Morphine peripheral analgesia depends on activation of the PI3K gamma/AKT/nNOS/NO/K(ATP) signaling pathway

Morphine is one of the most prescribed and effective drugs used for the treatment of acute and chronic pain conditions. In addition to its central effects, morphine can also produce peripheral analgesia. However, the mechanisms underlying this peripheral action of morphine have not yet been fully elucidated. Here, we show that the peripheral antinociceptive effect of morphine is lost in neuronal nitric-oxide synthase null mice and that morphine induces the production of nitric oxide in primary nociceptive neurons. The activation of the nitric-oxide pathway by morphine was dependent on an initial stimulation of PI3K gamma/AKT protein kinase B (AKT) and culminated in increasedactivation of K(ATP) channels. In the latter, this intracellular signaling pathway might cause a hyperpolarization of nociceptive neurons, and it is fundamental for the direct blockade of inflammatory pain by morphine. This understanding offers new targets for analgesic drug development.

Analgesia em pós-operatório de toratomias : estudo prospectivo e randomizado

Introdução: A dor é um importante fator de incremento da morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos que incluem toracotomias. Diversos fatores contribuem para que esses pacientes apresentem um alto grau de dor no pós-operatório, entre os quais a secção da pele, músculos e pleura, retração dos músculos e ligamentos pelo afastador de Finochietto, irritação da pleura e nervos intercostais pelos drenos tubulares torácicos e fraturas ocasionais dos arcos costais. O aumento das taxas de morbidade e mortalidade é dado principalmente à respiração superficial decorrente da pouca mobilidade da parede torácica e conseqüente à dor e pela perda da efetividade do principal mecanismo de eliminação de secreções da árvore traqueobrônquica (tosse), resultando em atelectasias, inadequado gradiente ventilação / perfusão, hipoxemia e pneumonia. Uma vez caracterizada a necessidade de atenuação da dor como fator primordial na melhora dos índices de morbidade e mortalidade no período pós-operatório de cirurgia torácica, torna-se imperiosa uma análise das terapêuticas disponíveis na atualidade para tanto. Objetivos: Avaliar a utilização de três diferentes métodos de analgesia: 1. bloqueio peridural com morfina (BPM); 2. morfina parenteral (MP); e 3. bloqueio intercostal extrapleural contínuo com lidocaína” (BIC), em pacientes submetidos a procedimentos que incluíram toracotomias em sua execução, além de analisar o custo financeiro desses métodos. Materiais e métodos: Trata-se de um estudo prospectivo, randomizado, no qual foram analisados 79 pacientes, submetidos a toracotomias, subdivididos de forma aleatória em três grupos, de acordo com a modalidade terapêutica instituída: 25 pacientes no grupo BIC, 29 pacientes no grupo BPM e 25 pacientes no grupo MP. Cada paciente foi observado e analisado por profissionais de enfermagem previamente treinados. As variáveis analisadas foram a dor e a sedação. (quantificadas através de escores e analisadas através do método de Kruskal-Wallis com correção pelo teste de Dunn), além do custo financeiro de cada método e da necessidade de administração de opióides adicionais. Resultados: As variáveis dor e sedação foram obtidas através das seguintes medianas, respectivamente: grupos BIC (2,5 e 0); BPM (4 e 0) e MP (3,5 e 0). O custo financeiro foi de US$ 78,69 para o grupo BIC; US$ 28,61 para o grupo BPM e US$ 11,98 para o grupo MP. A necessidade adicional de opióide foi de 4,2 mg/dia para o grupo BIC; 5,7 mg/dia para o grupo BPM e 10,7 mg/dia para o grupo MP. Conclusões: A intensidade da dor foi significativamente menor no grupo BIC, quando comparado ao grupo MP. Não foram identificadas diferenças significativas de intensidade da dor quando comparados os grupos BIC versus BPM e BPM versus MP. A intensidade de sedação foi significativamente maior no grupo MP quando comparado aos grupos BIC e BPM. Não foram evidenciadas diferenças significativas quanto à sedação entre os grupos BIC e BPM. O custo financeiro do grupo MP foi sensivelmente menor quando comparado aos grupos BIC e BPM. A necessidade adicional de morfina foi significativamente maior no grupo MP, quando comparados aos grupos BIC e BPM.

