Endocannabinoid receptor antagonists: potential for obesity treatment

Obesity has been described as a global epidemic. Its increasing prevalence is matched by growing costs, not only to the health of the individual, but also to the medical services required to treat a range of obesity-related diseases. In most instances, obesity is a product of progressively less energetic lifestyles and the over-consumption of readily available, palatable, and highly caloric foods. Past decades have seen massive investment in the search for effective anti-obesity therapies, so far with limited success. An important part of the process of developing new pharmacologic treatments for obesity lies in improving our understanding of the psychologic and physiologic processes that govern appetite and bodyweight regulation. Recent discoveries concerning the endogenous cannabinoids are beginning to give greater insight into these processes. Current research indicates that endocannabinoids may be key to the appetitive and consummatory aspects of eating motivation, possibly mediating the craving for and enjoyment of the most desired, most fattening foods. Additionally, endocannabinoids appear to modulate central and peripheral processes associated with fat and glucose metabolism. Selective cannabinoid receptor antagonists have been shown to suppress the motivation to eat, and preferentially reduce the consumption of palatable, energy-dense foods. Additionally, these agents act to reduce adiposity through metabolic mechanisms that are independent of changes in food intake. Given the current state of evidence, we conclude that the endocannabinoids represent an exciting target for new anti-obesity therapies.

A low delta-9-tetrahydrocannabinol cannabis extract induces hyperphagia in rats

Appetite stimulation via partial agonism of cannabinoid type 1 receptors by Δ9tetrahydrocannabinol (Δ9THC) is well documented and can be modulated by non-Δ9THC phytocannabinoids. Δ9THC concentrations sufficient to elicit hyperphagia induce changes to both appetitive (reduced latency to feed) and consummatory (increased meal one size and duration) behaviours. Here, we show that a cannabis extract containing too little Δ9THC to stimulate appetite can induce hyperphagia solely by increasing appetitive behaviours. Twelve, male Lister hooded rats were presatiated before treatment with a low-Δ9THC cannabis extract (0.5, 1.0, 2.0 and 4.0 mg/kg). Hourly intake and meal pattern data were recorded and analyzed using one-way analyses of variance followed by Bonferroni post-hoc tests. The cannabis extract significantly increased food intake during the first hour of testing (at 4.0 mg/kg) and significantly reduced the latency to feed versus vehicle treatments (at doses ≥1.0 mg/kg). Meal size and duration were unaffected. These results show only the increase in appetitive behaviours, which could be attributed to non-Δ9THC phytocannabinoids in the extract rather than Δ9THC. Although further study is required to determine the constituents responsible for these effects, these results support the presence of non-Δ9THC cannabis constituent(s) that exert a stimulatory effect on appetite and likely lack the detrimental psychoactive effects of Δ9THC.

Cannabinol and cannabidiol exert opposing effects on rat feeding patterns

Rationale: Increased food consumption following Δ9- tetrahydrocannabinol-induced cannabinoid type 1 receptor agonism is well documented. However, possible non-Δ9- tetrahydrocannabinol phytocannabinoid-induced feeding effects have yet to be fully investigated. Therefore, we have assessed the effects of the individual phytocannabinoids, cannabigerol, cannabidiol and cannabinol, upon feeding behaviors. Methods: Adult male rats were treated (p.o.) with cannabigerol, cannabidiol, cannabinol or cannabinol plus the CB1R antagonist, SR141716A. Prior to treatment, rats were satiated and food intake recorded following drug administration. Data were analyzed for hourly intake and meal microstructure. Results: Cannabinol induced a CB1R-mediated increase in appetitive behaviors via significant reductions in the latency to feed and increases in consummatory behaviors via increases in meal 1 size and duration. Cannabinol also significantly increased the intake during hour 1 and total chow consumed during the test. Conversely, cannabidiol significantly reduced total chow consumption over the test period. Cannabigerol administration induced no changes to feeding behavior. Conclusion: This is the first time cannabinol has been shown to increase feeding. Therefore, cannabinol could, in the future, provide an alternative to the currently used and psychotropic Δ9-tetrahydrocannabinol-based medicines since cannabinol is currently considered to be non-psychotropic. Furthermore, cannabidiol reduced food intake in line with some existing reports, supporting the need for further mechanistic and behavioral work examining possible anti-obesity effects of cannabidiol.

