BMP-2 and titanium particles synergistically activate osteoclast formation

A previous study showed that BMP-2 (bone morphogenetic protein-2) and wear debris can separately support osteoclast formation induced by the receptor activator of NF-κB ligand (RANKL). However, the effect of BMP-2 on wear debris-induced osteoclast formation is unclear. In this study, we show that neither titanium particles nor BMP-2 can induce osteoclast formation in RAW 264.7 mouse leukemic monocyte macrophage cells but that BMP-2 synergizes with titanium particles to enhance osteoclast formation in the presence of RANKL, and that at a low concentration, BMP-2 has an optimal effect to stimulate the size and number of multinuclear osteoclasts, expression of osteoclast genes, and resorption area. Our data also clarify that the effects caused by the increase in BMP-2 on phosphorylated SMAD levels such as c-Fos expression increased throughout the early stages of osteoclastogenesis. BMP-2 and titanium particles stimulate the expression of p-JNK, p-P38, p-IkB, and P50 compared with the titanium group. These data suggested that BMP-2 may be a crucial factor in titanium particle-mediated osteoclast formation.

Abundant immunohistochemical expression of dopamine D2 receptor and p53 protein in meningiomas: follow-up, relation to gender, age, tumor grade, and recurrence

Meningiomas are common, usually benign tumors, with a high postoperative recurrence rate. However, the genesis and development of these tumors remain controversial. We aimed to investigate the presence and implications of a mutated p53 protein and dopamine D2 receptor in a representative series of meningiomas and to correlate these findings with age, gender, tumor grade, and recurrence. Tumor tissue samples of 157 patients diagnosed with meningioma (37 males and 120 females, mean age 53.6±14.3 years) who underwent surgical resection between 2003 and 2012 at our institution were immunohistochemically evaluated for the presence of p53 protein and dopamine D2 receptor and were followed-up to analyze tumor recurrence or regrowth. Tumors were classified as grades I (n=141, 89.8%), II (n=13, 8.3%), or grade III (n=3, 1.9%). Dopamine D2 receptor and p53 protein expression were positive in 93.6% and 49.7% of the cases, respectively. Neither of the markers showed significant expression differences among different tumor grades or recurrence or regrowth statuses. Our findings highlight the potential role of p53 protein in meningioma development and/or progression. The high positivity of dopamine D2 receptor observed in this study warrants further investigation of the therapeutic potential of dopamine agonists in the evolution of meningiomas.

Human fetal malformations associated with the use of an angiotensin II receptor antagonist: Case Report

Introduction: The potential risks related to drug exposure during pregnancy represent a vast chapter in modern obstetrics and data regarding the safety of antihypertensive drugs during pregnancy are relatively scarce. Case report: A 37-year-old patient discovered her fifth pregnancy at our hospital after 26 weeks and 4 days of gestation. She reported a history of hypertension and was currently being treated with Losartan. Hospitalization was recommended for the patient and further evaluation of fetal vitality was performed. On the fourth day an ultrasound was performed, resulting in a severe oligohydramnios, fetal centralization and abnormal ductus venosus. After 36 hours, the newborn died. Pathologic evaluation: At autopsy, the skullcap had large fontanels and deficient ossification. The kidneys were slightly enlarged. A microscopic examination detected underdevelopment of the tubules and the presence of some dilated lumens. Immunohistochemical detection of epithelial membrane antigen was positive. Immunoreactivity of CD 15 was also assayed to characterize the proximal tubules, and lumen collapse was observed in some regions. Discussion: Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor antagonists (ARAs) are among the most widely prescribed drugs for hypertension. They are often used by hypertensive women who are considering become pregnant. While their fetal toxicity in the second or third trimesters has been documented, their teratogenic effect during the first trimester has only recently been demonstrated. Conclusion: Constant awareness by physicians and patients should be encouraged, particularly in regard to the prescription of antihypertensive drugs in women of childbearing age who are or intend to become pregnant.

