A human immune data-informed vaccine concept elicits strong and broad T-cell specificities associated with HIV-1 control in mice and macaques

Background: None of the HIV T-cell vaccine candidates that have reached advanced clinical testing have been able to induce protective T cell immunity. A major reason for these failures may have been suboptimal T cell immunogen designs. Methods: To overcome this problem, we used a novel immunogen design approach that is based on functional T cell response data from more than 1,000 HIV-1 clade B and C infected individuals and which aims to direct the T cell response to the most vulnerable sites of HIV-1. Results: Our approach identified 16 regions in Gag, Pol, Vif and Nef that were relatively conserved and predominantly targeted by individuals with reduced viral loads. These regions formed the basis of the HIVACAT T-cell Immunogen (HTI) sequence which is 529 amino acids in length, includes more than 50 optimally defined CD4+ and CD8+ T-cell epitopes restricted by a wide range of HLA class I and II molecules and covers viral sites where mutations led to a dramatic reduction in viral replicative fitness. In both, C57BL/6 mice and Indian rhesus macaques immunized with an HTI-expressing DNA plasmid (DNA.HTI) induced broad and balanced T-cell responses to several segments within Gag, Pol, and Vif. DNA.HTI induced robust CD4+ and CD8+ T cell responses that were increased by a booster vaccination using modified virus Ankara (MVA.HTI), expanding the DNA.HTI induced response to up to 3.2% IFN-γ T-cells in macaques. HTI-specific T cells showed a central and effector memory phenotype with a significant fraction of the IFN-γ+ CD8+ T cells being Granzyme B+ and able to degranulate (CD107a+). Conclusions: These data demonstrate the immunogenicity of a novel HIV-1 T cell vaccine concept that induced broadly balanced responses to vulnerable sites of HIV-1 while avoiding the induction of responses to potential decoy targets that may divert effective T-cell responses towards variable and less protective viral determinants.

HIV-1 immune activation induces siglec-1 expression and enhances viral trans-infection in blood and tissue myeloid cells

Background: Myeloid cells are key players in the recognition and response of the host against invading viruses. Paradoxically, upon HIV-1 infection, myeloid cells might also promote viral pathogenesis through trans-infection, a mechanism that promotes HIV-1 transmission to target cells via viral capture and storage. The receptor Siglec-1 (CD169) potently enhances HIV-1 trans-infection and is regulated by immune activating signals present throughout the course of HIV-1 infection, such as interferon α (IFNα). Results: Here we show that IFNα-activated dendritic cells, monocytes and macrophages have an enhanced ability to capture and trans-infect HIV-1 via Siglec-1 recognition of viral membrane gangliosides. Monocytes from untreated HIV-1-infected individuals trans-infect HIV-1 via Siglec-1, but this capacity diminishes after effective antiretroviral treatment. Furthermore, Siglec-1 is expressed on myeloid cells residing in lymphoid tissues, where it can mediate viral trans-infection. Conclusions: Siglec-1 on myeloid cells could fuel novel CD4+ T-cell infections and contribute to HIV-1 dissemination in vivo.

Sisäisen toimittajan palvelutasosopimuksen kehittäminen ja toimitusvarmuuden parantaminen, CASE: oy Shell ab

Tämän tutkielman tarkoituksena on tehostaa toimitusketjua kehittämällä palvelutasosopimusta ja parantamalla toimitusvarmuutta toimittajan ja oy Shell ab:n välillä. Työssä perehdytään näiden kahden yrityksen väliseen sopimukseen ja toimitusvarmuutta kuvaavaan mittariin nimeltä Supplier OTIF. Nykytila arvioidaan molempien osalta ja mahdollisia parantavia toimenpiteitä tuodaan esille. Tämä tutkimus perustuu yrityksessä työskentelyn ohella haastatteluihin, kyselyihin sekä omiin havaintoihin eri osastoilla. Työn teoriaosuudessa tarkastellaan ostosopimuksen yleisintä kaupallista sisältöä. Lisäksi paneudutaan palveluyrityksen käytäntöihin, tulkitaan palveluyrityksen suorituskykyä ja sen mittaamista tunnuslukujen avulla. Tutkimus osoittaa, että niin palvelutasosopimus kuin toimitusvarmuuskin eivät ole riittävällä tasolla case-yrityksessä. Erityisesti osapuolien välistä yhteistyötä ja tiedonjakoa on parannettava tavoitteiden saavuttamiseksi. Työssä esiteltyjen kehitys- ja parannusehdotusten osittainen käyttöönotto aikaansai toimitusketjun tehokkaamman toiminnan. Case-yrityksen tuleekin harkita lisätoimenpiteiden käyttöönottoa. Toiminnan sekä yhteistyön parantaminen yhä edelleen jää case-yrityksen ja toimittajien yhteisesti tulevaisuudessa tehtävien ratkaisujen varaan.