Enhanced affective brain representations of chocolate in cravers vs. non-cravers

To examine the neural circuitry involved in food craving, in making food particularly appetitive and thus in driving wanting and eating, we used fMRI to measure the response to the flavour of chocolate, the sight of chocolate and their combination in cravers vs. non-cravers. Statistical parametric mapping (SPM) analyses showed that the sight of chocolate produced more activation in chocolate cravers than non-cravers in the medial orbitofrontal cortex and ventral striatum. For cravers vs. non-cravers, a combination of a picture of chocolate with chocolate in the mouth produced a greater effect than the sum of the components (i.e. supralinearity) in the medial orbitofrontal cortex and pregenual cingulate cortex. Furthermore, the pleasantness ratings of the chocolate and chocolate-related stimuli had higher positive correlations with the fMRI blood oxygenation level-dependent signals in the pregenual cingulate cortex and medial orbitofrontal cortex in the cravers than in the non-cravers. To our knowledge, this is the first study to show that there are differences between cravers and non-cravers in their responses to the sensory components of a craved food in the orbitofrontal cortex, ventral striatum and pregenual cingulate cortex, and that in some of these regions the differences are related to the subjective pleasantness of the craved foods. Understanding individual differences in brain responses to very pleasant foods helps in the understanding of the mechanisms that drive the liking for specific foods and thus intake of those foods.

The periaqueductal gray and its potential role in maternal behavior inhibition in response to predatory threats

Animals faced with conflicting cues, such as predatory threat and a given rewarding stimulus, must make rapid decisions to engage in defensive versus other appetitive behaviors. The brain mechanisms mediating such responses are poorly understood. However, the periaqueductal gray (PAG) seems particularly suitable for accomplishing this task. The PAG is thought to have, at least, two distinct general roles on the organization of motivated responses, i.e., one on the execution of defensive and reproductive behaviors, and the other on the motivational drive underlying adaptive responses. We have presently examined how the PAG would be involved in mediating the behavioral choice between mutually incompatible behaviors, such as reproduction or defense, when dams are exposed to pups and cat odor. First, we established the behavioral protocol and observed that lactating rats, simultaneously exposed to pups and cat odor, inhibited maternal behavior and expressed clear defensive responses. We have further revealed that cat odor exposure up-regulated Fos expression in the dorsal PAG, and that NMDA cytotoxic lesions therein were able to restore maternal responses, and, at the same time, block defensive responsiveness to cat odor. Potential paths mediating the dorsal PAG influences on the inhibition of appetitive (i.e., retrieving behavior) and consummatory (i.e., nursing) maternal responses are discussed. Overall, we were able to confirm the dual role of the PAG, where, in the present case, the dorsal PAG, apart from organizing defensive responses, also appears to account for the behavioral inhibition of non-defensive responses. (C) 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

Efeitos da alteração dos níveis de ansiedade no desempenho de ratos em uma tarefa de discriminação apetitiva

The plus-maze discriminative avoidance paradigm has been used to study the relationship between aversive memory and anxiety. The present study aims to verify if the elevated plus-maze can provide information about appetitive memory and anxiety, through a task motivated by food reward. Animals were allowed to explore an elevated plus-maze and received reinforcement in one of the enclosed arms. In a test session performed 24h later, in the absence of reward, rats showed preference for the previously rewarded enclosed arm over the neutral enclosed arm. The administration of diazepam and pentylenetetrazole before training induced, respectively, anxiolytic and anxiogenic effects (as evaluated by open-arm exploration). Both drugs induced amnestic effects, i.e., lack of preference for the rewarded arm in the test session. The results suggest that appetitive memory can be influenced by anxiety levels as well. The plus-maze appetitive discrimination task seems to be a useful model to investigate the relationship between memory and anxiety

Reforçadores arbitrários e naturais, de curto e de longo prazo: uma análise conceitual sobre procedimentos de transferência de controle

Pós-graduação em Psicologia do Desenvolvimento e Aprendizagem - FC

Formação de classes de equivalência através de reforçamento específico em crianças com dificuldades de aprendizagem