Modelling of faults in low-voltage cables

Power line modelling has become an interesting research area in recent years as a result of advances in the power line distribution network system. Extensive knowledge about the power line cable characteristics can be implemented in a software algorithm in a modern broadband power-line communication modem. In this study, a novel approach for modelling power line cables (AMCMK) based on the broadband impedance spectroscopy (BIS) and transmission line matrix (TLM) techniques is recommended in characterizing a healthy cable and the various faults associated with low-voltage cables for both open and short circuit situation. Models for different cable conditions are developed and tuned, which include six models for both healthy and faulty cables situations. The models are on the basis of impedance response analysis of the cable. The resulting spectra from the simulations are also cross-correlated to determine the degree of similarities between the healthy cable spectra and their respective faulty spectra.

Coopetition as a lead generating mechanism: design, modelling and simulation

The aim of this research is to develop a tool that could allow to organize coopetitional relationships between organizations on the basis of two-sided Internet platform. The main result of current master thesis is a detailed description of the concept of the lead generating internet platform-based coopetition. With the tools of agent-based modelling and simulation, there were obtained results that could be used as a base for suggestion that the developed concept is able to cause a positive effect on some particular industries (e.g. web-design studios market) and potentially can bring some benefits and extra profitability for most companies that operate on this particular industry. Also on the basis of the results it can be assumed that the developed instrument is also able to increase the degree of transparency of the market to which it is applied.

Modelling ecological values in heterogeneous and dynamic landscapes with geospatial data

Our surrounding landscape is in a constantly dynamic state, but recently the rate of changes and their effects on the environment have considerably increased. In terms of the impact on nature, this development has not been entirely positive, but has rather caused a decline in valuable species, habitats, and general biodiversity. Regardless of recognizing the problem and its high importance, plans and actions of how to stop the detrimental development are largely lacking. This partly originates from a lack of genuine will, but is also due to difficulties in detecting many valuable landscape components and their consequent neglect. To support knowledge extraction, various digital environmental data sources may be of substantial help, but only if all the relevant background factors are known and the data is processed in a suitable way. This dissertation concentrates on detecting ecologically valuable landscape components by using geospatial data sources, and applies this knowledge to support spatial planning and management activities. In other words, the focus is on observing regionally valuable species, habitats, and biotopes with GIS and remote sensing data, using suitable methods for their analysis. Primary emphasis is given to the hemiboreal vegetation zone and the drastic decline in its semi-natural grasslands, which were created by a long trajectory of traditional grazing and management activities. However, the applied perspective is largely methodological, and allows for the application of the obtained results in various contexts. Models based on statistical dependencies and correlations of multiple variables, which are able to extract desired properties from a large mass of initial data, are emphasized in the dissertation. In addition, the papers included combine several data sets from different sources and dates together, with the aim of detecting a wider range of environmental characteristics, as well as pointing out their temporal dynamics. The results of the dissertation emphasise the multidimensionality and dynamics of landscapes, which need to be understood in order to be able to recognise their ecologically valuable components. This not only requires knowledge about the emergence of these components and an understanding of the used data, but also the need to focus the observations on minute details that are able to indicate the existence of fragmented and partly overlapping landscape targets. In addition, this pinpoints the fact that most of the existing classifications are too generalised as such to provide all the required details, but they can be utilized at various steps along a longer processing chain. The dissertation also emphases the importance of landscape history as an important factor, which both creates and preserves ecological values, and which sets an essential standpoint for understanding the present landscape characteristics. The obtained results are significant both in terms of preserving semi-natural grasslands, as well as general methodological development, giving support to science-based framework in order to evaluate ecological values and guide spatial planning.