Estudo de duas modalidades de analgesia epidural pós-toracotomia : o impacto no desempenho funcional pulmonar e no manejo da dor

Trinta e sete pacientes submetidos à toracotomia póstero-lateral foram submetidos a um estudo prospectivo, randomizado e duplo cego com o objetivo de comparar a eficácia da analgesia epidural torácica com fentanil e bupivacaína versus a analgesia epidural lombar com morfina para o controle da dor e prevenção da deterioração da função pulmonar pós-operatória. A avaliação da dor do paciente, usando-se a escala de cotação numérica de 0 a10 cm foi realizada no pré-operatório e nos primeiros três dias de pós-operatório, três vezes ao dia, com intervalo de 7 horas. A espirometria (CVF,VEF1) foi realizada no pré-operatório e uma vez ao dia nos três dias de pósoperatório. Complicações clínicas,cardiológicas e respiratórias foram analisadas. Foram randomizados 20 pacientes para o grupo que recebeu analgesia epidural torácica e 22 pacientes para o grupo de analgesia epidural lombar. Terminaram o período de avaliação de 3 dias, 10 pacientes do grupo epidural torácico e 9 do grupo epidural lombar. Não houve diferença estatística significativa entre os grupos em relação a escala de dor, deterioração da função pulmonar e complicações clínicas,cardiológicas e respiratórias. Em ambos os grupos, houve uma diminuição na intensidade da dor no decorrer dos dias de estudo. Observou-se uma significativa deterioração da função pulmonar no primeiro dia pós-operatóio, a qual manteve-se nos dois dias subseqüentes. Foi observada uma correlação positiva entre a intensidade da dor e a diminuição da função pulmonar (CVF) no grupo que recebeu analgesia epidural torácica, especialmente durante o 1° e o 3° dia de pós-operatório. O presente estudo demonstrou que tanto analgesia epidural contínua torácica com fentanil e bupivacaína, quanto a epidural contínua lombar com morfina foram eficazes no controle da dor pós-operatória, entretanto não foram capazes de prevenir a deterioração da função pulmonar no período do pós-operatório precoce de toracotomia póstero-lateral.

Comparison of analgesia provided by lidocaine, lidocaine-morphine or lidocaine-tramadol delivered epidurally in dogs following orchiectomy

ObjectiveTo evaluate and compare the postoperative analgesia provided by epidural lidocaine, lidocaine/morphine or lidocaine/tramadol in dogs following elective orchiectomy.Study designProspective experimental trial.AnimalsThirty-six mongrel dogs aged 2-8 years old, weighing 6.6-22 kg.MethodsThe dogs received 6.0 mg kg-1 of lidocaine combined with 1.0 mg kg-1 of tramadol, 0.1 mg kg-1 of morphine or 0.01 mL kg-1 of 0.9% NaCl epidurally. Analgesia was assessed at 4, 8, 12, 18 and 24 hours (T4, T8, T12 and T24) after the offset of lidocaine using a scale composed of physiologic and behavioral parameters. Rescue analgesia with morphine (0.2 mg kg-1, IM) was performed if the evaluation score exceeded 10 during the postoperative period. The scores over time were analyzed using the Friedman's two-way analysis of variance and the comparison between groups was made by the Kruskal-Wallis test with statistical significances accepted if p < 0.05.ResultsThere were no differences in the pain scores between the morphine and tramadol groups over time and no rescue analgesia was administered. In the NaCl group, rescue analgesia was needed at T4, T8 and T12. Within this group, the final evaluation times (T18 and T24) had lower pain scores than at T4, T8 and T12.Conclusions and clinical relevanceEpidural lidocaine/tramadol provided an analgesic effect comparable to that of epidural lidocaine/morphine during the first 12 hours after surgical castration without substantial side effects, suggesting that tramadol may be an effective postoperative analgesic in dogs submitted to this surgical procedure.

Involvement of the midbrain periaqueductal gray 5-HT1A receptors in social conflict induced analgesia in mice

Recent results from our laboratory have shown that 30-bites social conflict in mice produces a high-intensity, short-term analgesia which is attenuated by systemically injected 5-HT1A receptor agonists, such as BAY R 1531 (6-methoxy-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole hydrochloride) and gepirone. The present study investigated the effects of these drugs, as well as the 5-HT1A receptor antagonist WAY 100135 (N-tert-butyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-yl)-2-phenylpropanamide) injected into the midbrain periaqueductal gray matter of mice on 30-bites analgesia. Four to five days after guide-cannula implantation, each mouse received microinjection of gepirone (30 nmol/0.2 mu l), BAY R 1531 (10 nmol/0.2 mu l), WAY 100135 (10 nmol/0.2 mu l), saline (0.9% NaCl) or vehicle (saline + 4% Tween 80) 5 min before either an aggressive (30 bites) or a non-aggressive interaction. Nociception was assessed by the tail-flick test made before as well as 1, 5, 10 and 20 min after social interaction. The full 5-HT1A receptor agonist BAY R 1531 blocked, whereas, WAY 100135 and gepirone intensified 30-bites analgesia, Neither non-aggressive interaction, per se, nor the three compounds given after this type of social interaction significantly changed nociception. These results indicate that 5-HT1A receptors in the periaqueductal gray inhibit analgesia induced by social conflict in mice. (C) 1998 Elsevier B.V. B.V.