Inflation Targeting Under Asymmetric Preferences

This paper develops and estimates a game-theoretical model of inflation targeting where the central banker's preferences are asymmetric around the targeted rate. In particular, positive deviations from the target can be weighted more, or less, severely than negative ones in the central banker's loss function. It is shown that some of the previous results derived under the assumption of symmetry are not robust to the generalization of preferences. Estimates of the central banker's preference parameters for Canada, Sweden, and the United Kingdom are statistically different from the ones implied by the commonly used quadratic loss function. Econometric results are robust to different forecasting models for the rate of unemployment but not to the use of measures of inflation broader than the one targeted.

Les facteurs declencheurs des crises financieres internationales

Ce rapport s'inscrit dans la problematique soulevée par l'insistance des milieux financiers américains et du Trésor américain à libéraliser et à globaliser les mouvements internationaux de capitaux. Dans cette perspective, il tente de répondre à trois questions, à savoir 1) est-ce que la finance internationale en général et les institutions monétaires et financières nationales et internationales sont sources d'instabilité financière et économique pour les pays? 2) est-il possible d'éviter que les bénéfices découlant de l'accès accru aux marchés internationaux des capitaux soient diminués et même renversés par des crises monétaires et financières internationales et nationales et, comme corollaire, 3) est-ce que le systême actuel des monnaies nationales est dépassé ?

The Backing of Government Debt and the Price Level

This paper studies the interdependence between fiscal and monetary policies, and their joint role in the determination of the price level. The government is characterized by a long-run fiscal policy rule whereby a given fraction of the outstanding debt, say d, is backed by the present discounted value of current and future primary surpluses. The remaining debt is backed by seigniorage revenue. The parameter d characterizes the interdependence between fiscal and monetary authorities. It is shown that in a standard monetary economy, this policy rule implies that the price level depends not only on the money stock, but also on the proportion of debt that is backed with money. Empirical estimates of d are obtained for OECD countries using data on nominal consumption, monetary base, and debt. Results indicate that debt plays only a minor role in the determination of the price level in these economies. Estimates of d correlate well with institutional measures of central bank independence.

Nonlinear Monetary Policy Rules: Some New Evidence for the U.S.

This paper derives optimal monetary policy rules in setups where certainty equivalence does not hold because either central bank preferences are not quadratic, and/or the aggregate supply relation is nonlinear. Analytical results show that these features lead to sign and size asymmetries, and nonlinearities in the policy rule. Reduced-form estimates indicate that US monetary policy can be characterized by a nonlinear policy rule after 1983, but not before 1979. This finding is consistent with the view that the Fed's inflation preferences during the Volcker-Greenspan regime differ considerably from the ones during the Burns-Miller regime.

Finite-Sample Simulation-Based Inference in VAR Models with Applications to Order Selection and Causality Testing

Statistical tests in vector autoregressive (VAR) models are typically based on large-sample approximations, involving the use of asymptotic distributions or bootstrap techniques. After documenting that such methods can be very misleading even with fairly large samples, especially when the number of lags or the number of equations is not small, we propose a general simulation-based technique that allows one to control completely the level of tests in parametric VAR models. In particular, we show that maximized Monte Carlo tests [Dufour (2002)] can provide provably exact tests for such models, whether they are stationary or integrated. Applications to order selection and causality testing are considered as special cases. The technique developed is applied to quarterly and monthly VAR models of the U.S. economy, comprising income, money, interest rates and prices, over the period 1965-1996.

The Transmission of Monetary Policy in a Multi-Sector Economy

This paper constructs and estimates a sticky-price, Dynamic Stochastic General Equilibrium model with heterogenous production sectors. Sectors differ in price stickiness, capital-adjustment costs and production technology, and use output from each other as material and investment inputs following an Input-Output Matrix and Capital Flow Table that represent the U.S. economy. By relaxing the standard assumption of symmetry, this model allows different sectoral dynamics in response to monetary policy shocks. The model is estimated by Simulated Method of Moments using sectoral and aggregate U.S. time series. Results indicate 1) substantial heterogeneity in price stickiness across sectors, with quantitatively larger differences between services and goods than previously found in micro studies that focus on final goods alone, 2) a strong sensitivity to monetary policy shocks on the part of construction and durable manufacturing, and 3) similar quantitative predictions at the aggregate level by the multi-sector model and a standard model that assumes symmetry across sectors.

