Les cycles économiques et la science économique

Cette communication situe la théorie des grands cycles économiques dans le contexte général des économies de marché. Il y est postulé que le cycle financier et économique international de longue période (50-60 ans) n'est pas une aberration statistique, mais est le résultat de conditions institutionnelles, politiques, financières et économiques récurrentes dans l'économie mondiale. Il y est proposé comme hypothèse que la source des cycles financiers et économiques de longue durée origine d'un déréglement monétaire, lequel met en marche un processus auto-généré de sur-endettement, d'inflation des actifs financiers, de sur-investissement généralisé dans les équipements et de sur-production. Ce processus se résorbe par une liquidation des dettes, une déflation monétaire et par une contraction de l'activité économique, pouvant résulter en une récession alongée ou une dépression économique. L'information imparfaite et l'asymétrie dans l'information expliquent les erreurs de décisions des firmes à différentes périodes du grand cycle économique. Les chocs qui provoquent ces erreurs peuvent être géopolitiques (guerres), économiques, monétaires ou financiers. Les guerres sont des facteurs déclencheurs du grand cycle d'inflation-désinflation-déflation. (Communication pour le 53ème congrès de l'Association Internationale des économistes de langue française AIELF, Athènes mai 2003)

Relations sociales et troubles dépressifs chez les personnes âgées au Québec : interactions avec le genre et la région de résidence

Chez les personnes âgées, la dépression est un problème important en santé publique, à cause de sa prévalence élevée et de son association avec les incapacités fonctionnelles, la mortalité et l’utilisation des services. La plupart des études ont montré que le manque de relations sociales était associé à la dépression, mais les résultats ne sont pas clairs. Au Québec et au Canada, on possède peu de données sur la prévalence de la dépression chez les personnes âgées et de son association avec les relations sociales. Peu d’études ont examiné le rôle des relations sociales sur l’utilisation des services de santé par les personnes âgées déprimées. Le but de cette recherche était d’examiner le rôle des relations sociales dans la présence de la dépression et dans la consultation chez un professionnel de la santé des personnes âgées déprimées, au Québec. Plus spécifiquement, ce travail visait à : 1) examiner les associations entre les relations sociales et les troubles dépressifs selon la région de résidence; 2) examiner les associations différentielles des relations sociales sur la dépression des femmes et des hommes âgés; 3) examiner le rôle des relations sociales dans la consultation auprès d’un professionnel de la santé des personnes âgées déprimées. Pour répondre à ces objectifs, nous avons utilisé les données de l’enquête ESA (Enquête sur la Santé des Aînés), réalisée en 2005 -2006 auprès d’un échantillon de 2670 personnes âgées résidant à domicile au Québec, qui nous ont permis de rédiger trois articles. Les troubles dépressifs (incluant la dépression majeure et mineure) ont été mesurés, selon les critères du DSM-IV, en excluant le critère de l’altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines importants, à l’aide du questionnaire ESA développé par l’équipe de recherche. Les relations sociales ont été mesurées à l’aide de cinq variables : (1) le réseau social; (2) l’intégration sociale; (3) le soutien social, (4) la perception d’utilité auprès des proches et (5) la présence de relations conflictuelles avec le conjoint, les enfants, les frères et sœurs et les amis. Des modèles de régression logistique multiple ont été ajustés aux données pour estimer les rapports de cote et leur intervalle de confiance à 95 %. Nos résultats ont montré des prévalences de dépression plus élevées chez les personnes qui résident dans les régions rurales et urbaines, comparées à celles qui résident dans la région métropolitaine de Montréal. La pratique du bénévolat, le soutien social et les relations non conflictuelles avec le conjoint sont associés à une faible prévalence de dépression, indépendamment du type de résidence. Comparés aux hommes, les femmes ont une prévalence de dépression plus élevée. L’absence de confident est associée à une prévalence de dépression élevée, tant chez les hommes que chez les femmes. La probabilité de dépression est plus élevée chez les hommes veufs et chez ceux qui ne pratiquent pas d’activités de bénévolat, comparativement à ceux qui sont mariés et font du bénévolat. Chez les femmes, aucune association significative n’a été observée entre le statut marital, le bénévolat et la dépression. Cependant, la présence de relations conflictuelles avec le conjoint est associée avec la dépression, seulement chez les femmes. Les relations avec les enfants, les frères et sœurs et les amis ne sont pas associées avec la dépression dans cette population de personnes âgées du Quebec. En ce qui concerne la consultation chez un professionnel de la santé, nos résultats ont révélé que presque la moitié des personnes âgées dépressives n’ont pas consulté un professionnel de la santé, pour leurs symptômes de dépression, au cours des 12 derniers mois. Par ailleurs, notre étude a montré que les personnes âgées qui disposent de tous les types de soutien (confident, émotionnel et instrumental) consultent plus pour leurs symptômes de dépression que ceux qui ont moins de soutien. Comparativement aux hommes mariés, les femmes mariées consultent plus les professionnels de la santé, ce qui laisse supposer que le réseau de proches (épouse et enfants) semble agir comme un substitut en réduisant la fréquence de consultation chez les hommes. Vu la rareté des études canadiennes sur la prévalence de la dépression chez les personnes âgées et les facteurs psychosociaux qui y sont associés, les résultats de ce travail seront utiles pour les cliniciens et pour les responsables des politiques à l’échelle nationale, provinciale et locale. Ils pourront guider des interventions spécifiques, selon la région de résidence et pour les hommes et les femmes âgées, dans le domaine de la santé mentale.