Comparison between S-ketamine and clonidine in caudal analgesia

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Intrapleural analgesia after endoscopic thoracic sympathectomy

OBJETIVO: Comparar a analgesia tradicionalmente utilizada para simpatectomia videotoracoscópica à injeção intrapleural de ropivacaína em duas doses diferentes. MÉTODOS: Vinte e quatro pacientes foram distribuídos em três grupos semelhantes, e todos eles receberam dipirona endovenosa. O grupo A recebeu tramadol endovenoso e injeção intrapleural de solução salina. O grupo B recebeu injeção intrapleural de ropivacaína a 0,33%, e Grupo C ropivacaína a 0,5%. Os aspectos analisados foram: capacidade inspiratória, freqüência respiratória e dor. A dor foi avaliada no período pós-operatório por meio da escala visual analógica e durante o período de uma semana. RESULTADOS: Nos grupos A e B, a redução da capacidade inspiratória foi observada no período pós-operatório. Nas primeiras 12 horas de pós-operatório, apenas 12,5% dos pacientes nos grupos B e C apresentaram dor intensa em comparação a 25% no Grupo A. Na semana seguinte, apenas um paciente do grupo A apresentou dor leve, enquanto o restante relatou dor intensa. No Grupo B, metade dos pacientes apresentou dor intensa, e no Grupo C, apenas um apresentou intensa dor. CONCLUSÃO: A analgesia intrapleural com ropivacaína resultou em menos dor no pós-operatório tardio com os melhores resultados analgésicos nas doses mais altas, proporcionando um melhor padrão ventilatório.

Influence of S(+)-ketamine analgesia in renal intraoperative ischemia: histological study in rats

OBJETIVO: Investigar, em ratos, o efeito da S(+)cetamina na histologia renal após hemorragia intra-operatória. MÉTODOS: Vinte ratos Wistar machos, anestesiados com pentobarbital sódico, foram divididos, aleatoriamente, em 2 grupos: G1 - controle (n=10) e G2 - S(+)cetamina (n=10), submetidos a hemorragia de 30% da volemia em 3 momentos (10% a cada 10 min) 60 min após anestesia. G2 recebeu S(+)cetamina, 15 mg. kg-1, i.m., 5 min após anestesia e 55 min antes do 1.º momento de hemorragia (M1). Foram monitorizadas a pressão arterial média (PAM), temperatura retal (T) e freqüência cardíaca. Os animais foram sacrificados (M4) 30 min após o 3.º momento de hemorragia (M3). Os rins e o sangue das hemorragias foram utilizados para estudo histológico e do hematócrito (Ht). RESULTADOS: Houve redução significativa da PAM, T e Ht. Na histologia, G1=G2 na dilatação tubular, congestão e necrose. A soma total dos escores foi significativamente diferente e G2>G1. CONCLUSÃO: Hemorragia e hipotensão determinaram alterações na histologia renal. O aumento da concentração sangüínea de catecolaminas provavelmente determinou escores mais altos de alterações histológicas com o uso de S(+)cetamina.

Effects on mother and fetus of epidural and combined spinal-epidural techniques for labor analgesia

OBJETIVO: A peridural (AP) e a técnica de duplo bloqueio (DB) são utilizadas em analgesia para o trabalho de parto. Este estudo comparou os efeitos na mãe e no feto de ambas as técnicas em analgesia e anestesia para o parto. MÉTODOS: Quarenta parturientes ASA I e II receberam por via peridural 15 ml de ropivacaína a 0,125% (grupo AP) e 5 µg de sufentanil com 2,5 mg bupivacaína por via subaracnóidea (grupo DB). Foram avaliados: intensidade de dor, altura do bloqueio sensitivo, tempo de latência, bloqueio motor, duração da analgesia de parto, tempo para a resolução do parto, hipotensão materna e presença de prurido. Os recém-nascidos foram avaliados pelo índice de Apgar e escore da capacidade adaptativa e neurológica (ECAN), método de Amiel-Tison. RESULTADOS: Não houve diferenças significativas entre os grupos na intensidade da dor, no tempo de latência, no nível do bloqueio sensitivo e no índice de Apgar. O bloqueio motor, a duração da analgesia e o tempo para resolução do parto foram maiores no grupo DB, do qual sete parturientes apresentaram prurido leve. ECAN foi maior no grupo AP após meia hora, duas horas e 24 horas. Noventa e cinco por cento dos recém-nascidos do grupo AP e 60% do grupo DB foram considerados neurologicamente vigorosos ao exame de 24 horas. CONCLUSÃO: As duas técnicas mostraram-se eficazes para analgesia do trabalho de parto. As parturientes do grupo DB apresentaram prurido e trabalho de parto mais prolongado. Recém-nascidos de mães que receberam analgesia de parto via peridural apresentaram melhor ECAN.