The Dynamic (In)efficiency of Monetary Policy by Committee

This paper develops a model where the value of the monetary policy instrument is selected by a heterogenous committee engaged in a dynamic voting game. Committee members differ in their institutional power and, in certain states of nature, they also differ in their preferred instrument value. Preference heterogeneity and concern for the future interact to generate decisions that are dynamically ineffcient and inertial around the previously-agreed instrument value. This model endogenously generates autocorrelation in the policy variable and provides an explanation for the empirical observation that the nominal interest rate under the central bank’s control is infrequently adjusted.

Symbolique florale dans le tableau de Jean-Baptiste Belin de Fontenay Vase d’or, fleurs et buste de Louis XIV (1687)

Le tableau de Jean-Baptiste Belin de Fontenay intitulé Vase d’or, fleurs et buste de Louis XIV est le morceau de réception que le peintre a présenté à l’Académie royale de peinture et de sculpture en 1687. Malheureusement peu étudié, ce tableau n’en comporte pas moins trois problématiques très intéressantes. Tout d’abord, il rassemble trois genres de peinture dans une seule composition : la nature morte, le portrait et la peinture d’histoire, illustrés respectivement par les fleurs, le buste du roi et la pièce d’armure. L’association de ces trois genres dans un tableau de nature morte est peu commune dans la peinture française du 17e siècle. Il est donc nécessaire de vérifier s’il existe un lien entre les fleurs, l’image de Louis XIV et l’armure. Ensuite, le contraste entre la polychromie des fleurs et la monochromie de la sculpture et de l’ameublement est frappante ; il est possible de lier ce contraste au phénomène des débats entre le dessin et la couleur de l’Académie royale de peinture et de sculpture à la deuxième moitié du 17e siècle. D’ailleurs, les fleurs, qui n’étaient pas le sujet central dans le programme original de Le Brun, deviennent le sujet principal du tableau et occupent une place plus importante que le buste de Louis XIV. Cette modification n’a cependant pas choqué les juges de l’Académie puisque la toile a été acceptée sans contestation. Elle amène donc à s’interroger sur la hiérarchie des genres de peinture qui est la doctrine officielle de l’Académie royale de peinture et de sculpture de l’époque. Le noyau de la recherche consiste à vérifier si les fleurs n’occupent qu’une simple fonction décorative ou si elles peuvent être associées à des symboles. Notre recherche examine d’abord l’utilisation des symboles floraux dans la culture française du 17e siècle. Par la suite, elle étudie cette utilisation dans le domaine politique, à savoir que les fleurs pourraient être liées à la louange de Louis XIV. Enfin, elle analyse les domaines artistiques et esthétiques, c’est-à-dire la façon dont le tableau reflète, par l’utilisation des symboles floraux, l’évolution des théories de l’art, la hiérarchie des genres de peinture et les débats du dessin et de la couleur, en France, durant la deuxième moitié du 17e siècle.