Prediction of the clinical response to psychostimulant by the basal and reactive salivary cortisol in children with ADHD.

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est un des troubles comportementaux le plus commun chez les enfants. TDAH a une étiologie complexe et des traitements efficaces. Le médicament le plus prescrit est le méthylphénidate, un psychostimulant qui bloque le transporteur de la dopamine et augmente la disponibilité de la dopamine dans la fente synaptique. Des études précliniques et cliniques suggèrent que le cortisol peut potentialiser les effets de la dopamine. Un dysfonctionnement du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est associé avec plusieurs maladies psychiatriques comme la dépression, le trouble bipolaire, et l’anxiété. Nous avons fait l’hypothèse que le cortisol influence l’efficacité du traitement des symptômes du TDAH par le méthylphénidate. L’objectif de cette étude est de mesurer les niveaux de cortisol le matin au réveil et en réponse à une prise de sang dans un échantillon d’enfants diagnostiqué avec TDAH âgé de 8 ans. Le groupe était randomisé dans un protocole en chassé croisé et en double aveugle avec trois doses de méthylphénidate et un placebo pour une période de quatre semaines. Les enseignants et les parents ont répondu aux questionnaires SWAN et à une échelle d’évaluation des effets secondaires. Les résultats ont démontrés qu’un niveau de cortisol élevé au réveil prédit les sujets qui ne répondent pas au traitement du TDAH, si on se fie aux rapports des parents. En plus, la réactivité au stress élevé suggère un bénéfice additionnel d’une dose élevée de méthylphénidate selon les enseignants. Aussi, les parents rapportent une association entre la présence de troubles anxieux co-morbide avec le TDAH et une meilleure réponse à une dose élevée. Cette étude suggère qu’une forte réactivité de l’axe HHS améliore la réponse clinique à des doses élevées, mais qu’une élévation chronique du niveau de cortisol pourrait être un marqueur pour les non répondeurs. Les résultats de cette étude doivent être considérés comme préliminaires et nécessitent des tests plus approfondis des interactions possibles entre les médicaments utilisés pour traiter le TDAH et l’axe HHS.

Plasticité présynaptique et gliale à long-terme en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique,à la jonction neuromusculaire d’amphibien

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique.

Les effets d’un traitement au corticostérone sur la transmission dopaminergique mésocorticale du rat en période de stress

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress.

L’utilisation des services de centre de jour par les personnes âgées qui présentent des incapacités