Geochemistry and mineralogical association of heavy metal contaminants in fine grained sediment, Welland River, Southern Ontario /

This investigation of geochemistry and mineralogy of heavy metals in fine grained (<63^m) sediment of the Welland River was imdertaken to: 1) describe metal dispersion patterns relative to a source, identify minerals forming and existing at the outfall region and relate sediment particle size to chemistry; 2) to delineate sample handling, preparation and evaluate, modify and develop analytical methods for heavy metal analysis of complex environmental samples. Ajoint project between Brock University and Geoscience Laboratories was initiated to test a contaminated site of the Welland River at the base of Atlas Speciality Steels Co. Methods were developed and utilized for particle size separation and two acid extraction techniques: 1) Partial extraction; 2) Total extraction. The mineralogical assessment identified calcite, dolomite, quartz and clays. These minerals are typical of the carbonate-shale rock basement of the Niagara Peninsula. Minerals such as, mullite and ferrocolumbite were found at the outfall region. These are not typical of the local geology and are generally associated with industrial pollutants. Partial and total extraction techniques were used to characterize the sediments based on chemical distribution, elemental behaviour and analytical differences. The majority of elements were lower in concentration in the partial extraction technique; suggesting these elements are bound in an acid extractable phase (exchangeable, organic and carbonate phases). The total extraction technique yielded higher elemental concentrations taking difficult oxides and silicates into solution. Geochemical analyses of grain size separates revealed that heavy metal (Co, Ni, V, Mn, Fe, Ba) concentrations did not increase with decreasing grain size. This is a function of the anthropogenic mill scale input into the river. The background elements (Sc, Y, Sr, Mg, Al and Ti) showed an increase in concentration to the finest grain size suggesting that it is directly related to the local mineralogy and geology. Dispersion patterns ofmetals fall into two distinct categories: 1) the heavy metals (Co, Cu, Ni, Zn, V and Cr), and 2) the background elements (Be, Sc, Y, Sr, Al and Ti). The heavy metals show a marked increase in the outfall region, while the background elements show a significant decrease at the outfall. This pattern is attributed to a "dilution effect" ofthe natural sediments by the anthropogenic mill scale sediments. Multivariant statistical analysis and correlation coefficient matrix results clearly support these results and conclusions. These results indicate the outfall region ofthe Welland River is highly contaminated with to heavy metals from the industrialized area of Welland. A short distance downstream, the metal concentrations return to baseline geochemical levels. It appears, contaminants rapidly come out of suspension and are deposited in close proximity to the source. Therefore, it is likely that dredging the sediment from the river may cause resuspension of contaminated sediments, but may not distribute the sediment as far as initially anticipated.

Sedimentology and micromorphology of drumlin sediments at Chimney Bluffs State Park, New York, United States of America

The drumlin sediments at Chimney Bluffs, New York appear to represent a block-inmatrix style glacial melange. This melange comprises sand stringers, lenses and intraclasts juxtaposed in an apparently massive diamicton. Thin section examination of these glacigenic deposits has revealed microstructures indicative of autokinetic subglacial defonnation which are consistent with a deformable bed origin for the diamicton. These features include banding and. necking of matrix grains, oriented plasma fabrics and the formation of pressure shadows at the long axis ends of elongate clasts. Preservation of primary stratification within the sand intraclasts appears to suggest that these features were pre-existing up-ice deposits that were frozen, entrained, then deposited as part of a defonning till layer beneath an advancing ice sheet. Multi-directional micro-shearing within the sand blocks is thought to reflect the frozen nature of the sand units in such a high strain environment. It is also contended that dewatering of the sediment pile leading to the eventual immobilisation of the defonning till layer was responsible for opening sub-horizontal fissures within the diamicton. These features were subsequently infilled with mass flow poorly sorted sands and silts which were subjected to ductile defonnation during the waning stages of an actively deforming till layer. Microstructures indicative of the dewatering processes in the sand units include patches of fine-grained particles within a coarser-grained matrix and the presence of concentrated zones of translocated clays. However, these units were probably confined within an impermeable diamicton casing that prevented massive pore water influxes from the deforming till layer~ Hence, these microstructures probably reflect localised dewatering of the sand intraclasts. A layered subglacial shear zone model is proposed for the various features exhibited by the drumlin sediments. The complexity of these structures is explained in terms of ii superposing deformation styles in response to changing pore water pressures. Constructional glaciotectonics, as implied by the occurrence of sub-horizontal fissuring, is suggested as the mechanism for the stacking of the sand intraclast units within the diamicton. The usefulness of micromorphology in complimenting the traditional sedimentology of glacigenic deposits is emphasised by the current study. An otherwise massive diamicton was shown to contain microstructures indicative of the very high strain rates expected in a complexly deforming till layer. . It is quite obvious from this investigation that the classification of diamictons needs to be re-examined for evidence of microstructures that could lead to the re-interpretation of diamicton forming processes. RESUME Le pacquet de sediments drumlinaire de Chimney Bluffs, New York, represent un "bloc-en-matrice" genre de melange glaciale. Des structures microscopique comprennent l'evidence pour la defonnation intrinseque attribuee a l'origine lit non resistant du drumlin. PreselVation des structures primaires au coeur des blocs arenaces suggere que ceux sont des depots preexistant qui furent geles, entraines et par la suite sedimentes au milieu d'une couche de debris sous-glaciaires en voie de deformation. Des failles microscopiques a l'interieur des blocs arenaces appuient aussi l'idee d'un bloc cohesif (c'est-a-dire gele) au centre d'un till non resistant. Des implications significatives s'emergent de cette etude pour les conditions sous-glaciaire et les processus de la formation des drumlin.

