Boèce, Consolation de la philosophie, traduction anonyme en vers, etc.

Contient : Poème sur la miséricorde de Dieu ; Poème en l'honneur de la Vierge Marie ; Des tempéraments humains. « Homme sanguin de sa nature »

Recueil de lettres et de pièces originales.

Contient : 1 Lettre « du roy... FRANÇOYS » Ier au « sire de Montmorency,... A Jonzac, le premier jour de juing mil V.C.XXX » ; 2 Lettre de « HENRY [II D'ALBRET]... roy de Navarre... à monseigneur le roy... A Bourges, le IIe jour de janvier » ; 3 Lettre du « Daulphin HENRY,... à mon pere... De Villalpande » ; 4 Lettre du « Daulphin FRANÇOYS,... à... monseigneur le grant maistre... A Suzane, ce XXVIIe may » ; 5 Lettre de « HENRY [DE FRANCE, duc]... d'Orleans... à... monseigneur le grand maistre » ; 6 Lettre de « LOYSE DE BOURBON,... au roy... Du Moulet o Moynes, le XXVIIe de janvyer » ; 7 Lettre de « LOYSE DE BOURBON,... au roy... Escript à Epyneul, le XXVe de janvyer » ; 8 Lettre de « PEDRO NAVARRO,... au roy... Au port de Savonne, le XVIIIe jour de janvier M.V.C.XXVI » ; 9 Lettre, en italien, de « S., cardinal de Como,... à monsignore le gran metre monsignore Memoransi,... Rome, secunda maii M.D.XXVI » ; 10 Lettre de « MICHEL ANTOYNE DE SALUCES,... au roy... De Naples, ce XIIe jour d'octobre » ; 11 Ce que « Babou,... quant [il] a esté devers la royne à Madryl... a dit à ladite dame suivant la charge qu'il avoit du roy » ; 12 Lettre de « FERDINAND,... empereur... à mon cousin le grant maistre de France, seigneur de Montmorency,... De Praghe, le XXIIe de mars [M.D.]XXX » ; 13 Lettre de « HENRY [DE FRANCE, duc]... d'Orleans... à... monseigneur le grant maistre... De Tuyes pres La Poueble, ce Xe de jung » ; 14 Lettre de « HENRY [DE FRANCE, duc]... d'Orleans... à... monseigneur le grant maistre... De La Poueble » ; 15 Lettre de « FRANÇOYS... marquis DE SALUCES,... à monseigneur... le grant maistre... De Saluces, le XIIIIe jour de juing » ; 16 Lettre de « MARGUERITE [DE VALOIS]... royne de Navarre », à « monseigneur le grant maistre » ; 17 Lettre de « MARGUERITE [reine de Navarre]... à... monseigneur le grant maistre » ; 18 Lettre de « MARGUERITE », reine de Navarre, à « monseigneur le grand maistre » ; 19 Lettre de « MARGUERITE », reine de Navarre, à « monseigneur le marechal de Mommorency » ; 20 Lettre de « MARGUERITE », reine de Navarre, à « monseigneur le grant maistre » ; 21 Lettre de « MARGUERITE », reine de Navarre, à « monseigneur le grand maistre » ; 22 « Sauf conduit », en italien, délivré par « Charles de Lanoy », vice-roi du royaume de Naples, au grand maréchal de France le sire de Montmorency. « Datum in Portufino, secundo junii M.D.XXV » ; 23 Lettre de « NORFFOLK,... à monseigneur... de Montmorency,... Escript à Londres, le VIIIe jour de juillet mil V.C.XXX » ; 24 Lettre de « CHARLES DE LANOY,... au roy... De Toledo, ce XI de novembre » ; 25 Lettre de « HENRY [DE FRANCE, duc]... d'Orleans » et de « CHARLES [DE FRANCE, duc]... d'Angolesme... à monseigneur le grant maistre... A Suzannes, ce derrenier may » ; 26 Lettre de « DE MORETTES,... à monseigneur... le grant maistre... A Mantoue, ce XIXe avril » ; 27 Copie de diverses lettres relatives aux affaires d'Italie. « 1528 » ; 28 Lettre de « dona MARYA DE PORTUGAL,... à monseigneur... le grant maistre » ; 29 Lettre d'«A[NTOINE SANGUIN], cardinal de Meudon... à monsieur le prevost de Paris... De Meudon, ce XXVIIe juing » ; 30 Lettre du « cardinal DE CLERMONT, legat d'Avignon... à monseigneur... de Limours, general de Languedoc... Du Pont de Sorge, le XIIe de janvier » ; 31 Lettre de « JO[HANNES], cardinalis DE SALVIATIS,... à monseigneur... le grand maistre de France... De Boloigne, ce XVIe jour de mars » ; 32 Lettre, en italien, d'« HERCOLE [DE GONZAGUE], cardinale de Mantova... a... monsignore il gran maestro di Francia... Di Bologna, il XV di decembre M.D.XXIX » ; 33 Lettre de « JO[HANNES], cardinalis DE SALVIATIS,... a... monsignore il gran maestro di Francia... Da Castel San Giovanni, alli XIIII di juglo M.D.XXX » ; 34 Lettre d'« HERCOLE [DE GONZAGUE], cardinale di Mantova... al' illustrissimo... monsignore il contestabile di Francia... Di Trento, il XXVII d'aprile del LXI » ; 35 « Roolle de ceulx qui passeront la mer avec le roy d'Angleterre et yront partie à Boulongne avec luy » ; 36 « Stato presente della corte d'Inghilterra » ; 37 « L'Argent dont le roy n'a poinct faict d'estat » ; 38 Lettre de « CHARLES DE LANOY » à « monseigneur le conestable de Montmorensi,... De Toledo, ce IIIe de otobre » ; 39 « Replicque sur les difficultés de monseigneur le grant maistre de France sur le payement de l'Empereur » ; 40 « Memoires des pertes que le roy... pourroit avoir sur les escuz [au] soleil qu'il fault bailler aux ambassadeurs de l'Empereur » ; 41 Mémoire sur le même sujet ; 42 Lettre de « RONSART,... à monseigneur... le grant maistre... De Pedrace, ce XVe janvier »

Généalogies de quelques-unes des principales familles de Paris.