Contexte: Les centres de jour offrent des interventions de groupe à des personnes âgées qui présentent des incapacités, dans le but de favoriser leur maintien à domicile. Des études récentes tendent à démontrer qu’une utilisation régulière du service serait nécessaire pour induire des effets bénéfiques. Objectifs: Cette recherche visait à documenter l’utilisation des centres de jour par des personnes âgées qui présentent des incapacités. Elle comportait trois principaux objectifs: 1) Caractériser les utilisateurs de centre de jour et ce qui les distingue des non-utilisateurs et analyser les déterminants de l’utilisation du centre de jour. 2) Explorer l’adéquation entre les activités offertes par les centres de jour et les caractéristiques d’autonomie et de santé des utilisateurs. 3) Définir les facteurs associés à la régularité de la participation. Méthodes: Cette recherche s’appuie sur une analyse secondaire de données recueillies auprès de 723 personnes âgées qui ont participé au projet de démonstration SIPA (Services intégrés pour personnes âgées) implanté dans deux CLSC de la région de Montréal. L’utilisation du centre de jour a été documentée pendant une période de six mois, auprès des cinq centres de jour existant sur ce même territoire. Des informations sur le fonctionnement des centres de jour ont été obtenues par des entrevues et des rencontres de groupe auprès de coordonnateurs de ces centres. Les données ont été analysées à l’aide de statistiques descriptives, d’analyses en regroupement et d’analyses de régression logistique et multiple. Résultats: Les résultats sont présentés dans trois articles, soit un pour chacun des objectifs. Article 1: La proportion d’utilisateurs de centre de jour est de 18,8% (IC-0,95: 16,0 à 21,7%). Les facteurs suivants augmentent la probabilité d’utiliser le centre de jour: être plus jeune (RC: 1,12; IC-0,95: 1,06 à 1,19); ne pas avoir une éducation universitaire (RC: 1,92; IC-0,95: 1,04 à 3,57); recevoir l’aide du CLSC pour les activités de vie quotidienne plus d’une fois par semaine (RC: 1,73 et 2,48 pour aide de deux à cinq fois par semaine et aide de six à sept fois par semaine respectivement; IC-0,95: 1,06 à 2,80 et 1,22 à 5,06); faire partie du bassin de desserte d’un centre de jour dont les coûts sont moins élevés (RC: 1,054 ; IC-0,95: 1,001 à 1,108 pour chaque augmentation de 1$); et pour les hommes seulement, avoir déjà subi un accident vasculaire cérébral et présenter davantage d’incapacités fonctionnelles (interaction entre le sexe et la présence d’un AVC: RC: 0,298; IC-0,95: 0,108 à 0,825; interaction entre le sexe et les capacités fonctionnelles mesurées à l’OARS: RC: 1,096; IC-0,95: 1,019 à 1,178). De plus, on observe une plus grande probabilité d’utiliser le centre de jour chez les personnes qui cohabitent avec une personne de soutien. Toutefois, cette relation ne s’observe que chez les personnes nées au Canada (interaction entre la cohabitation avec la personne de soutien et le pays de naissance: RC: 0,417; IC-0,95: 0,185 à 0,938). Article 2: Des analyses en regroupement ont permis de distinguer quatre profils de participants ayant des caractéristiques similaires: 1) les personnes fragilisées par un âge avancé et un grand nombre de problèmes de santé; 2) les participants plus jeunes et plus autonomes que la moyenne, qui semblent des utilisateurs précoces; 3) les personnes qui présentent des incapacités d’origine cognitive; et 4) celles qui présentent des incapacités d’origine motrice. Les activités de groupe des centres de jour ont été regroupées en huit catégories: exercices physiques; groupe spécifique pour un diagnostic ou un problème fonctionnel commun; activités fonctionnelles; stimulation cognitive; activités musicales ou de réminiscence; sports et jeux physiques; intégration sociale; prévention et promotion de la santé. Les activités les plus fréquentes sont les exercices physiques et les activités d’intégration sociale auxquelles ont participé plus de 90% des utilisateurs de centre de jour, et ce en moyenne à respectivement 78% (±23%) et 72% (±24%) de leurs présences au centre de jour. Les autres catégories d’activités rejoignent de 45% à 77% des participants, et ce en moyenne à 35% (±15%) à 46% (±33%) de leurs présences. La participation aux diverses catégories d’activités a été étudiée pour chaque profil d’utilisateurs et comparée aux activités recommandées pour divers types de clientèle. On observe une concordance partielle entre les activités offertes et les besoins des utilisateurs. Cette concordance apparaît plus grande pour les participants qui présentent des problèmes de santé physique ou des incapacités d’origine motrice et plus faible pour ceux qui présentent des symptômes dépressifs ou des atteintes cognitives. Article 3: Les participants au centre de jour y sont inscrits en moyenne à raison de 1,56 (±0,74) jours par semaine mais sont réellement présents à 68,1% des jours attendus. Les facteurs suivants sont associés à une participation plus régulière au centre de jour en termes de taux de présences réelles / présences attendues: ne pas avoir travaillé dans le domaine de la santé (b: ,209; IC-0,95: ,037 à ,382); recevoir de l’aide du CLSC les jours de fréquentation du centre de jour (b: ,124; IC-0,95: ,019 à ,230); être inscrit pour la journée plutôt que la demi-journée (b: ,209: IC-0,95: ,018 à ,399); lors de ses présences au centre de jour, avoir une moins grande proportion d’activités de prévention et promotion de la santé (b: ,223; IC-0,95: ,044 à ,402); et enfin, avoir un aidant qui présente un fardeau moins élevé pour les personnes avec une atteinte cognitive et un fardeau plus élevé pour les personnes sans atteinte cognitive (interaction entre la présence d’atteinte cognitive et le fardeau de l’aidant: b: -,008; IC-0,95: -,014 à -,044). Conclusion: Conformément à leur mission, les centres de jour rejoignent une bonne proportion des personnes âgées qui présentent des incapacités. Cette étude fait ressortir les caractéristiques des personnes les plus susceptibles d’y participer. Elle suggère la nécessité de revoir la planification des activités pour assurer une offre de services qui tienne davantage compte des besoins des participants, en particulier de ceux qui présentent des atteintes cognitives et des symptômes de dépression. Elle démontre aussi que l’intensité d’exposition au service semble faible, ce qui soulève la question des seuils d’exposition nécessaires pour induire des effets favorables sur le maintien à domicile et sur la qualité de vie de la clientèle cible.

Logiques sociales de recours aux antidépresseurs : le cas de la rupture conjugale

La dépression et l’antidépresseur, phénomènes plus vastes, plus complexes que l’ordre biomédical ne l’entend, répondent à des logiques qui dépassent les seules considérations organiques, corporelles. Certaines recherches montrent d’ailleurs que ces deux entités sont autonomes l'une de l'autre, signifiant que les antidépresseurs sont prescrits pour des raisons indépendantes de la prévalence de problèmes de santé mentale. C’est dans cette optique que, dans ce mémoire, nous examinons les raisons pour lesquelles les individus ont recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale. C’est à l’aide des récits de huit femmes ayant pris des antidépresseurs suite à une rupture conjugale qu’on a donc investigué les rouages du recours à ces médicaments. À la lumière des résultats, on observe effectivement que la prise d’antidépresseurs semble répondre à une logique qui soit extra–médicale. D’abord par le constat que seules trois d’entres ces huit femmes ont justifié leur prise d’antidépresseurs par la réception d’un diagnostic formel de dépression. Ensuite, par la découverte qu’elle se déploie essentiellement selon une double symbolique au centre duquel prime le lien social. En effet, on a recours aux antidépresseurs suite à une rupture conjugale parce qu’ils sont à la fois l’incarnation d’un lien de confiance avec un être semblable à soi, empathique, le médecin, et le symbole d’un retour à la vie dite ‘normale’ où les manières d’être et d’interagir sont conformes à celles du groupe auquel on s’identifie. On croit que l’importance accordée à la confiance au médecin et à la normalisation quant au recours à l’antidépresseur témoignent du resserrement des liens d’identification propre à l’individualisme contemporain lesquels, en opposition aux grands récits de jadis, sont désormais axés sur une intimité de valeurs et d’objectifs entre semblables.