Non-negative matrix decomposition approaches to frequency domain analysis of music audio signals

On étudie l’application des algorithmes de décomposition matricielles tel que la Factorisation Matricielle Non-négative (FMN), aux représentations fréquentielles de signaux audio musicaux. Ces algorithmes, dirigés par une fonction d’erreur de reconstruction, apprennent un ensemble de fonctions de base et un ensemble de coef- ficients correspondants qui approximent le signal d’entrée. On compare l’utilisation de trois fonctions d’erreur de reconstruction quand la FMN est appliquée à des gammes monophoniques et harmonisées: moindre carré, divergence Kullback-Leibler, et une mesure de divergence dépendente de la phase, introduite récemment. Des nouvelles méthodes pour interpréter les décompositions résultantes sont présentées et sont comparées aux méthodes utilisées précédemment qui nécessitent des connaissances du domaine acoustique. Finalement, on analyse la capacité de généralisation des fonctions de bases apprises par rapport à trois paramètres musicaux: l’amplitude, la durée et le type d’instrument. Pour ce faire, on introduit deux algorithmes d’étiquetage des fonctions de bases qui performent mieux que l’approche précédente dans la majorité de nos tests, la tâche d’instrument avec audio monophonique étant la seule exception importante.

HIV-1 Vpr up-regulates expression of ligands for the activating NKG2D receptor and promotes NK cell-mediated killing

HIV upregulates cell-surface expression of specific ligands for the activating NKG2D receptor, including ULBP-1, -2, -3, but not MICA or MICB, in infected cells both in vitro and in vivo. However, the viral factor(s) involved in NKG2D ligand expression still remains undefined. HIV-1 Vpr activates the DNA damage/stress-sensing ATR kinase and promotes G2 cell-cycle arrest, conditions known to upregulate NKG2D ligands. We report here that HIV-1 selectively induces cell-surface expression of ULBP-2 in primary CD4+ T-lymphocytes by a process that is Vpr-dependent. Importantly, Vpr enhanced the susceptibility of HIV-1-infected cells to NK cell-mediated killing. Strikingly, Vpr alone was sufficient to upregulate expression of all NKG2D ligands and thus promoted efficient NKG2D-dependent NK cell-mediated killing. Delivery of virion-associated Vpr via defective HIV-1 particles induced analogous biological effects in non-infected target cells, suggesting that Vpr may act similarly beyond infected cells. All these activities relied on Vpr ability to activate the ATR-mediated DNA damage/stress checkpoint. Overall, these results indicate that Vpr is a key determinant responsible for HIV-1-induced upregulation of NKG2D ligands and further suggest an immunomodulatory role for Vpr that may not only contribute to HIV-1-induced CD4+ T-lymphocyte depletion but may also take part in HIV-1-induced NK cell dysfunction.