Contient : 1 « Aguenin » ; 2 « Allegrin » ; 3 « Alligret » ; 4 « Amelot » ; 5 « Chauvelin » ; 6 « Anjorant » ; 7 « Anthonis » ; 8 « Arbaleste » ; 9 « Aurillot » ; 10 « Baillet » ; 11 « Baillon » ; 12 « La Ballue » ; 13 « Beaune » ; 14 « Bellievre » ; 15 « Berziau, originaire de Normandie » ; 16 « Le Berruyer d'Orleans » ; 17 « Besançon » ; 18 « Bochart » ; 19 « Boucher » ; 20 « Bouguier » ; 21 « Boulanger » ; 22 « Le Boulanger » ; 23 « Bourdin » ; 24 « Bragelonne » ; 25 « Briçonnet » ; 26 « Brinon » ; 27 « Brisard » ; 28 « Brulart » ; 29 « Budée » ; 30 « Bullion » ; 31 « Bureau » ; 32 « Burdelot » ; 33 « Camus » ; 34 « Cauchon » ; 35 « Champront » ; 36 « Charlet » ; 37 « Chartier » ; 38 « Le Clerc de Fleurigny » ; 39 « Le Clerc Du Tremblay » ; 40 « Clutin » ; 41 « Le Cocq » ; 42 « Le Coigneux » ; 43 « Corbie » ; 44 « Cordelier » ; 45 « Courtin » ; 46 « La Croix » ; 47 « De Guenegaud » ; 48 « Damours » ; 49 « Dauvet » ; 50 « De Dormans » ; 51 « Du Drac » ; 52 « Faye Despeisses » ; 53 « Faulcon » ; 54 « Le Fevre » ; 55 « Fournier » ; 56 « Fraguier » ; 57 « Fumée » ; 58 « Gaillard » ; 59 « Ganay » ; 60 « Du Gué Bagnolz » ; 61 « Guillard » ; 62 « Gilbert » ; 63 « Harlay » ; 64 « Hacqueville » ; 65 « Hector de Marle » ; 66 « Hennequin » ; 67 « Hotman » ; 68 « Hurault » ; 69 « Jubert » ; 70 « De Landes » ; 71 « Laubespine » ; 72 « De Loynes » ; 73 « Longuejoue » ; 74 « Lorfevre » ; 75 « Lotin » ; 76 « Luillier » ; 77 « Luillier d'Interville » ; 78 « Lomenie » ; 79 « De Lorme » ; 80 « Machault » ; 81 « Le Maistre » ; 82 « Mangot » ; 83 « Marillac » ; 84 « Marle » ; 85 « Maupeou » ; 86 « De Murat d'Auvergne » ; 87 « Mesgrigny » ; 88 « Midorge » ; 89 « Miron » ; 90 « Molé » ; 91 « Montmiral » ; 92 « De Moucy » ; 93 « De Moucy » ; 94 « Nanterre » ; 95 « Neuville » ; 96 « Nicolaï » ; 97 « Olivier » ; 98 « Orgemont » ; 99 « Paillard » ; 100 « De Paris » ; 101 « Perrot » ; 102 « Phelypeaux » ; 103 « Picot » ; 104 « Le Picart » ; 105 « Pinon » ; 106 « Pommereu » ; 107 « Potier » ; 108 « Du Prat » ; 109 « Prevost S. Cire » ; 110 « Le Prevost » ; 111 « Dupuy » ; 112 « Raguier » ; 113 « Refuge » ; 114 « Riviere » ; 115 « Robertet » ; 116 « Ruzé » ; 117 « Sanguin de Mafflers et de Meudon » ; 118 « Sanguin de Livry » ; 119 « Genealogie de la maison de Seguier, originaire de S. Poursain en Bourbonnois » ; 120 « Sevin » ; 121 « De Seve » ; 122 « Simon » ; 123 « Spifame » ; 124 « Thiboust » ; 125 « Du Tillet » ; 126 « De Thou » ; 127 « Tudert » ; 128 « De Thurin » ; 129 « Tronçon » ; 130 « Vaudetar » ; 131 « Versoris » ; 132 « Vitry » ; 133 « Viole » ; 134 « Picot » ; 135 « Pinon » ; 136 « Pommereu » ; 137 « De La Porte de La Meilleraye » ; 138 « Potier » ; 139 « Phelippeaux » ; 140 « Prevost S. Cire » ; 141 « Raguier » ; 142 « Refuge » ; 143 « Riviere » ; 144 « Rusé d'Effiat » ; 145 « Sanguin de Livry » ; 146 « Sanguin de Mafflers et de Meudon » ; 147 « Seguier » ; 148 « De Seve » ; 149 « Simon » ; 150 « Spifame » ; 151 « Le Sueur » ; 152 « Talon » ; 153 « Le Tellier » ; 154 « Thudert » ; 155 « De Thurin » ; 156 « Du Tillet » ; 157 « Le Tonnelier de Breteuil » ; 158 « Tronçon » ; 159 « De Thou » ; 160 « Thiboust » ; 161 « Vaudetar » ; 162 « Versoris » ; 163 « Vitey » ; 164 « Viole » ; 165 « Vivien » ; 166 « Vivier » ; 167 « Voisin » ; 168 « Le Voyer d'Argenson »

« Genealogie de la noble et ancienne maison des Picarts de Paris, avec leurs alliances ».