Intestin et défauts métaboliques dans la résistance à l'insuline

En lien avec l’augmentation constante de l’obésité, de plus en plus de personnes sont atteintes de résistance à l’insuline ou de diabète de type 2. Ce projet doctoral s’est surtout intéressé à l’une des conséquences majeures des pathologies cardiométaboliques, soit la dyslipidémie diabétique. À cet égard, les gens présentant une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2 sont plus à risque de développer des perturbations lipidiques caractérisées essentiellement par des taux élevés de triglycérides et de LDL-cholestérol ainsi que de concentrations restreintes en HDL-cholestérol dans la circulation. Les risques de maladies cardiovasculaires sont ainsi plus élevés chez ces patients. Classiquement, trois organes sont connus pour développer l’insulino-résistance : le muscle, le tissu adipeux et le foie. Néanmoins, certaines évidences scientifiques commencent également à pointer du doigt l’intestin, un organe critique dans la régulation du métabolisme des lipides postprandiaux, et qui pourrait, conséquemment, avoir un impact important dans l’apparition de la dyslipidémie diabétique. De façon très intéressante, des peptides produits par l’intestin, notamment le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ont déjà démontré leur potentiel thérapeutique quant à l’amélioration du statut diabétique et leur rôle dans le métabolisme intestinal lipoprotéinique. Une autre évidence est apportée par la chirurgie bariatrique qui a un effet positif, durable et radical sur la perte pondérale, le contrôle métabolique et la réduction des comorbidités du diabète de type 2, suite à la dérivation bilio-intestinale. Les objectifs centraux du présent programme scientifique consistent donc à déterminer le rôle de l’intestin dans (i) l’homéostasie lipidique/lipoprotéinique en réponse à des concentrations élevées de glucose (à l’instar du diabète) et à des peptides gastro-intestinaux tels que le PYY (peptide YY); (ii) la coordination du métabolisme en disposant de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) comme senseur incontournable permettant l’ajustement précis des besoins et disponibilités énergétiques cellulaires; et (iii) l’ajustement de sa capacité d’absorption des graisses alimentaires en fonction du gain ou de la perte de sa sensibilité à l’insuline démontrée dans les spécimens intestinaux humains prélevés durant la chirurgie bariatrique. Dans le but de confirmer le rôle de l’intestin dans la dyslipidémie diabétique, nous avons tout d’abord utilisé le modèle cellulaire intestinal Caco-2/15. Ces cellules ont permis de démontrer qu’en présence de hautes concentrations de glucose en basolatéral, telle qu’en condition diabétique, l’intestin absorbe davantage de cholestérol provenant de la lumière intestinale par l’intermédiaire du transporteur NPC1L1 (Niemann Pick C1-like 1). L’utilisation de l’ezetimibe, un inhibiteur du NPC1L1, a permis de contrecarrer cette augmentation de l’expression de NPC1L1 tout comme l’élévation de l’absorption du cholestérol, prouvant ainsi que le NPC1L1 est bel et bien responsable de cet effet. D’autre part, des travaux antérieurs avaient identifié certains indices quant à un rôle potentiel du peptide intestinal PYY au niveau du métabolisme des lipides intestinaux. Toutefois, aucune étude n’avait encore traité cet aspect systématiquement. Pour établir définitivement l’aptitude du PYY à moduler le transport et le métabolisme lipidique dans l’intestin, nous avons utilisé les cellules Caco-2/15. Notre étude a permis de constater que le PYY incubé du côté apical est capable de réduire significativement l’absorption du cholestérol et le transporteur NPC1L1. Puisque le rôle de l'AMPK dans l'intestin demeure inexploré, il est important non seulement de définir sa structure moléculaire, sa régulation et sa fonction dans le métabolisme des lipides, mais aussi d'examiner l'impact de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 (DT2) sur son statut et son mode d’action gastro-intestinal. En employant les cellules Caco-2/15, nous avons été capables de montrer (i) la présence de toutes les sous-unités AMPK (α1/α2/β1/β2/γ1/γ2/γ3) avec une différence marquée dans leur abondance et une prédominance de l’AMPKα1 et la prévalence de l’hétérotrimère α1/β2/γ1; (ii) l’activation de l’AMPK par la metformine et l’AICAR, résultant ainsi en une phosphorylation accrue de l’enzyme acétylCoA carboxylase (ACC) et sans influence sur l'HMG-CoA réductase; (iii) la modulation négative de l’AMPK par le composé C et des concentrations de glucose élevées avec des répercussions sur la phosphorylation de l’ACC. D’autre part, l’administration de metformine au Psammomys obesus, un modèle animal de diabète et de syndrome métabolique, a conduit à (i) une régulation positive de l’AMPK intestinale (phosphorylation de l’AMPKα-Thr172); (ii) la réduction de l'activité ACC; (iii) l’augmentation de l’expression génique et protéique de CPT1, supportant une stimulation de la β-oxydation; (iv) une tendance à la hausse de la sensibilité à l'insuline représentée par l’induction de la phosphorylation d'Akt et l’inactivation de la phosphorylation de p38; et (v) l’abaissement de la formation des chylomicrons ce qui conduit à la diminution de la dyslipidémie diabétique. Ces données suggèrent que l'AMPK remplit des fonctions clés dans les processus métaboliques de l'intestin grêle. La preuve flagrante de l’implication de l’intestin dans les événements cardiométaboliques a été obtenue par l’examen des spécimens intestinaux obtenus de sujets obèses, suite à une chirurgie bariatrique. L’exploration intestinale nous a permis de constater chez ceux avec un indice HOMA élevé (marqueur d’insulinorésistance) (i) des défauts de signalisation de l'insuline comme en témoigne la phosphorylation réduite d'Akt et la phosphorylation élevée de p38 MAPK; (ii) la présence du stress oxydatif et de marqueurs de l'inflammation; (iii) la stimulation de la lipogenèse et de la production des lipoprotéines riches en triglycérides avec l’implication des protéines clés FABP, MTP et apo B-48. En conclusion, l'intestin grêle peut être classé comme un tissu insulino-sensible et répondant à plusieurs stimuli nutritionnels et hormonaux. Son dérèglement peut être déclenché par le stress oxydatif et l'inflammation, ce qui conduit à l'amplification de la lipogenèse et la synthèse des lipoprotéines, contribuant ainsi à la dyslipidémie athérogène chez les patients atteints du syndrome métabolique et de diabète de type 2.