Regulation of lipid metabolism in adipocytes and hepatocytes by hexarelin through scavenger receptor CD36

Les sécrétines de l’hormone de croissance (GHRPs) sont de petits peptides synthétiques capables de stimuler la sécrétion de l’hormone de croissance à partir de l’hypophyse via leur liaison au récepteur de la ghréline GHS-R1a. Le GHRP hexaréline a été utilisé afin d’étudier la distribution tissulaire de GHS-R1a et son effet GH-indépendant. Ainsi, par cette approche, il a été déterminé que l’hexaréline était capable de se lier à un deuxième récepteur identifié comme étant le récepteur scavenger CD36. Ce récepteur possède une multitude de ligands dont les particules oxLDL et les acides gras à longue chaîne. CD36 est généralement reconnu pour son rôle dans l’athérogénèse et sa contribution à la formation de cellules spumeuses suite à l’internalisation des oxLDL dans les macrophages/monocytes. Auparavant, nous avions démontré que le traitement des macrophages avec l’hexaréline menait à l’activation de PPARƔ via sa liaison à GHS-R1a, mais aussi à CD36. De plus, une cascade d’activation impliquant LXRα et les transporteurs ABC provoquait également une augmentation de l’efflux du cholestérol. Une stimulation de la voie du transport inverse du cholestérol vers les particules HDL entraînait donc une diminution de l’engorgement des macrophages de lipides et la formation de cellules spumeuses. Puisque CD36 est exprimé dans de multiples tissus et qu’il est également responsable du captage des acides gras à longue chaîne, nous avons voulu étudier l’impact de l’hexaréline uniquement à travers sa liaison à CD36. Dans le but d’approfondir nos connaissances sur la régulation du métabolisme des lipides par CD36, nous avons choisi des types cellulaires jouant un rôle important dans l’homéostasie lipidique n’exprimant pas GHS-R1a, soient les adipocytes et les hépatocytes. L’ensemble de mes travaux démontre qu’en réponse à son interaction avec l’hexaréline, CD36 a le potentiel de réduire le contenu lipidique des adipocytes et des hépatocytes. Dans les cellules adipeuses, l'hexaréline augmente l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la mobilisation et l’oxydation des acides gras, et induit également l’expression des marqueurs thermogéniques PGC-1α et UCP-1. De même, hexaréline augmente l’expression des gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale, un effet accompagné de changements morphologiques des mitochondries; des caractéristiques observées dans les types cellulaires ayant une grande capacité oxydative. Ces résultats démontrent que les adipocytes blancs traités avec hexaréline ont la capacité de se transformer en un phénotype similaire aux adipocytes bruns ayant l’habileté de brûler les acides gras plutôt que de les emmagasiner. Cet effet est également observé dans les tissus adipeux de souris et est dépendant de la présence de CD36. Dans les hépatocytes, nous avons démontré le potentiel de CD36 à moduler le métabolisme du cholestérol. En réponse au traitement des cellules avec hexaréline, une phosphorylation rapide de LKB1 et de l’AMPK est suivie d’une phosphorylation inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (HMGR), l’enzyme clé dans la synthèse du cholestérol. De plus, la liaison d'hexaréline à CD36 provoque le recrutement d’insig-2 à HMGR, l’étape d’engagement dans sa dégradation. La dégradation de HMGR par hexaréline semble être dépendante de l’activité de PPARƔ et de l’AMPK. Dans le but d’élucider le mécanisme d’activation par hexaréline, nous avons démontré d’une part que sa liaison à CD36 provoque une déphosphorylation de Erk soulevant ainsi l’inhibition que celui-ci exerce sur PPARƔ et d’autre part, un recrutement de l’AMPK à PGC-1α expliquant ainsi une partie du mécanisme d’activation de PPARƔ par hexaréline. Les résultats générés dans cette thèse ont permis d’élucider de nouveaux mécanismes d’action de CD36 et d'approfondir nos connaissances de son influence dans la régulation du métabolisme des lipides.