Contient : 1 « Memorial redigé en briefve description de l'estoc et plusieurs branches de la genealogie des Picarts originaires et regnicoles de France » ; 2 « Sommaire extraict des surnoms des familles et maisons alliées des Picarts » ; 3 « De la noblesse » ; 4 « Comme la genealogie se peut dresser » ; 5 « Forme de genealogie par cartiers » ; 6 « Des diverses sortes de chevalerie » ; 7 « Memorable extraict de l'antiquité, de l'origine, source et tige de la noble maison et famille des Picarts, issus de la directe race du sire Hilgauld Le Picart, chevalier, comte de Montreuil sur la mer, seigneur de Han » ; 8 « Figure des armes de Jean Le Picart, chevalier, conseiller du roy, son premier secretaire, maistre ordinaire en sa chambre des comptes de Paris et general des finances » ; 9 « Ensuit ce qui a esté extraict des quatorze enfants issus du mariage dud. Jean Le Picart et de Catherine Du Poncher » ; 10 « Ensuit ce qui a esté recolligé des quinze enfants issus du mariage de Jean Le Picart, controlleur general de Bourgogne, et de Jacquette de Champanges » ; 11 « Memoires de la vie de François Le Picart, docteur en theologie de la Faculté de Paris, curé de S. Germain l'Auxerrois » ; 12 « Ensuit la description des sept enfants issus de Jean Le Picart, secretaire du roy, et de Eleonor de La Couppelle » ; 13 « Ensuit la description des enfants issus de Charles Le Conte, Sr de La Martiniere, maistre des comptes à Paris, et de Jeanne Le Picart » ; 14 « Ensuit la description des cinq enfants de Martin Le Picart, maistre des comptes à Paris, et de Catherine d'Ysome » ; 15 « Memoires de la maison d'Ysome » ; 16 « Memoires de la maison de Paris » ; 17 « Memoires du siege et prise de Rhodes par Soliman, en 1523 » ; 18 « Extraict d'un livre en parchemin contenant seize feuillets, escrit et cotté au dos : Hic explicatur ortus et nativitas liberorum nostrorum, certifié et signé de la propre main de messire Jean Jouvenel Des Ursins, chevalier, auquel livre la preface et chacun article de la naissance, jusques au nombre de seize enfants, issus durant son mariage, et de dame Michelle de Victry, sa femme, qui fut fille de Guillaume de Victry, conseillier du roy en sa court de parlement de Paris et maistre des réquestes de son hostel, et de damoiselle Jeanne Le Picart, sa femme ; à la fin duquél livre sont deux certifications de Jean Fabry, prestre curé de S. Landry de Paris, du 15 janvier 1439. Genealogie de la maison Des Ursins » ; 19 « Genealogie de la maison de Victry » ; 20 « Lettre d'un auditeur de rote à Antoine d'Ysome, secretaire du roy, touchant la maison d'Ysome, en 1490 ; 21 « Ensuit la description des huict enfants de Jean de Sallart, Sr de Bouron, maistre des comptes à Paris, capitaine de Chaumont en Bassigny, et de Jeanne Le Picart, sa femme » ; 22 « Ensuit la description des quatre enfants de Christophle Le Picart, seigneur de Sevigny, et de Catherine Sanguin » ; 23 « Genealogie de la maison de Brulart » ; 24 « Memoires de la maison de Cauchon, de Manneville et du Drac » ; 25 « Memoires de la maison de Mandosse » ; 26 « Ensuit la description de quatre enfants issus, en premiere nopce, de Clerembauld Le Picart et d'Estienette de Paillart » ; 27 « Ensuit la description de neuf enfants d'Eustache Le Picart, seigneur de Montguicher, secretaire du roy et greffier du conseil, et de Marie Du Pré » ; 28 « Ensuit la description de quatre enfants de Jacques Le Picart, Sr Des Essars, advocat à la cour, et de Charlotte Turquan » ; 29 « Ensuit la description de dix enfants d'Estiene Le Picart, seigneur en partie de La Grange Nivelon, commissaire de l'artillerie, et de Louyse de Longuejoe » ; 30 « Enfants de Jacques Le Picart et de Jeanne Bauldry » ; 31 « Memoires de Mrs Chevalier » ; 32 « Memoires des maisons de Bezançon, de Marillac et de Maillart » ; 33 « Memoires des maisons de Thou, Hurault et Du Poncher » ; 34 « Memoires des maisons de Potier, Brinon, Chartier et Hacqueville » ; 35 « Genealogie de Picot » ; 36 « Enfants de Guillaume Le Picart, seigneur d'Estelan, bailly de Rouen, gouverneur de toutes les finànces de France, et de Jeanne de La Garde » ; 37 « Genealogie du Luc et Spifame » ; 38 « Ensuit la description des descendants de Jean Lallemant, seigneur de Marmagnes et de Voulzay, et de Jeane de Champanges » ; 39 « Memoires de Le Roy » ; 40 « Description des enfans de Germain de Marle, Sr de Thillay, et de Marie de Champanges » ; 41 « Memoires de Raguier » ; 42 « Genealogie de Fournier » ; 43 « Memoires de Petit » ; 44 « Memoires des cinq enfants de Clerembauld de Champanges et de Jeanne de Folmarie » ; 45 « Description des descendants de Martin Le Picart, Sr de Villeron, et de Jeanne de Marle » ; 46 « Enfants de Henry de Marle, chancelier de France, et de Jeanne Mahault » ; 47 « Descendants de Clerembauld de Champanges et de Jeanne de Folmarie » ; 48 « Ensuit la description des treize enfants de Germain de Marle, Sr de Thilloy, general des monoyes, et de Marie de Champanges » ; 49 « Memoires de la maison de Corbie » ; 50 « Memoires de Seure et de Livré » ; 51 « Memoires de la maison de Corbie » ; 52 « Memoires de la maison Du Val » ; 53 « Genealogie de la maison de Livré et de Luillier » ; 54 « Genealogie de Longueil » ; 55 « Genealogie de Brulart » ; 56 « Genealogies d'Anthonis et Chartier » ; 57 « Genealogie de Dolet » ; 58 « Genealogie du Puys » ; 59 « Genealogie de Coqueborne » ; 60 « Genealogie de Mesmes » ; 61 « Genealogie de la maison des Picarts de Paris » ; 62 « Genealogie de la maison de Allegrin » ; 63 « Genealogie des Luilliers » ; 64 « Genealogie de Refuge » ; 65 « Descente de la maison de Refuge, depuis qu'ils sont venus en France, avec ses alliances » ; 66 « Genealogie de Briçonet » ; 67 « Descente de la maison de Riviere et de leurs alliances » ; 68 « Genealogie de Sanguin » ; 69 « Alliances faites en la maison du Drac » ; 70 « Genealogie de Chartier » ; 71 « Genealogie de Dormans » ; 72 « Genealogie de Myron » ; 73 « Genealogie et alliances de la maison de Viole » ; 74 « Genealogie et alliances de la maison de Forget » ; 75 « Genealogie de la maison de Fournier » ; 76 « Genealogie de Potier » ; 77 « Fondation faite en l'eglise de S. Gervais de Paris, par Charles Le Prevost, intendant des finances. Du 3 janvier 1571 » ; 78 « Blasons des armoiries contenues en ce volume »