Changements dans le circuit de la récompense suite à la bulbectomie olfactive : une nouvelle approche pour étudier des antidépresseurs

La dépression est une maladie chronique, récurrente et potentiellement mortelle qui affecte plus de 20 % de la population à travers le monde. Les mécanismes sous-jacents de la dépression demeurent incompris et la pharmacothérapie actuelle, largement basée sur l’hypothèse monoaminergique, fait preuve d’une efficacité sous optimale et d’une latence thérapeutique élevée. Par conséquent, la recherche est amenée à élaborer de nouveaux traitements pharmacologiques. Pour détecter leur action, il est avant tout nécessaire de développer des outils expérimentaux adéquats. Dans cette optique, notre but a été de mesurer l’anhédonie, un symptôme cardinal de la dépression, chez le rat de laboratoire. L’anhédonie a été définie comme une réduction de la récompense et a été mesurée avec le test de consommation de sucrose et la technique d’autostimulation intracérébrale. En vue d’induire l’anhédonie, nous avons effectué une bulbectomie olfactive, une procédure qui entraîne divers changements biochimiques, cellulaires et comportementaux similaires à ceux de l’état dépressif et qui peuvent être renversés par un traitement antidépresseur chronique. Nos résultats montrent que la bulbectomie olfactive produit également l’anhédonie, reflétée par une réduction durable de la consommation de sucrose et par une réduction de l’efficacité de l’amphétamine dans le test d’autostimulation intracérébrale. Ces effets ont été présents jusqu’à trois à quatre semaines suivant la chirurgie. La bulbectomie olfactive a aussi été associée à une augmentation de l’élément de réponse liant l’AMPc dans le striatum, un index moléculaire associé à l’anhédonie. Ces découvertes suggèrent que l’anhédonie peut être produite et étudiée de façon fiable dans le modèle de bulbectomie olfactive et que le circuit de récompense pourrait constituer une cible cohérente pour de nouvelles drogues en vue du traitement de la dépression.

Comparaison des mécanismes de régulation des isoformes a et b des récepteurs 5-HT4

Les actions thérapeutiques des antidépresseurs, disponibles actuellement, requièrent plusieurs semaines de traitement. Ce délai est dû aux adaptations des sites pré et post-synaptiques qui, respectivement, augmentent la disponibilité synaptique des monoamines sérotonine et noradrénaline (5-HT et NA), et entraînent les changements neuroplastiques modifiant la fonction neuronales dans les régions limbiques. Il a été récemment observé, chez un modèle animal de dépression, que l’agoniste RS67333 des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4 produisait des changements comportementaux, électrophysiologiques, cellulaires et biochimiques, tel qu’observé chez les antidépresseurs. Ces changements apparaissent seulement après 3 jours de traitement tandis que les antidépresseurs nécessitent souvent plusieurs semaines. De plus, l’activation des récepteurs 5-HT4 ne générait pas de tolérance, et cela pendant 21 jours de traitement. Seulement, les propriétés de signalisation et de régulation de ces récepteurs sont très loin d’êtres établies. Nous avons alors voulu mieux caractériser ces deux aspects de leur fonction, en se concentrant d’avantage sur les isoformes a et b, fortement exprimés dans le système limbique. Pour cela, nous avons voulu évaluer d’abord leur capacité de production d’AMPc dans un système hétérologue. Les essais d’accumulation d’AMPc démontrent que les deux isoformes sont capables de moduler positivement et négativement des niveaux d’AMPc en présence de 5-HT. Par contre, la stimulation au RS67333 induit seulement une augmentation du niveau d’AMPc dans les deux cas. Ensemble, ces observations indiquent que les deux isoformes sont capables de coupler à l’adénylate cyclase à travers les protéines Gαs et Gαi. La quantification des récepteurs internalisés a montré que l’isoforme b internalisait plus efficacement que l’isoforme a suite à l’incubation à la 5-HT (61 ± 3 % pour le b vs 40 ± 2 % pour le a). Les protéines kinases PKA et PKC n’étaient pas impliquées dans cette différence, toutefois, la PKC a été trouvée essentielle à l’internalisation des deux isoformes. L’internalisation de l’isoforme b par 5-HT n’a pas été affecté par la surexpression de forme inactive de GRK2 (GRK2- K220R) et a été partiellement inhibé par un mutant négative de la β-arrestine (βarr(319-418)), tandis que l’internalisation de l’isoforme a a été bloquée par les deux. Ces observations indiquent que les mécanismes d’internalisation des deux isoformes du récepteur 5-HT4 les plus abondants dans le système nerveux central sont distincts. Des comportements spécifiques à chaque isoforme ont aussi été constatés au niveau de la régulation fonctionnelle suite à l’exposition au RS67333, qui désensibilise seulement l’isoforme b. D’après nos observations, nous avons conclu que les isoformes a et b diffèrent dans leur propriétés de signalisation et de régulation. L’incapacité du RS67333 à désensibiliser l’isoforme a fournit un substrat moléculaire pour les effets antidépressifs prolongés de cet agoniste dans les études pré-cliniques.