Considerações sobre analgesia controlada pelo paciente em hospital universitário

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O rápido progresso obtido nas técnicas cirúrgicas e anestésicas nos últimos anos proporcionou extraordinário aumento das indicações de procedimentos invasivos. Por outro lado, com o envelhecimento da população, o período de recuperação pós-operatória passou a ser motivo de maior preocupação da equipe de saúde. Para tanto, novas técnicas de analgesia foram criadas e desenvolvidas e, dentre elas, destaca-se a Analgesia Controlada pelo Paciente (ACP). em nosso país, o Serviço de Dor Aguda (SEDA) da Disciplina de Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos, do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, utiliza há muitos anos esta técnica de analgesia. Com a finalidade de atestar a qualidade do serviço prestado, a pesquisa objetiva verificar a eficácia e segurança do método, assim como identificar e caracterizar a população atendida. MÉTODO: de modo retrospectivo, foram avaliados 679 pacientes tratados pelo SEDA, exclusivamente com o método de ACP, durante três anos. Os pacientes foram incluídos na análise aleatoriamente, sem restrições quanto à idade, ao sexo, ao tipo de cirurgia e considerando-se unicamente a possibilidade de indicação da ACP. Foram estudados os seguintes atributos: sexo, idade, tipo de cirurgia, intensidade da dor, dias de acompanhamento, analgésicos utilizados, vias de administração, ocorrência de efeitos colaterais e complicações da técnica. RESULTADOS: 3,96% dos pacientes submetidos a cirurgias e 1,64% dos internados no período observado foram acompanhados com técnica ACP. A cirurgia torácica foi a mais freqüentemente atendida, com 25% dos pacientes. A morfina foi o medicamento mais utilizado (54,2%), sendo a via peridural a preferencial (49,5%). A escala numérica verbal média foi de 0,8 (0-10). Os efeitos colaterais ocorreram em 22,4% dos doentes tratados. CONCLUSÕES: Os resultados foram considerados excelentes quanto à qualidade da analgesia, embora com ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis, tendo havido boa aceitação da técnica de analgesia pelas clínicas atendidas.

Interação entre a analgesia de parto e o seu resultado: avaliação pelo peso e índice de Apgar do recém-nascido

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Existem controvérsias quanto à possibilidade de a analgesia de parto interferir no andamento do trabalho de parto e na vitalidade do recém-nascido. O objetivo deste estudo foi a interação entre analgesia do parto pelas técnicas peridural contínua e duplo bloqueio, com pequena dose de anestésico local, e o tipo de parto ocorrido, pela análise do peso e índice de Apgar do recém-nascido. MÉTODO: Analisaram-se, prospectivamente, os resultados de 168 analgesias de parto (janeiro de 2002 a janeiro de 2003), divididas em quatro grupos: G1 (n = 58) peridural contínua e evolução para parto vaginal; G2 (n = 69) duplo bloqueio e evolução para parto vaginal; G3 (n = 25) peridural contínua e evolução para cesariana; G4 (n = 16) duplo bloqueio e evolução para cesariana. Para G1 foi administrada ropivacaína a 0,125% (12 a 15 mL), para G2, bupivacaína a 0,5% (0,5 a 1 mL), sufentanil (10 mg), por via subaracnóidea. Administrou-se ropivacaína a 0,5%, por via peridural, para o parto vaginal (8 mL) e para cesariana (20 mL). Avaliaram-se idade, peso, altura, índice de massa corpórea (IMC), idade gestacional (IG), paridade e complicações (hipotensão arterial, bradicardia e hipóxia), e, do recém-nascido, peso e índice de Apgar (1º, 5º e 10º min). RESULTADOS: A maioria das parturientes era primigesta, com gestação de termo (uma IG de 28 semanas e nenhum pós-datismo), com peso, G2 < G4, e, IMC, G2 £ G4. Para o peso do RN, G1 < G3 e G2 < G4, e o Apgar do 1º min, G1 > G3. CONCLUSÕES: As técnicas de analgesia, peridural contínua e duplo bloqueio, com pequenas doses de anestésico local, não apresentaram interação com o resultado do parto, se a análise estiver focalizada no peso e no índice de Apgar do recém-nascido.