Contamination des solutions d’hyper-alimentation intraveineuses (HAIV) néonatales, effet de l’ascorbylperoxyde au foie

Introduction : Chez les nouveau-nés prématurés, l’hyper-alimentation intraveineuse (HAIV) contribue à leur survie, mais elle est aussi une source importante de molécules oxydantes. L’absence d’une protection adéquate contre la lumière ambiante génère in vitro, via la photo-excitation de la riboflavine, du H2O2, des peroxydes organiques et un dérivé peroxydé de la vitamine C, l’ascorbylperoxyde (AscOOH). Plusieurs données du laboratoire associent l’infusion d’HAIV à des désordres lipidiques dans notre modèle animal. L’hypothèse est donc que l’AscOOH a un pouvoir oxydant et est responsable de certains des effets biologiques observés. Mes objectifs sont les suivants : 1) développer une méthode de dosage de l’AscOOH; 2) démontrer, à l’aide du modèle animal bien établi au laboratoire, des relations entre la concentration tissulaire de cette molécule et des paramètres métaboliques et l’état redox au foie et dans la circulation; et 3) confirmer l’effet physiologique de l’AscOOH dans un modèle cellulaire. Méthode : Différents étalons internes potentiels ont été testés pour le dosage de l’AscOOH par spectrométrie de masse après séparation sur HPLC (LC-MS). Les phases mobiles et conditions chromatographiques ont été optimisées. Pour l’objectif 2, des cobayes de 3 jours de vie (n=11) ont reçu par voie intraveineuse une dose d’AscOOH (entre 0 et 3,3mM). Les animaux ont été sacrifiés au 4e jour de traitement pour le prélèvement de tissus. Les concentrations tissulaires d’AscOOH ont été déterminées au LC-MS. La triglycéridémie et la cholestérolémie ont été mesurées à l’aide d’un kit commercial par spectrophotométrie. Le glutathion oxydé et réduit ont été mesurés par électrophorèse capillaire. Les relations linéaires obtenues sont exprimées par le ratio des carrés (r2), et traitées par ANOVA. Résultats : La validation du dosage de l’AscOOH par LC-MS a été réalisée. Chez les animaux, la concentration urinaire d’AscOOH par créatinine corrèle positivement avec la dose reçue, négativement avec la lipidémie, et négativement avec le redox sanguin et érythrocytaire, indiquant un milieu moins oxydé. Conclusion : La concentration urinaire d’AscOOH peut donc être un reflet de l’oxydation de l’HAIV en clinique. Nos données chez l’animal suggèrent une interaction de l’AscOOH avec le métabolisme hépatique produisant une chute de la concentration plasmatique de cholestérol et de triglycérides. Le modèle cellulaire n’a pas permis d’élucider le mécanisme moléculaire de l’action de l’AscOOH sur le métabolisme.

Segmentation d’images intravasculaires ultrasonores

L'imagerie intravasculaire ultrasonore (IVUS) est une technologie médicale par cathéter qui produit des images de coupe des vaisseaux sanguins. Elle permet de quantifier et d'étudier la morphologie de plaques d'athérosclérose en plus de visualiser la structure des vaisseaux sanguins (lumière, intima, plaque, média et adventice) en trois dimensions. Depuis quelques années, cette méthode d'imagerie est devenue un outil de choix en recherche aussi bien qu'en clinique pour l'étude de la maladie athérosclérotique. L'imagerie IVUS est par contre affectée par des artéfacts associés aux caractéristiques des capteurs ultrasonores, par la présence de cônes d'ombre causés par les calcifications ou des artères collatérales, par des plaques dont le rendu est hétérogène ou par le chatoiement ultrasonore (speckle) sanguin. L'analyse automatisée de séquences IVUS de grande taille représente donc un défi important. Une méthode de segmentation en trois dimensions (3D) basée sur l'algorithme du fast-marching à interfaces multiples est présentée. La segmentation utilise des attributs des régions et contours des images IVUS. En effet, une nouvelle fonction de vitesse de propagation des interfaces combinant les fonctions de densité de probabilité des tons de gris des composants de la paroi vasculaire et le gradient des intensités est proposée. La segmentation est grandement automatisée puisque la lumière du vaisseau est détectée de façon entièrement automatique. Dans une procédure d'initialisation originale, un minimum d'interactions est nécessaire lorsque les contours initiaux de la paroi externe du vaisseau calculés automatiquement sont proposés à l'utilisateur pour acceptation ou correction sur un nombre limité d'images de coupe longitudinale. La segmentation a été validée à l'aide de séquences IVUS in vivo provenant d'artères fémorales provenant de différents sous-groupes d'acquisitions, c'est-à-dire pré-angioplastie par ballon, post-intervention et à un examen de contrôle 1 an suivant l'intervention. Les résultats ont été comparés avec des contours étalons tracés manuellement par différents experts en analyse d'images IVUS. Les contours de la lumière et de la paroi externe du vaisseau détectés selon la méthode du fast-marching sont en accord avec les tracés manuels des experts puisque les mesures d'aire sont similaires et les différences point-à-point entre les contours sont faibles. De plus, la segmentation par fast-marching 3D s'est effectuée en un temps grandement réduit comparativement à l'analyse manuelle. Il s'agit de la première étude rapportée dans la littérature qui évalue la performance de la segmentation sur différents types d'acquisition IVUS. En conclusion, la segmentation par fast-marching combinant les informations des distributions de tons de gris et du gradient des intensités des images est précise et efficace pour l'analyse de séquences IVUS de grandes tailles. Un outil de segmentation robuste pourrait devenir largement répandu pour la tâche ardue et fastidieuse qu'est l'analyse de ce type d'images.