Syndrome inflammatoire chez les schizophrènes toxicomanes

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui présente une comorbidité fréquente avec la toxicomanie et avec divers troubles immunitaires. Une méta-analyse réalisée récemment dans notre laboratoire a montré une augmentation d’IL-6 (une cytokine pro-inflammatoire), du récepteur soluble d’IL-2 (un marqueur d’activation du système immunitaire), et d’IL-1RA (une cytokine anti-inflammatoire) dans la schizophrénie, suggérant l’existence d’un syndrome inflammatoire dans cette maladie. La toxicomanie aussi est associée au dérèglement du réseau des cytokines inflammatoires, mais les effets dépendent du type de drogues et ils sont parfois diamétralement opposés. On dispose encore de peu d’informations sur le statut immunitaire et inflammatoire des patients qui ont un double diagnostic de schizophrénie et de toxicomanie. Le but de ce travail était d’explorer l’existence d’un état inflammatoire systémique chez les patients schizophrènes et toxicomanes, et l’influence du traitement avec un médicament antipsychotique atypique, la quétiapine. Les objectifs spécifiques étaient : 1) Mesurer les concentrations plasmatiques des cytokines inflammatoires chez les schizophrènes et toxicomanes avant, pendant et après traitement avec la quétiapine ; et 2) Faire des études de corrélations entre les taux de cytokines, les symptômes cliniques, et la consommation de drogues. Les résultats montrent que comparativement aux contrôles normaux, les patients avec un double diagnostic présentent une augmentation d’IL-6, d’IL-1RA, du sIL-2R et d’IL-8 avant traitement à la quétiapine. Les augmentations des concentrations plasmatiques d’IL-1RA sont particulièrement importantes chez les patients avec double diagnostic, si on les compare à celles publiées chez les schizophrènes sans toxicomanie. Le traitement à la quétiapine n’influence pas les concentrations plasmatiques de ces cytokines, sauf sIL-2R qui augmente davantage au cours du traitement. Des corrélations positives de puissance modérée sont retrouvées entre IL-6 et dépression, IL-6 et alcool, IL-1RA et cognition, IL-8 et dépression, IL-8 et alcool, sIL-2R et cannabis. Notre étude révèle que la réponse inflammatoire est activée chez les schizophrènes et toxicomanes. De plus, la toxicomanie semble jouer un rôle facilitant ou potentialisateur dans les augmentations des taux circulants d’IL-1RA. Les études en cours sur différentes populations de schizophrènes avec ou sans toxicomanie, et chez des toxicomanes non schizophrènes permettront de préciser le rôle des différentes drogues d’abus dans le syndrome inflammatoire chez les schizophrènes, ainsi que les implications de ce syndrome sur le plan clinique et thérapeutique.

Caractérisation de l’apoptose observée dans le système limbique après une ischémie myocardique transitoire chez le rat

Au niveau clinique, il a été observé que de 15 à 30 % des patients qui ont subi un infarctus du myocarde développent une dépression majeure. De plus, la population atteinte de dépression post-infarctus présente un risque de mortalité de trois à quatre fois plus élevé, et ce, en comparaison avec la population non dépressive post-infarctus. Dans un modèle de rat développé pour étudier la dépression post-infarctus, des cellules apoptotiques ont été retrouvées au niveau du système limbique. Il apparaît que les cytokines seraient en partie responsables de cette mort cellulaire qui relie le cœur en ischémie et le système nerveux central. Donc, les objectifs de cette thèse sont : 1) de caractériser spatialement et temporellement la survenue de la mort cellulaire par apoptose dans les structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde ; 2) de déterminer l’effet de l’anti-inflammatoire celecoxib sur cette apoptose observée au niveau de l’amygdale et de déterminer l’implication de l’enzyme COX-2 ; 3) de déterminer l’implication de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α dans l’apoptose observée au niveau des structures du système limbique du rat, à la suite d’un infarctus du myocarde. Afin d’atteindre ces objectifs, les rats ont subi une ischémie de 40 minutes, suivi d’une période de reperfusion qui varie d’un protocole à l’autre (15 minutes, 24, 48, 72 heures ou 7 jours). De plus, en fonction du protocole, ces rats ont été traités avec soit du célécoxib (inhibiteur sélectif de la COX-2), soit avec du PEG sTNF-R1 (inhibiteur du TNF-α). À la suite de ces protocoles, les rats ont été sacrifiés, la taille de l’infarctus a été déterminée et les différentes structures cérébrales du système limbique prélevées. Des tests biochimiques propres à chaque protocole ont été réalisés afin de documenter l'apoptose. Il a alors été observé qu’aucun des deux traitements ne présentait d’effet sur la taille de l’infarctus. L’étude de l’apoptose dans le système limbique a révélé que : 1) le processus apoptotique se mettait en place dans l’hippocampe dès les 15 premières minutes de reperfusion suivant l’infarctus du myocarde et que ce processus était spatialement dynamique dans le système limbique jusqu’au septième jour postreperfusion ; 2) il est apparu que la COX-2 était impliquée dans l'apoptose du système limbique ; 3) il a été observé que le TNF-α périphérique était impliqué dans ce processus apoptotique après 72 heures de reperfusion en activant la voie extrinsèque de l'apoptose. Ces résultats ont permis de caractériser la survenue de l’apoptose au niveau du système limbique chez le rat à la suite d’un infarctus du myocarde et de documenter l'implication de la COX-2 et du TNF-α dans ce processus. Bien que ces résultats n’apportent pas de schémas thérapeutiques clairs ou de mécanismes physiopathologiques globaux ces derniers permettent une meilleure compréhension de la relation existante entre le cœur et le système nerveux central dans le cadre de l’infarctus du myocarde. De manière moins spécifique ils précisent la relation entre le système inflammatoire et le système nerveux central.