Na Análise do Comportamento, vários estudos são realizados a fim de entender como comportamentos podem produtivamente ser controlados por eventos arbitrariamente relacionados, através da formação classes de equivalência. A inclusão de estímulos reforçadores nas classes tem sido apontada como um possível facilitador de sua formação. O presente estudo teve como objetivos avaliar a formação de classes de equivalência mediada por estímulos reforçadores específicos em crianças que apresentam baixo rendimento escolar. Usando crianças com desenvolvimento típico e em maior número, comparado com a literatura, pretendeu-se obter dados com menor variabilidade intersujeitos que é comumente encontrada nesse tipo de pesquisa. Para isso, foram utilizados reforçadores específicos com quatorze crianças (no Experimento I) que apresentam dificuldades de aprendizagem. O procedimento do Experimento 1 foi dividido em 10 fases. Em todas as fases, houve reforçadores específicos (frutas ou brinquedos) para cada uma das classes potenciais que se pretendia verificar. Inicialmente foi realizado um treino de pareamento por identidade com os estímulos dos Conjuntos A (A I e A2), B (B 1 e B2) e C (C I e C2) com reforçamento contínuo, seguido do mesmo treino com Reforçamento Intermitente. Logo após esses treinos foram realizados os testes de relações emergentes AB/BA, ACICA e BCICB. Antes de cada teste foi feito o retorno às discriminações de linha de base. Os dados do Experimento I evidenciam grande variabilidade intersujeitos nos testes de formação de classes. O Experimento 2 pretendeu investigar o efeito de dois tipos de pré-treino sobre o desempenho nos testes de formação de classes. Foi realizado com seis crianças e subdividido em dois grupos. O Grupo I foi submetido a um pré-treino de pareamento por identidade e o Grupo 2 a um pré-treino de pareamento arbitrário. Os resultados confirmam parcialmente a hipótese de que pré-treino de pareamento arbitrário pode reduzir a variabilidade inter-sujeitos nesse tipo estudos, pois altas taxas de variabilidade persistem no presente estudo. .Estudos posteriores deverão explorar essa possibilidade mais sistematicamente.

Reforçamento específico em treino de discriminações condicionais e teste de simetria com um macaco-prego (Cebus apella)

É possível que organismos apresentem uma capacidade relacional básica. Sendo assim, relações de equivalência seriam geradas por contingências de reforçamento. Resultados inconsistentes obtidos em testes de formação de classes de equivalência seriam devido ao desenvolvimento de procedimentos experimentais insuficientes no sentido de gerar o desempenho planejado. Tomando como base a hipótese de que não apenas os estímulos antecedentes, mas também as respostas e estímulos reforçadores, se específicos para cada classe, tornam-se membros das mesmas, o presente trabalho avaliou o desempenho de um macaco-prego (Cebus apella), com história pré-experimental de discriminações condicionais de identidade e arbitrárias e uso de comparações vazias (máscaras), em testes de simetria BA após treino de discriminações condicionais com reforçamento específico, pelotas de alimento de sabor diferente para cada discriminação. Durante o treino foi usado o procedimento de máscara para garantir relações de controle coerentes com as planejadas. Após o treino, foi realizado o teste de simetria com reforçamento específico, cujos resultados foram inconsistentes com a formação de classes. É possível que o sujeito necessitasse de mais sessões de treino com reforçadores específicos e/ou que as similaridades entre os estímulos reforçadores de cada classe tenha gerado uma generalização entre eles, o que os tornaria não reforçadores específicos, mas sim, reforçadores comuns.

Variáveis de controle do comportamento governado por regras: uma análise de métodos e resultados de estudos da área

Alguns autores têm sugerido que regras podem gerar insensibilidade do comportamento às contingências de reforçamento programadas. Outros, no entanto, têm sugerido que essa insensibilidade tende a ocorrer, não devido a propriedades inerentes às regras, mas sim devido ao tipo de esquema de reforçamento usado nos estudos. Um problema, contudo, é que há evidências experimentais mostrando que o comportamento de seguir regras discrepantes das contingências programadas pode tanto ser mantido quanto interrompido, independentemente de o esquema de reforçamento ser intermitente ou contínuo. É possível que tais diferenças de resultados ocorram devido a diferenças nos métodos dos estudos que têm produzido tais resultados, mas isso ainda não está suficientemente esclarecido na literatura. O presente trabalho teve como objetivo reunir e comparar os principais estudos que investigaram o controle por regras em diferentes esquemas de reforçamento, com o fim de investigar se características específicas dos métodos usados em tais estudos podem ter contribuído, ou não, para a ocorrência de diferenças nos resultados. Para isso, foi adotado o seguinte procedimento: 1) seleção dos principais trabalhos experimentais da área que têm investigado o papel de diferentes tipos de esquemas de reforçamento na sensibilidade do seguimento de regras às contingências; 2) divisão dos textos em grupos de acordo com o método usado por cada grupo de pesquisa; 3) análise dos métodos e resultados dos estudos de um mesmo grupo e em comparação com os estudos de outros grupos; 4) discussão dos resultados com base nas explicações que os autores dão para seus resultados e em relação aos resultados de outros estudos não considerados pelos autores. Os principais resultados foram os seguintes: em todos os 5 grupos ocorreram desempenhos sensíveis e insensíveis entre os participantes, não dependendo pelo menos exclusivamente do tipo de esquema que estava sendo usado; em 3 dos 5 grupos houve uma persistência de resultados insensíveis entre os participantes, enquanto em 2 dos 5 grupos houve uma persistência de resultados sensíveis; as diferenças nos resultados de sensibilidade e insensibilidade em cada grupo parecem ter dependido de algumas variações nos métodos que foram usados e não apenas do tipo de esquema de reforçamento. Algumas dessas variações nos métodos não têm sido suficientemente estudadas na área e podem estar interferindo nos resultados. Alguns exemplos que foram discutidos seriam: o controle do conteúdo das instruções, a forma de distribuição de reforçadores, as características da seleção dos participantes e o nível de dificuldade das tarefas usadas. Estudos que tivessem como objetivo específico manipular essas variáveis com o fim de controlar melhor seus efeitos poderiam garantir uma melhor efetividade dos métodos usados para estudar o controle por regras. Essas novas investigações poderiam auxiliar no desenvolvimento de parâmetros mínimos de controle para a realização de novos estudos.