Re-engineering and Re-defining University Libraries in the context of modern Information and Communication Technologies: a study with special reference to the University Libraries in Kerala

Information and communication technologies are the tools that underpin the emerging “Knowledge Society”. Exchange of information or knowledge between people and through networks of people has always taken place. But the ICT has radically changed the magnitude of this exchange, and thus factors such as timeliness of information and information dissemination patterns have become more important than ever.Since information and knowledge are so vital for the all round human development, libraries and institutions that manage these resources are indeed invaluable. So, the Library and Information Centres have a key role in the acquisition, processing, preservation and dissemination of information and knowledge. ln the modern context, library is providing service based on different types of documents such as manuscripts, printed, digital, etc. At the same time, acquisition, access, process, service etc. of these resources have become complicated now than ever before. The lCT made instrumental to extend libraries beyond the physical walls of a building and providing assistance in navigating and analyzing tremendous amounts of knowledge with a variety of digital tools. Thus, modern libraries are increasingly being re-defined as places to get unrestricted access to information in many formats and from many sources.The research was conducted in the university libraries in Kerala State, India. lt was identified that even though the information resources are flooding world over and several technologies have emerged to manage the situation for providing effective services to its clientele, most of the university libraries in Kerala were unable to exploit these technologies at maximum level. Though the libraries have automated many of their functions, wide gap prevails between the possible services and provided services. There are many good examples world over in the application of lCTs in libraries for the maximization of services and many such libraries have adopted the principles of reengineering and re-defining as a management strategy. Hence this study was targeted to look into how effectively adopted the modern lCTs in our libraries for maximizing the efficiency of operations and services and whether the principles of re-engineering and- redefining can be applied towards this.Data‘ was collected from library users, viz; student as well as faculty users; library ,professionals and university librarians, using structured questionnaires. This has been .supplemented by-observation of working of the libraries, discussions and interviews with the different types of users and staff, review of literature, etc. Personal observation of the organization set up, management practices, functions, facilities, resources, utilization of information resources and facilities by the users, etc. of the university libraries in Kerala have been made. Statistical techniques like percentage, mean, weighted mean, standard deviation, correlation, trend analysis, etc. have been used to analyse data.All the libraries could exploit only a very few possibilities of modern lCTs and hence they could not achieve effective Universal Bibliographic Control and desired efficiency and effectiveness in services. Because of this, the users as well as professionals are dissatisfied. Functional effectiveness in acquisition, access and process of information resources in various formats, development and maintenance of OPAC and WebOPAC, digital document delivery to remote users, Web based clearing of library counter services and resources, development of full-text databases, digital libraries and institutional repositories, consortia based operations for e-journals and databases, user education and information literacy, professional development with stress on lCTs, network administration and website maintenance, marketing of information, etc. are major areas need special attention to improve the situation. Finance, knowledge level on ICTs among library staff, professional dynamism and leadership, vision and support of the administrators and policy makers, prevailing educational set up and social environment in the state, etc. are some of the major hurdles in reaping the maximum possibilities of lCTs by the university libraries in Kerala. The principles of Business Process Re-engineering are found suitable to effectively apply to re-structure and redefine the operations and service system of the libraries. Most of the conventional departments or divisions prevailing in the university libraries were functioning as watertight compartments and their existing management system was more rigid to adopt the principles of change management. Hence, a thorough re-structuring of the divisions was indicated. Consortia based activities and pooling and sharing of information resources was advocated to meet the varied needs of the users in the main campuses and off campuses of the universities, affiliated colleges and remote stations. A uniform staff policy similar to that prevailing in CSIR, DRDO, ISRO, etc. has been proposed by the study not only in the university libraries in kerala but for the entire country.Restructuring of Lis education,integrated and Planned development of school,college,research and public library systems,etc.were also justified for reaping maximum benefits of the modern ICTs.

Carbon management, local governance and community engagement

This article examines the role of communities in carbon management as it relates to both climate change and energy policy at the local level and as a seedbed for grassroots activity. The article considers some of the implications of recent policy developments, particularly the ways in which the ‘lines of responsibility’ are now being drawn at the local level. Drawing upon in-depth interviews with local authorities in the UK and the USA, the article examines the political distinctions that are evident between the two situations and the ramifications of these for practical community engagement in carbon management at the local level. Community engagement is likely to be central to the delivery of CO2 reductions, but evidence so far points to a series of challenges that will require a greater emphasis on partnership working between community groups and formal decision-making bodies.