Les transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 contribuent au maintien de l’homéostasie du cholestérol intratesticulaire

Le testicule assure la production des spermatozoïdes et la sécrétion de la testostérone. Chaque fonction est assumée par un compartiment cellulaire distinct: l’épithélium séminifère et le tissu interstitiel. Le cholestérol, présent dans les deux compartiments, est un composé indispensable aux membranes cellulaires et un précurseur essentiel de la testostérone. Dans le compartiment interstitiel, environ 40 % du cholestérol utilisé pour la production hormonale est importé du sang à partir des lipoprotéines HDL et/ou LDL. Dans l’épithélium séminifère, la cellule de Sertoli assure le contrôle et le maintien de la spermatogenèse. Elle a la capacité de synthétiser du cholestérol à partir de l’acétate in vitro, néanmoins, il n’y a pas d’évidence qu’elle le fait in vivo. De plus il existe, au niveau des tubules séminifères, une barrière hémato-testiculaire qui empêche le libre passage de plusieurs composés sanguins, y compris le cholestérol. Nous avons testé l’hypothèse qu’il existe des moyens d’importation du cholestérol sanguin, mais aussi l’exportation du cholestérol intra-tissulaire, qui contourneraient cette barrière et qui contribueraient au maintien du taux intratubulaire du cholestérol compatible avec le bon déroulement de la spermatogenèse. Nous avons comparé les taux de variation de l’expression de l’ARNm et de la protéine des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 aux taux de variation du cholestérol libre et estérifié au cours de la spermatogenèse chez les souris normales durant le développement postnatal. Afin de mieux apprécier le niveau d’implication de chacun de ces récepteurs, nous avons examiné comment la suppression du gène d’une enzyme comme la lypase hormono-sensible (HSL) ou de celui d’un transporteur de cholestérol comme SR-BI, CD36 ou NPC1 était compensée et comment cette suppression affectait le taux de cholestérol libre et estérifié dans chacun des deux compartiments cellulaires du testicule. Nous avons dans un premier temps mis au point une nouvelle technique d’isolation des testicules en fraction enrichie en tissu interstitiel (ITf) et en tubules séminifères (STf) qui a l’avantage de mieux préserver l’intégrité des formes phosphorylées et glycosylées des protéines comparée aux techniques préexistantes. Les résultats de nos analyses ont montré que l’expression de SR-BI et CD36 étaient maximales dans les ITf au moment où les souris ont complété leur maturité sexuelle et où le niveau de synthèse de la testostérone était maximal. Dans les tubules séminifères, l’expression maximale de SR-BI et le taux le plus élevé de cholestérol estérifié étaient mesurés de façon concomitante à 35 jours après la naissance, au moment où la première vague de l’activité spermatogénétique était complétée. L’expression de l’ABCA1 était maximale au moment où le taux de cholestérol était élevé et minimale au moment où le taux de cholestérol était le plus bas, alors que le niveau d’expression de CD36 était maximal chez l’adulte au moment où le taux de spermiation était le plus élevé. L’expression de SR-BII variait peu dans les deux compartiments cellulaires durant le développement. La suppression génétique de la HSL et de NPC1, qui cause une infertilité chez les souris mâles, était accompagnée d’une accumulation de cholestérol libre et estérifié dans les tubules séminifères. Par contre, la suppression génétique de SR-BI et CD36, qui ne causent pas d’infertilité chez les souris mâles était sans impact significatif sur le taux de cholestérol intratubulaire. Nous avons montré que l’invalidation génétique d’un transporteur sélectif ou d’une enzyme du métabolisme du cholestérol était accompagnée d’un ensemble de mécanismes de compensation visant à maintenir le taux de cholestérol libre aux niveaux semblables à ceux mesurés dans les fractions tissulaires de souris normales. Ensemble, nos résultats ont montré que l’expression des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 variait en fonction de la spermatogenèse et du taux intratesticulaire du cholestérol suggérant leur contribution au maintien de l’homéostasie du cholestérol intratesticulaire.