Estudos sobre controle de estímulos em macacos-prego

Nos estudos sobre controle de estímulos com não-humanos, frequentemente verificam-se incoerências entre as relações de controle planejadas pelo experimentador e as relações de controle realmente estabelecidas ao longo do treino. Diante disto, a Escola Experimental de Primatas tem desenvolvido diferentes procedimentos de ensino, visando a facilitação no estabelecimento de relações condicionais em macacos-prego. O presente trabalho consiste em uma coletânea que envolve três relatos de pesquisa em forma de artigos. O Capítulo 1 descreve um estudo, envolvendo dois experimentos, que avaliou o procedimento de modelagem do estímulo como viabilizador do estabelecimento de relações condicionais arbitrárias. Neste estudo foram realizados dois experimentos. No Experimento I, dois macacos-prego, M12 e M15, adquiriram com rapidez as discriminações e um terceiro sujeito (M09) requereu longo treino. No Experimento II, o procedimento foi modificado e feito um novo treino com o sujeito M09, resultando em melhora no desempenho. Foram, entretanto, constatadas digressões de controle de estímulos dificultando o término do processo de modelagem. Dois macacos-prego participaram do experimento apresentado no Capítulo 2 que objetivou verificar, através do procedimento de máscara, se durante o treino de emparelhamento ao modelo por identidade estavam sendo desenvolvidas as relações de controle por seleção do S+, rejeição do S- ou ambas (controle misto). O sujeito M09 apresentou controle por rejeição inicialmente em uma das relações de identidade e controle misto nas outras relações testadas. O sujeito M16 apresentou controle misto em todas as relações testadas com a máscara. Ainda baseando-se no controle de estímulos, é apresentado no Capítulo 3 um estudo que visou verificar se a utilização de estímulos reforçadores específicos durante um treino de relações condicionais seria suficiente para que estes estímulos reforçadores se tornassem nodais para a formação de classes de equivalência em macacos-prego. Neste estudo ficou demonstrado que o reforçamento específico não foi suficiente para a formação de classes. É possível que propriedades semelhantes entre alguns estímulos de classes potenciais diferentes tenham dificultado o treino, além do fato de que os reforçadores específicos utilizados podem não ter sido suficientemente distintos para se tornarem nodais.

O conceito de incontrolabilidade na pesquisa experimental e na terapia comportamental da depressão