Timing pubertaire et adaptation psychosociale à l'adolescence : le rôle des relations interpersonnelles et des vulnérabilités individuelles

Cette thèse avait pour objectif d’examiner les liens longitudinaux entre le timing pubertaire et les problèmes de comportement intériorisés et extériorisés à l’adolescence, soit les problèmes de conduite et les symptômes dépressifs. Guidé par la perspective théorique biosociale et le modèle de vulnérabilité-stress, le rôle modérateur de l’environnement social et des vulnérabilités personnelles préexistantes était également évalué. Les hypothèses initiales étaient qu’un timing pubertaire précoce ou déviant de la norme (précoce et tardif) serait associé à des niveaux plus élevés de problèmes de conduite et de symptômes dépressifs, mais que ce lien serait accentué dans des contextes sociaux et interpersonnels plus à risque et en présence de vulnérabilités individuelles chez les adolescents. Pour vérifier ces hypothèses, des données provenant de l’Enquête Longitudinale Nationale sur les Enfants et les Jeunes (ELNEJ) ont été analysées. Gérée par Statistique Canada, l’ELNEJ est une enquête prospective biennale comportant différents échantillons représentatifs d’enfants et d’adolescents canadiens. Les mesures utilisées dans cette thèse ont été collectées à différents cycles de l’enquête, soit à 10–11 ans, 12–13 ans, 14–15 ans et 16–17 ans, directement auprès des adolescents et de leurs parents par le biais de questionnaires et d’entrevues. Le premier article de la thèse a vérifié si l’interaction entre le timing pubertaire et des caractéristiques du contexte social des pairs (c.-à-d. l’affiliation avec des pairs déviants et l’implication amoureuse en début d’adolescence) prédisait la présentation de problèmes de conduite avec et sans agressivité physique à l’adolescence. Les résultats ont montré que le contexte social des pairs modérait l’association entre le timing pubertaire et les problèmes de conduite. Une interaction significative entre le timing pubertaire et l’affiliation à des pairs déviants a indiqué qu’une puberté plus précoce était associée à des fréquences plus élevées de problèmes de conduite agressive seulement chez les filles et les garçons qui fréquentaient des pairs déviants. Autrement dit, parmi les adolescents s’affiliant à des pairs déviants en début d’adolescence, les adolescents pubères précoces tendaient à présenter plus de problèmes de conduite agressive deux ans plus tard, en comparaison à leurs pairs pubères dans les temps moyens ou tardifs. Une seconde interaction significative obtenue chez les filles a montré que la puberté plus précoce était prédictrice des problèmes de conduite non-agressive seulement en présence d’un engagement amoureux en début d’adolescence. En effet, dans un contexte d’implication amoureuse, les filles pubères précoces présentaient plus de problèmes de conduite non-agressive que leurs pairs. Le deuxième article de la thèse avait pour objectif d’évaluer le rôle modérateur des vulnérabilités individuelles à la dépression (présence de symptômes intériorisés à la fin de l’enfance), du contexte social des pairs (affiliation à des pairs déviants, expérience amoureuse précoce et perception de popularité auprès des pairs) et des relations parent-adolescent (perception de rejet de la part des parents) dans l’association longitudinale entre le timing pubertaire et les symptômes dépressifs en fin d’adolescence. Chez les filles, une interaction triple a révélé que la puberté plus précoce était liée à davantage de symptômes dépressifs, mais seulement chez celles qui présentaient des symptômes intériorisés à la fin de l’enfance et une implication amoureuse précoce. Chez les garçons, un effet curvilinéaire du timing pubertaire a été observé alors que la puberté précoce et tardive était associée à plus de symptômes dépressifs, mais seulement chez les garçons qui manifestaient des symptômes intériorisés à la fin de l’enfance. La puberté plus précoce était aussi liée à des niveaux plus élevés de symptômes dépressifs en présence d’affiliation à des pairs déviants (garçons) et de perceptions plus importantes de rejet parental (filles et garçons). En somme, la mise en évidence d’interactions significatives entre le timing pubertaire, les caractéristiques de l’environnement social et les vulnérabilités individuelles suscite différentes réflexions au plan théorique et pratique. Tout d’abord, les résultats suggèrent que le timing pubertaire en lui-même ne paraît pas représenter un facteur de risque généralisé des problèmes de comportement intériorisés et extériorisés à l’adolescence. Plus particulièrement, ces résultats soulignent l’importance de considérer l’environnement social et les facteurs de risque individuels préexistants afin de mieux comprendre l’effet de la transition pubertaire sur l’adaptation psychosociale des adolescents.