Directed evolution of human dihydrofolate reductase: towards a better understanding of binding at the active site

La dihydrofolate réductase humaine (DHFRh) est une enzyme essentielle à la prolifération cellulaire, ce qui en fait une cible de choix pour le traitement de différents cancers. À cet effet, plusieurs inhibiteurs spécifiques de la DHFRh, les antifolates, ont été mis au point : le méthotrexate (MTX) et le pemetrexed (PMTX) en sont de bons exemples. Malgré l’efficacité clinique certaine de ces antifolates, le développement de nouveaux traitements s’avère nécessaire afin de réduire les effets secondaires liés à leur utilisation. Enfin, dans l’optique d’orienter la synthèse de nouveaux composés inhibiteurs des DHFRh, une meilleure connaissance des interactions entre les antifolates et leur enzyme cible est primordiale. À l’aide de l’évolution dirigée, il a été possible d’identifier des mutants de la DHFRh pour lesquels l’affinité envers des antifolates cliniquement actifs se voyait modifiée. La mutagenèse dite ¬¬de saturation a été utilisée afin de générer des banques de mutants présentant une diversité génétique au niveau des résidus du site actif de l’enzyme d’intérêt. De plus, une nouvelle méthode de criblage a été mise au point, laquelle s’est avérée efficace pour départager les mutations ayant entrainé une résistance aux antifolates et/ou un maintient de l’activité enzymatique envers son substrat natif, soient les phénotypes d’activité. La méthode de criblage consiste dans un premier temps en une sélection bactérienne à haut débit, puis dans un second temps en un criblage sur plaques permettant d’identifier les meilleurs candidats. Plusieurs mutants actifs de la DHFRh, résistants aux antifolates, ont ainsi pu être identifiés et caractérisés lors d’études de cinétique enzymatique (kcat et IC50). Sur la base de ces résultats cinétiques, de la modélisation moléculaire et des données structurales de la littérature, une étude structure-activité a été effectuée. En regardant quelles mutations ont les effets les plus significatif sur la liaison, nous avons commencé à construire un carte moléculaire des contacts impliqués dans la liaison des ligands. Enfin, des connaissances supplémentaires sur les propriétés spécifiques de liaison ont put être acquises en variant l’inhibiteur testé, permettant ainsi une meilleure compréhension du phénomène de discrimination du ligand.

Modulation du cytochrome P450 dans un modèle murin d'insuffisance rénale chronique

Introduction : Les modèles murins sont grandement utilisés dans l’étude des maladies rénales et des pathologies associées. La concentration de la créatinine sérique est un bon indicateur de la filtration glomérulaire et en présence d’insuffisance rénale chronique (IRC), les concentrations de créatinine sérique (et la clairance) reflètent la sévérité de l’IRC. De plus, il a été démontré que l’IRC modifie le métabolisme des médicaments en diminuant l’activité et l’expression des enzymes hépatiques du cytochrome P450 (CYP450). Afin d’étudier la modulation du P450 par l’IRC avec un modèle murin et de confirmer nos résultats chez le rat, nous devons 1) développer un modèle d’IRC chez la souris, 2) mettre au point une technique de dosage des marqueurs de l’IRC et, 3) évaluer l’expression protéique du CYP450 en présence IRC. Matériel et Méthode : Trois modèles chirurgicaux d’IRC chez la souris ont été développés. Une méthode du dosage de la créatinine par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) a été mise au point chez la souris et l’expression protéique du P450 a été mesurée par immunobuvardage de type Western. Résultats : Plusieurs paramètres de CLHP comme le pH, la concentration et le débit de la phase mobile modifient le pic d’élution et le temps de rétention de la créatinine. Concernant le modèle expérimental, on observe une perte de poids et une augmentation de la concentration plasmatique de la créatinine chez les souris avec une IRC. De plus, l’expression protéique de plusieurs isoformes du cytochrome P450 est modulée par l’IRC. Nous observons une diminution du CYP 2D de 42% (p < 0,01), du CYP 3A11 de 60% et du CYP 1A de 37% (p <0,01) par rapport aux souris témoins. On ne dénote aucun changement significatif au niveau de l’isoforme 2E1. Conclusion : Il est possible d’induire une insuffisance rénale chronique chez la souris suite à une néphrectomie. La technique de dosage de la créatinine par CLHP est précise et exacte et permet de caractériser la sévérité de l’IRC chez la souris. L’expression protéique du CYP450 est régulée à la baisse dans le foie des souris atteintes d’IRC.

Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Développement de techniques analytiques pour la détermination des agents anti-infectieux dans les eaux environnementales

Les agents anti-infectieux sont utilisés pour traiter ou prévenir les infections chez les humains, les animaux, les insectes et les plantes. L’apparition de traces de ces substances dans les eaux usées, les eaux naturelles et même l’eau potable dans plusieurs pays du monde soulève l’inquiétude de la communauté scientifique surtout à cause de leur activité biologique. Le but de ces travaux de recherche a été d’étudier la présence d’anti-infectieux dans les eaux environnementales contaminées (c.-à-d. eaux usées, eaux naturelles et eau potable) ainsi que de développer de nouvelles méthodes analytiques capables de quantifier et confirmer leur présence dans ces matrices. Une méta-analyse sur l’occurrence des anti-infectieux dans les eaux environnementales contaminées a démontré qu’au moins 68 composés et 10 de leurs produits de transformation ont été quantifiés à ce jour. Les concentrations environnementales varient entre 0.1 ng/L et 1 mg/L, selon le composé, la matrice et la source de contamination. D’après cette étude, les effets nuisibles des anti-infectieux sur le biote aquatique sont possibles et ces substances peuvent aussi avoir un effet indirect sur la santé humaine à cause de sa possible contribution à la dissémination de la résistance aux anti-infecteiux chez les bactéries. Les premiers tests préliminaires de développement d’une méthode de détermination des anti-infectieux dans les eaux usées ont montré les difficultés à surmonter lors de l’extraction sur phase solide (SPE) ainsi que l’importance de la sélectivité du détecteur. On a décrit une nouvelle méthode de quantification des anti-infectieux utilisant la SPE en tandem dans le mode manuel et la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Les six anti-infectieux ciblés (sulfaméthoxazole, triméthoprime, ciprofloxacin, levofloxacin, clarithromycin et azithromycin) ont été quantifiés à des concentrations entre 39 et 276 ng/L dans les échantillons d’affluent et d’effluent provenant d’une station d’épuration appliquant un traitement primaire et physico- chimique. Les concentrations retrouvées dans les effluents indiquent que la masse moyenne totale de ces substances, déversées hebdomadairement dans le fleuve St. Laurent, était de ~ 2 kg. En vue de réduire le temps total d’analyse et simplifier les manipulations, on a travaillé sur une nouvelle méthode de SPE couplée-LC-MS/MS. Cette méthode a utilisé une technique de permutation de colonnes pour préconcentrer 1.00 mL d’échantillon dans une colonne de SPE couplée. La performance analytique de la méthode a permis la quantification des six anti-infectieux dans les eaux usées municipales et les limites de détection étaient du même ordre de grandeur (13-60 ng/L) que les méthodes basées sur la SPE manuelle. Ensuite, l’application des colonnes de SPE couplée de chromatographie à débit turbulent pour la préconcentration de six anti-infectieux dans les eaux usées a été explorée pour diminuer les effets de matrice. Les résultats obtenus ont indiqué que ces colonnes sont une solution de réchange intéressante aux colonnes de SPE couplée traditionnelles. Finalement, en vue de permettre l’analyse des anti-infectieux dans les eaux de surface et l’eau potable, une méthode SPE couplée-LC-MS/MS utilisant des injections de grand volume (10 mL) a été développée. Le volume de fuite de plusieurs colonnes de SPE couplée a été estimé et la colonne ayant la meilleure rétention a été choisie. Les limites de détection et de confirmation de la méthode ont été entre 1 à 6 ng/L. L’analyse des échantillons réels a démontré que la concentration des trois anti-infectieux ciblés (sulfaméthoxazole, triméthoprime et clarithromycine) était au dessous de la limite de détection de la méthode. La mesure des masses exactes par spectrométrie de masse à temps d’envol et les spectres des ions produits utilisant une pente d’énergie de collision inverse dans un spectromètre de masse à triple quadripôle ont été explorés comme des méthodes de confirmation possibles.