A Análise do Comportamento oferece diversas explicações para o fenômeno denominado depressão, uma das quais envolve a referência ao modelo do desamparo aprendido. O desamparo aprendido é definido como a dificuldade de aprendizagem resultante da exposição a estímulos aversivos incontroláveis. Como produtos desta exposição, surgiriam padrões comportamentais comuns àqueles observados em indivíduos depressivos, a exemplo de inatividade. Em razão do paralelo entre os efeitos da experiência com incontrolabilidade sobre o repertório comportamental em humanos e não-humanos, o desamparo aprendido tem sido apontado como um modelo animal de depressão. Frequentemente, menções à experiência com incontrolabilidade são encontradas na literatura em associação com o desamparo aprendido, cuja ocorrência é estritamente vinculada àquela condição. A incontrolabilidade também parece relevante para a instalação de respostas identificadas com a depressão. No presente trabalho, descrevem-se as definições de incontrolabilidade referidas por publicações da área comportamental experimental e clínica, discutindo-se a pertinência deste conceito em explicações funcionais da depressão na Análise do Comportamento, bem como suas possíveis contribuições para um modelo de intervenção clínica da depressão à luz desta abordagem. A relação entre incontrolabilidade e depressão é tratada a partir de cinco categorias de análise: 1) Variabilidade de fenômenos investigados, de resultados produzidos e de definições oferecidas; 2) Efeitos diferenciais da incontrolabilidade frente a estímulos aversivos e apetitivos; 3) Enfoques transversais das variáveis relevantes: instaladoras x mantenedoras, históricas x atuais, exclusivas x sobrepostas a outros fenômenos; 4) Incontrolabilidade em Humanos: suposições numerosas, evidências empíricas escassas e Contingências Verbais; 5) Tratamento da depressão: pontos de contato e de distanciamento frente à investigação empírica. Diferentes usos do conceito de incontrolabilidade são assinalados, indicando-se como a mesma topografia verbal é emitida por diversos autores sob controle de eventos distintos. Variáveis relevantes para a generalidade do desamparo aprendido – enquanto modelo experimental e equivalente animal da depressão – são discutidas, justificando-se a necessidade de maior investigação de aspectos como: correspondência entre o conceito de incontrolabilidade e a condição experimentalmente estabelecida no laboratório; efeitos de diferentes tipos de estimulação incontrolável; produção de desamparo aprendido em humanos e participação de processos verbais; diferentes efeitos da sinalização pré-aversiva de estímulos incontroláveis. Assinala-se que, em geral, o tratamento analítico-comportamental da depressão é constituído por procedimentos com foco sobre a aprendizagem de que responder controla o ambiente e pode disponibilizar reforçadores. É examinado o papel da incontrolabilidade na instalação da depressão, constatando-se, por fim, que se apresenta como condição suficiente, porém não necessária para a ocorrência e/ou manutenção do fenômeno.

Efeitos de atividades distrativas associadas à progressão do atraso sobre o responder autocontrolado de crianças

Estudos sobre autocontrole têm indicado dois procedimentos como eficazes para aumentar a emissão de respostas autocontroladas: a progressão do atraso do reforço e/ou o uso de atividades distrativas durante o atraso. Este estudo avaliou o efeito de dois tipos de atividades distrativas (lúdica e intelectual) associadas à progressão do atraso do reforço sobre o responder autocontrolado de crianças e a possível manutenção de respostas autocontroladas alcançadas nos treinos, em sessões posteriores com atraso para a troca de até 3 dias. Nove participantes de 5 a 7 anos foram expostos a uma situação de escolha entre dois estímulos apresentados na tela de um computador para obter fichas que posteriormente eram trocadas por itens. Escolhas impulsivas produziam 1 ficha (magnitude baixa) e escolhas autocontroladas produziam 3 fichas (magnitude alta). Havia 6 condições experimentais: (a) Linha de Base Magnitude: magnitude alta/0 s e magnitude baixa/0 s; (b) Linha de Base Atraso: magnitude baixa/0 s e magnitude baixa/60 s; (c) Aumento Progressivo: a magnitude baixa foi apresentada junto ao menor atraso e a magnitude alta foi apresentada junto ao maior atraso, que aumentou 10 segundos em 7 fases (0 s a 60 s) – Grupo A; (d) Aumento Progressivo Combinado à Atividade Lúdica: mesmas fases da condição anterior, mas era possível realizar atividade de colorir durante o atraso – Grupo B; (e) Aumento Progressivo Combinado à Atividade Intelectual: mesmas fases, mas era possível realizar atividade de resolver problemas matemáticos durante o atraso – Grupo C; e (f) Atraso na Troca: reforços (fichas) de magnitude alta e baixa foram entregues após a sessão, mas os de magnitude alta só eram trocadas por itens após 1, 2 ou 3 dias. Os resultados não mostraram diferenças consistentes entre os resultados dos treinos (só progressão, progressão com atividade lúdica e progressão com atividade intelectual). Porém, os dados sugerem que treino utilizando atividade intelectual durante o atraso do reforço pode ser menos eficaz para manter as respostas autocontroladas em períodos de atraso de um a 3 dias para a troca das fichas. De um modo geral, a utilização de atrasos maiores parece ter favorecido, mais que atrasos menores, a sensibilidade a variáveis externas não controladas no experimento.

Doramectin reduces sexual behavior and penile erection in male rats

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Delineamentos culturais: implicações da transferência de controle de reforçadores arbitrários e naturais e de imediatos a atrasados

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)