La prévention des troubles anxieux à l'enfance

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Studies on the exaggerated inflammatory response caused by streptococcus suis at systemic and central nervous system levels

Streptococcus suis de type 2 est un microorganisme pathogène d’importance chez le porc. Il est la cause de différentes pathologies ayant comme caractéristique commune la méningite. C’est également un agent émergeant de zoonose : des cas cliniques humains ont récemment été rapportés en Asie. Cependant, la pathogénèse de S. suis n’est pas encore complètement élucidée. Jusqu’à présent, la réponse pro-inflammatoire initiée par S. suis n’a été étudiée qu’in vitro. L’étude du choc septique et de la méningite requiert toujours des modèles expérimentaux appropriés. Au cours de cette étude, nous avons développé un modèle in vivo d’infection chez la souris qui utilise la voie d’inoculation intra-péritonéale. Ce modèle a servi à l’étude de la réponse pro-inflammatoire associée à ce pathogène, tant au niveau systémique qu’au niveau du système nerveux central (SNC). Il nous a également permis de déterminer si la sensibilité aux infections à S. suis pouvait être influencée par des prédispositions génétiques de l’hôte. Le modèle d’infection par S. suis a été mis au point sur des souris de lignée CD1. Les résultats ont démontré une bactériémie élevée pendant les trois jours suivant l’infection. Celle-ci était accompagnée d’une libération rapide et importante de différentes cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-12p40/p70, IFN-ɣ) et de chémokines (KC, MCP-1 and RANTES), qui ont entraîné un choc septique et la mort de 20 % des animaux. Ensuite, pour confirmer le rôle de l’inflammation sur la mortalité et pour déterminer si les caractéristiques génétiques de l’hôte pouvaient influencer la réponse inflammatoire et l’issue de la maladie, le modèle d’infection a été étendu à deux lignées murines consanguines différentes considérées comme résistante : la lignée C57BL/6 (B6), et sensible : la lignée A/J. Les résultats ont démontré une importante différence de sensibilité entre les souris A/J et les souris B6, avec un taux de mortalité atteignant 100 % à 20 h post-infection (p.i.) pour la première lignée et de seulement 16 % à 36 h p.i. pour la seconde. La quantité de bactéries dans le sang et dans les organes internes était similaire pour les deux lignées. Donc, tout comme dans la lignée CD1, la bactériémie ne semblait pas être liée à la mort des souris. La différence entre les taux de mortalité a été attribuée à un choc septique non contrôlé chez les souris A/J infectées par S. suis. Les souris A/J présentaient des taux exceptionnellement élevés de TNF-α, IL-12p40/p70, IL-1β and IFN- γ, significativement supérieurs à ceux retrouvés dans la lignée B6. Par contre, les niveaux de chémokines étaient similaires entre les lignées, ce qui suggère que leur influence est limitée dans le développement du choc septique dû à S. suis. Les souris B6 avaient une production plus élevée d’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, ce qui suppose que la cascade cytokinaire pro-inflammatoire était mieux contrôlée, entraînant un meilleur taux de survie. Le rôle bénéfique potentiel de l’IL-10 chez les souris infectées par S. suis a été confirmé par deux approches : d’une part en bloquant chez les souris B6 le récepteur cellulaire à l’IL-10 (IL-10R) par un anticorps monoclonal anti-IL-10R de souris et d’autre part en complémentant les souris A/J avec de l’IL-10 de souris recombinante. Les souris B6 ayant reçu le anticorps monoclonal anti-IL-10R avant d’être infectées par S. suis ont développé des signes cliniques aigus similaires à ceux observés chez les souris A/J, avec une mortalité rapide et élevée et des taux de TNF-α plus élevés que les souris infectées non traitées. Chez les souris A/J infectées par S. suis, le traitement avec l’IL-10 de souris recombinante a significativement retardé l’apparition du choc septique. Ces résultats montrent que la survie au choc septique dû à S. suis implique un contrôle très précis des mécanismes pro- et anti-inflammatoires et que la réponse anti-inflammatoire doit être activée simultanément ou très rapidement après le début de la réponse pro-inflammatoire. Grâce à ces expériences, nous avons donc fait un premier pas dans l’identification de gènes associés à la résistance envers S. suis chez l’hôte. Une des réussites les plus importantes du modèle d’infection de la souris décrit dans ce projet est le fait que les souris CD1 ayant survécu à la septicémie présentaient dès 4 jours p.i. des signes cliniques neurologiques clairs et un syndrome vestibulaire relativement similaires à ceux observés lors de méningite à S. suis chez le porc et chez l’homme. L’analyse par hybridation in situ combinée à de l’immunohistochimie des cerveaux des souris CD1 infectées a montré que la réponse inflammatoire du SNC débutait avec une augmentation significative de la transcription du Toll-like receptor (TLR)2 et du CD14 dans les microvaisseaux cérébraux et dans les plexus choroïdes, ce qui suggère que S. suis pourrait se servir de ces structures comme portes d’entrée vers le cerveau. Aussi, le NF-κB (suivi par le système rapporteur de l’activation transcriptionnelle de IκBα), le TNF-α, l’IL-1β et le MCP-1 ont été activés, principalement dans des cellules identifiées comme de la microglie et dans une moindre mesure comme des astrocytes. Cette activation a également été observée dans différentes structures du cerveau, principalement le cortex cérébral, le corps calleux, l’hippocampe, les plexus choroïdes, le thalamus, l’hypothalamus et les méninges. Partout, cette réaction pro-inflammatoire était accompagnée de zones extensives d’inflammation et de nécrose, de démyélinisation sévère et de la présence d’antigènes de S. suis dans la microglie. Nous avons mené ensuite des études in vitro pour mieux comprendre l’interaction entre S. suis et la microglie. Pour cela, nous avons infecté des cellules microgliales de souris avec la souche sauvage virulente (WT) de S. suis, ainsi qu’avec deux mutants isogéniques, un pour la capsule (CPS) et un autre pour la production d’hémolysine (suilysine). Nos résultats ont montré que la capsule était un important mécanisme de résistance à la phagocytose pour S. suis et qu’elle modulait la réponse inflammatoire, en dissimulant les composants pro-inflammatoires de la paroi bactérienne. Par contre, l’absence d’hémolysine, qui est un facteur cytotoxique potentiel, n’a pas eu d’impact majeur sur l’interaction de S. suis avec la microglie. Ces études sur les cellules microgliales ont permis de confirmer les résultats obtenus précédemment in vivo. La souche WT a induit une régulation à la hausse du TLR2 ainsi que la production de plusieurs médiateurs pro-inflammatoires, dont le TNF-α et le MCP-1. S. suis a induit la translocation du NF-kB. Cet effet était plus rapide dans les cellules stimulées par le mutant déficient en CPS, ce qui suggère que les composants de la paroi cellulaire représentent de puissants inducteurs du NF-kB. De plus, la souche S. suis WT a stimulé l’expression de la phosphotyrosine, de la PKC et de différentes cascades liées à l’enzyme mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cependant, les cellules microgliales infectées par le mutant déficient en CPS ont montré des profils de phosphorylation plus forts et plus soutenus que celles infectées par le WT. Finalement, la capsule a aussi modulé l’expression de l’oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS) induite par S. suis et par la production subséquente d’oxyde nitrique par la microglie. Ceci pourrait être lié in vivo à la neurotoxicité et à la vasodilatation. Nous pensons que ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’induction de l’inflammation par S. suis, ce qui devrait permettre, d’établir éventuellement des stratégies plus efficaces de lutte contre la septicémie et la méningite. Enfin, nous pensons que ce modèle expérimental d’infection chez la souris pourra être utilisé dans l’étude de la pathogénèse d’autres bactéries ayant le SNC pour cible.