L’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de la charge virale du VPH-16 dans les maladies précancéreuses du col utérin

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16.

Paramétrisation de la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire haute fréquence et pertinence comme facteur de risque de la thrombose veineuse

L’agrégation érythrocytaire est le principal facteur responsable des propriétés non newtoniennes sanguines pour des conditions d’écoulement à faible cisaillement. Lorsque les globules rouges s’agrègent, ils forment des rouleaux et des structures tridimensionnelles enchevêtrées qui font passer la viscosité sanguine de quelques mPa.s à une centaine de mPa.s. Cette organisation microstructurale érythrocytaire est maintenue par des liens inter-globulaires de faible énergie, lesquels sont brisés par une augmentation du cisaillement. Ces propriétés macroscopiques sont bien connues. Toutefois, les liens étiologiques entre ces propriétés rhéologiques générales et leurs effets pathophysiologiques demeurent difficiles à évaluer in vivo puisque les propriétés sanguines sont dynamiques et fortement tributaires des conditions d’écoulement. Ainsi, à partir de propriétés rhéologiques mesurées in vitro dans des conditions contrôlées, il devient difficile d’extrapoler leurs valeurs dans un environnement physiologique. Or, les thrombophlébites se développent systématiquement en des loci particuliers du système cardiovasculaire. D’autre part, plusieurs études cliniques ont établi que des conditions hémorhéologiques perturbées constituent des facteurs de risque de thrombose veineuse mais leurs contributions étiologiques demeurent hypothétiques ou corrélatives. En conséquence, un outil de caractérisation hémorhéologique applicable in vivo et in situ devrait permettre de mieux cerner et comprendre ces implications. Les ultrasons, qui se propagent dans les tissus biologiques, sont sensibles à l’agrégation érythrocytaire. De nature non invasive, l’imagerie ultrasonore permet de caractériser in vivo et in situ la microstructure sanguine dans des conditions d’écoulements physiologiques. Les signaux ultrasonores rétrodiffusés portent une information sur la microstructure sanguine reflétant directement les perturbations hémorhéologiques locales. Une cartographie in vivo de l’agrégation érythrocytaire, unique aux ultrasons, devrait permettre d’investiguer les implications étiologiques de l’hémorhéologie dans la maladie thrombotique vasculaire. Cette thèse complète une série de travaux effectués au Laboratoire de Biorhéologie et d’Ultrasonographie Médicale (LBUM) du centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal portant sur la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire et menant à une application in vivo de la méthode. Elle se situe à la suite de travaux de modélisation qui ont mis en évidence la pertinence d’un modèle particulaire tenant compte de la densité des globules rouges, de la section de rétrodiffusion unitaire d’un globule et du facteur de structure. Ce modèle permet d’établir le lien entre la microstructure sanguine et le spectre fréquentiel du coefficient de rétrodiffusion ultrasonore. Une approximation au second ordre en fréquence du facteur de structure est proposée dans ces travaux pour décrire la microstructure sanguine. Cette approche est tout d’abord présentée et validée dans un champ d’écoulement cisaillé homogène. Une extension de la méthode en 2D permet ensuite la cartographie des propriétés structurelles sanguines en écoulement tubulaire par des images paramétriques qui mettent en évidence le caractère temporel de l’agrégation et la sensibilité ultrasonore à ces phénomènes. Une extrapolation menant à une relation entre la taille des agrégats érythrocytaires et la viscosité sanguine permet l’établissement de cartes de viscosité locales. Enfin, il est démontré, à l’aide d’un modèle animal, qu’une augmentation subite de l’agrégation érythrocytaire provoque la formation d’un thrombus veineux. Le niveau d’agrégation, la présence du thrombus et les variations du débit ont été caractérisés, dans cette étude, par imagerie ultrasonore. Nos résultats suggèrent que des paramètres hémorhéologiques, préférablement mesurés in vivo et in situ, devraient faire partie du profil de risque thrombotique.

