Verwendung der RAFT-Polymerisation mit enger Molekulargewichtsverteilung und unterschiedlichen Anteilen an LMA (Laurylmethacrylat) hergestellt.rnUm eine genaue Aussage über den Aufbau eines statistischen PFPMA-LMA Copolymers treffen zu können, wurde die Copolymerisation von PFPMA und LMA mittels Echtzeit 1H-NMR Kinetikmessungen untersucht. Dies ermöglichte es, die Copolymerisationsparameter zu berechnen und genaue Aussagen über den Aufbau eines statistischen PFPMA-LMA Copolymers zu treffen. Die so erhaltenen Reaktivesterpolymere wurden dann in einer polymeranalogen Reaktion unter Erhalt des Polymerisationsgrades in die gewünschten HPMA-Polymere umgewandelt. Um die quantitative Umsetzung ohne auftretende Nebenreaktionen zu untersuchen, wurden verschiedene Reaktionsbedingungen gewählt und unterschiedliche Analysemethoden verwendet. Damit konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, über den Reaktivesteransatz qualitativ hochwertige amphiphile Polymersysteme herzustellen, die auf anderen Wegen schwer zu synthetisieren und charakterisieren sind. Ein weiterer Vorteil dieser Syntheseroute ist, dass gleichzeitig sowohl Marker für die Visualisierung der Polymere in vitro und in vivo, als auch Targetliganden für die Adressierung bestimmter Zellen eingeführt werden können. Dafür wurde hauptsächlich Mannose als einfache Zuckerstruktur angebunden, da bekannt ist, dass mannosylierte Polymersysteme von Zellen des Imunsystems aufgenommen werden. Zusätzlich konnten die mannosylierten Polymere mit hydrophobem Wirkstoff beladen werden, wobei die Stabilität von beladenen Mizellen anhand der Einlagerung eines hydrophoben radioaktiven Komplexes genauer untersucht werden konnte.rnAnschließende in vitro Experimente der mannosylierten Polymermizellen an dendritischen Zellen zeigten wie erwartet eine mannosespezifische und verstärkte Aufnahme. Für eine mögliche Untersuchung dieser Systeme in vivo mittels PET konnte gezeigt werden, dass es möglich ist HPMA Polymere radioaktiv zu markieren, wobei auch erste Markierungsversuche mit einem langlebigen Radionuklid für Langzeitbiodistributionsstudien durchgeführt werden konnte.rn

Allgemeiner Zugang zu Polyaminen mit Ethan-1,2-diamin-Einheiten: Synthese von nicht natürlich vorkommenden homologen und isomerenN1,4-Di(4-cumaroyl)sperminen

The synthesis of the three N,N′-di(4-coumaroyl)tetramines, i.e., of (E,E)-N-{3-[(2-aminoethyl)amino]propyl}-3,3′-bis(4-hydroxyphenyl)-N,N′-(ethane-1,2-diyl)bis[prop-2-enamide] (1a), (E,E)-N-{4-[(2-aminoethyl)amino]butyl}-3,3′-bis(4-hydroxyphenyl)-N,N′-(ethane-1,2-diyl)bis[prop-2-enamide] (1b), and (E,E)-N-{6-[(2-aminoethyl)amino]hexyl}-3,3′-bis(4-hydroxyphenyl)-N,N′-(ethane-1,2-diyl)bis[prop-2-enamide] (1c), is described. It proceeds through stepwise construction of the symmetric polyamine backbone including protection and deprotection steps of the amino functions. Their behavior on TLC in comparison with that of 1,4-di(4-coumaroyl)spermine (=(E,E)-N-{4-[(3-aminopropyl)amino]butyl}-3,3′-bis(4-hydroxyphenyl)-N,N′-(propane-1,3-diyl)bis[prop-2-enamide]; 2) is discussed.

Wir Friedrich Wilhelm, von Gottes Gnaden, König von Preußen &c. &c. haben durch Unser Staats-Ministerium den Entwurf eines Gesetzes, betreffend die Verpflichtung der Gemeinden zum Ersatz des bei öffentlichen Aufläufen verursachten Schadens ...

Welsch (Projektbearbeiter): Entwurf eines Gesetzes betreffend die kommunale Verpflichtung zum Ersatz des bei Demonstrationen verursachten Schadens

Wir Friedrich Wilhelm, von Gottes Gnaden, König von Preußen &c. &c. lassen der zur Vereinbarung der Preußischen Staats-Verfassung berufenen Versammlung den anliegenden Entwurf eines Gesetzes wegen Umgestaltung der Domainen- und Forst-Verwaltung ...

Welsch (Projektbearbeiter): Übermittlung eines Gesetzentwurfes an die Preußische Nationalversammlung: die bislang der Regierung unterstehende Domänen- und Forstverwaltung in den Provinzen soll künftig von Beamten ausgeübt werden, deren Ernennung dem König zusteht. Samt Erläuterung der Beweggründe für diesen Gesetzentwurf

Wir Friedrich Wilhelm, von Gottes Gnaden, König von Preußen &c. &c. lassen der zur Vereinbarung der Verfassung berufenen Versammlung hiebei den von Unserem Staats-Ministerium ausgearbeiteten Entwurf einer Gemeinde-Ordnung nebst Motiven zu ihrer Erklärung zugehen ...

Welsch (Projektbearbeiter): Gesetzentwurf des Ministerium Auerswald - Hansemann die Preußische Gemeindeordnung betreffend. Nach Ansicht der Regierung faßt der vorliegende Entwurf "... das Gute und Bewährte aus den Städte-Ordnungen von 1808 und 1831, aus der rheinischen Gemeinde-Ordnung von 1845, aus der westphälischen Landgemeinde-Ordnung von 1842 ..." zusammen. "Nur dasjenige ... was auf den Ideen der Grundherrlichkeit, auf ständischen Privilegien, auf Klassen-Eintheilungen ... beruht und dem Geiste der Gegenwart nicht mehr entspricht, mußte [sic!] völlig ausgeschieden werden." (Aus der Vorl.)

Beethovens Geburtszimmer im Beethovenhaus zu Bonn, ganz im alten Zustande erhalten. Die in diesem geweihten Raume stehende Marmorbüste von Prof. C. Voss ist alleiniges Eigenthum des Beethovenhauses und nicht im Handel.

Signatur des Originals: S 36/F02872

Aus dem Museum-Zimmer des 2. Stockwerks im Beethoven-Hause in Bonn: Original-Modell zu dem Beethoven-Denkmal in Wien (auf dem Beethoven-Platz an der Wiener Ringstrasse) von Prof. C. von Zumbusch. Geschenk des Künstlers an das Beethovenhaus in Bonn

Signatur des Originals: S 36/F02946