Perceptions des intervenants du Nunavik sur la non-observance aux antidépresseurs

La non-observance représente souvent, dans la pratique clinique des professionnels de la santé, un défi à surmonter puisqu’elle est liée à une non-conformité du comportement du patient aux recommandations émises par les intervenants. Dans la région éloignée du Nunavik, divisée en 14 communautés inuit, les intervenants de la santé et des services sociaux, en raison de leur rôle élargi en première ligne, rencontrent une diversité de clientèles. La formation, l’expérience professionnelle, la perception de son rôle, le contexte de travail et le contexte socioculturel influencent l’interprétation des multiples défis au sein de la population. De hauts taux de suicide, d’alcoolisme et de violence sont présents dans les communautés inuit. La prescription des antidépresseurs est un moyen utilisé pour soulager les patients qui présentent des problèmes dépressifs. De quelle façon doit-on aborder ce phénomène complexe, et ce, dans ce contexte particulier de région autochtone éloignée? Cette recherche exploratoire descriptive vise à décrire et à interpréter le phénomène de non-observance des antidépresseurs, plus spécifiquement par l’étude des perceptions des intervenants de la santé et des services sociaux participant à l’intervention directe auprès des Inuit ayant reçu un diagnostic de dépression. L’analyse des 12 entrevues semi-dirigées répond à la question suivante : Quelles sont les perceptions des différents intervenants de la santé et des services sociaux sur le phénomène de la non-observance de la prise d’antidépresseurs chez les Inuit du Nunavik? Les résultats permettent de prendre un recul sur un phénomène courant de la pratique clinique dans cette région spécifique. Ils mettent en lumière la complexité de la relation patient-intervenant, la fragilité de l’alliance thérapeutique et l’importance des interventions d’une équipe interdisciplinaire et interculturelle dans ce contexte de pratique.