Vers une meilleure caractérisation des sujets atteints d’asthme exacerbé au travail

Introduction: L’asthme relié au travail (ART) est induit ou aggravé par le milieu du travail. L’asthme professionnel (AP) et l’asthme exacerbé au travail (AET) sont difficiles à distinguer en pratique clinique puisque dans les deux conditions les travailleurs se plaignent d’une détérioration de leur asthme au travail. De plus, les médecins sont souvent confrontés à des patients ayant des symptômes respiratoires reliés au travail (SRT) sans être asthmatiques. Ces patients sont souvent exclus des études qui visent à mieux caractériser l’ART. Objectifs : 1. Comparer la variabilité quotidienne des débits expiratoires de pointe (DEP) durant les périodes au et hors travail chez des sujets atteints d’AP et d’AET. 2. Évaluer la prévalence des patients ayant des SRT parmi les sujets référés pour possibilité d’ART, et comparer leurs caractéristiques et leur environnement professionnel avec ceux ayant l’ART. Résultats : L’exposition professionnelle induit une variabilité accrue des DEP chez les sujets avec AP et AET mais celle-ci est plus prononcée dans l’AP. Les sujets ayant des SRT sans être asthmatiques représentent une grande proportion des sujets référés pour possibilité d’ART. Conclusions : L’ART devrait être considéré chez tous les individus qui présentent un asthme de novo, ou une aggravation de leur asthme. La similitude des symptômes entre les sujets ayant des SRT et l’ART rend nécessaire d’effectuer une évaluation extensive. Cette évaluation devrait se faire selon une approche par étapes dans laquelle des tests objectifs améliorent la certitude du diagnostic et aident à différencier entre l’AP et l’AET.

Étude moléculaire des mécanismes d’action de potentiateurs du canal CFTR sur le canal KCa3.1

Les cellules épithéliales des voies aériennes respiratoires sécrètent du Cl- via le canal CFTR. La fibrose kystique est une maladie génétique fatale causée par des mutations de ce canal. La mutation la plus fréquente en Amérique du Nord, ∆F508, met en péril la maturation de la protéine et affecte les mécanismes d’activation du canal. Au cours des dernières années, plusieurs molécules ont été identifiées par criblage à haut débit qui peuvent rétablir l’activation de protéines CFTR mutées. Ces molécules sont nommées potentiateurs. Les canaux K+ basolatéraux, dont KCa3.1, jouent un rôle bien documenté dans l’établissement d’une force électromotrice favorable à la sécrétion de Cl- par CFTR dans les cellules épithéliales des voies aériennes respiratoires. Il a par exemple été démontré que l’application de 1-EBIO, un activateur de KCa3.1, sur des monocouches T84 résulte en une augmentation soutenue de la sécrétion de Cl- et que cette augmentation était réversible suite à l’application de CTX, un inhibiteur de KCa3.1(Devor et al., 1996). Dans le cadre d’une recherche de potentiateurs efficaces en conditions physiologiques et dans un contexte global de transport trans-cellulaire, il devient essentiel de considérer les effets des potentiateurs de CFTR sur KCa3.1. Une caractérisation électrophysiologique par la méthode du patch clamp et structurelle via l’utilisation de canaux modifiés par mutagenèse dirigée de différents potentiateurs de CFTR sur KCa3.1 fut donc entreprise afin de déterminer l’action de ces molécules sur l’activité de KCa3.1 et d’en établir les mécanismes. Nous présentons ici des résultats portant sur les effets sur KCa3.1 de quelques potentiateurs de CFTR possédant différentes structures. Un criblage des effets de ces molécules sur KCa3.1 a révélé que la genisteine, le SF-03, la curcumine et le VRT-532 ont des effets inhibiteurs sur KCa3.1. Nos résultats suggèrent que le SF-03 pourrait agir sur une protéine accessoire et avoir un effet indirect sur KCa3.1. La curcumine aurait aussi une action inhibitrice indirecte, probablement via la membrane cellulaire. Nos recherches sur les effets du VRT-532 ont montré que l’accessibilité au site d’action de cette v molécule est indépendante de l’état d’ouverture de KCa3.1. L’absence d’effets inhibiteurs de VRT-532 sur le mutant constitutivement actif V282G indique que cette molécule pourrait agir via l’interaction CaM-KCa3.1 et nécessiter la présence de Ca2+ pour agir. Par ailleurs, un autre potentiateur de CFTR, le CBIQ, a des effets potentiateurs sur KCa3.1. Nos résultats en canal unitaire indiquent qu’il déstabilise un état fermé du canal. Nos travaux montrent aussi que CBIQ augmente la probabilité d’ouverture de KCa3.1 en conditions sursaturantes de Ca2+, ainsi que son affinité apparente pour le Ca2+. Des expériences où CBIQ est appliqué en présence ou en absence de Ca2+ ont indiqué que l’accessibilité à son site d’action est indépendante de l’état d’ouverture de KCa3.1, mais que la présence de Ca2+ est nécessaire à son action. Ces résultats sont compatibles avec une action de CBIQ déstabilisant un état fermé du canal. Finalement, des expériences en Ba2+ nous ont permis d’investiguer la région du filtre de sélectivité de KCa3.1 lors de l’action de CBIQ et nos résultats pointent vers une action de CBIQ dans cette région. Sur la base de nos résultats nous concluons que CBIQ, un potentiateur de CFTR, aurait un effet activateur sur KCa3.1 via la déstabilisation d’un état fermé du canal à travers une action sur sa ‘gate’ au niveau du filtre de sélectivité. De plus, les potentiateurs de CFTR ayant montré des effets inhibiteurs sur KCa3.1 pourraient agir via la membrane ou via une protéine accessoire du canal ou sur l’interaction CaM-KCa3.1. Dans l’optique de traitements potentiels de la fibrose kystique, nos résultats indiquent que le CBIQ pourrait être un potentiateur efficace pusiqu’il est capable de trimuler à la fois KCa3.1 et CFTR. Par contre, dans les cas du VRT-532 et du SF-03, une inhibition de KCa3.1 pourraient en faire des potentiateurs moins efficaces.