Rôle du récepteur REG/EXTL3 dans l’inflammation et son implication possible dans l’ostéoarthrose (OA)

L’ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire dont l’incidence augmente avec le vieillissement de la population. Elle se caractérise par une détérioration progressive du cartilage articulaire accompagnée du remodelage de l’os sous-chondral et du changement des tissus mous de l’articulation. La douleur et le dysfonctionnement de l’articulation affectée sont généralement attribués à l’inflammation et l’épanchement de la synovie. Plusieurs évidences indiquent que l’inflammation de la membrane synoviale contribue grandement à la pathogenèse de l’OA. En effet, la synthèse et l’expression des enzymes protéolytiques qui dégradent la matrice cartilagineuse sont régulées par de nombreuses cytokines retrouvées au sein de ce foyer inflammatoire. Deux d’entre elles, l’interleukine-1 beta (IL-1β) et le «tumor necrosis factor » alpha (TNF-α), jouent un rôle majeur dans le déclenchement de l’inflammation associée à l’OA. Ces cytokines pro-inflammatoires agissent notamment sur les synoviocytes et les chondrocytes en activant NF-κB qui, à son tour, active les gènes de cytokines. Cette boucle de régulation positive amplifie et perpétue la réponse inflammatoire. Récemment, il a été rapporté que l’activation de NF-κB par TNF-α peut être potentialisée par EXTL3, un récepteur transmembranaire ; mais le mécanisme sous-jacent de cet effet demeure inconnu. Toutefois, les niveaux important d’EXTL3 et de son ligand Reg1B chez les patients arthrosiques, laissent croire que ces protéines jouent un rôle dans le développement de l’OA. Notre objectif était d’étudier le mécanisme par lequel EXTL3 amplifie l’activation de NF-κB par TNF-α et d’examiner si ce phénomène se produit aussi avec l’IL-1β. Nous avons utilisé les cellules C28/I2, une lignée cellulaire de chondrocytes, comme modèle d’étude. Les transfections transitoires avec un vecteur d’expression, les techniques d’immunofluorescence (IF), d’immunoprécipitation (IP) et d’immunobuvardage de type Western (IB); ont été utilisées dans le cadre de diverses approches expérimentales. Les résultats obtenus par transfection ont révélé que la protéine EXTL3 potentialisait l’activation de NF-κB aussi bien par IL-1β que par TNF-α. Ce résultat signifie que la potentialisation de l’activité NF-κB par EXTL3 n’est pas spécifique à TNF-α. D’autre part, l’IP avec TNFRI et TRAF2 a révélé la présence d’EXTL3 dans le complexe TNF-α/TNFRI/TRAF2 qui se forme au niveau de la membrane plasmique. De plus, ceci a été confirmé in vivo par microscopie confocale montrant la co-localisation de TNFRI-TRAF2-EXTL3 dans la membrane nucléaire, suggérant ainsi la formation d’un complexe identique au niveau des membranes plasmique et nucléaires. Toutefois, la présence du ligand Reg1B et/ou de la glucosamine inhibait la formation de ce complexe au niveau de la membrane plasmique, tout comme ils abolissaient la potentialisation de l’activité NF-κB par EXTL3. Ces résultats suggèrent non seulement que le recrutement d’EXTL3 libre dans le complexe TNF-α/TNFR1 est requis pour amplifier l’activation de NF-κB par TNF-α, mais aussi la capacité du ligand Reg1B et de la glucosamine à moduler cette activation à travers la baisse ou l’inhibition de l’interaction EXTL3-TNFR1. Les données de cette étude constituent une avancée majeure dans la compréhension des événements moléculaires qui contrôlent l’activation de NF-κB par les cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats pourraient conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de l’inflammation associée à l’OA et impliquant une activation incessante de NF-κB.

Therapeutic potential of endothelin receptor type A and bradykinin receptor B1 dual antagonism in osteoarthritis treatment

Nous avons préalablement démontré que l'endothéline-1 (ET-1), un peptide vasoconstricteur de 21 acides aminés, joue un rôle central dans le métabolisme des tissus articulaires et a des fonctions cataboliques sur le cartilage articulaire dans l'ostéoarthrose, en liant son récepteur de type A (ETA). Suite à la relâche du nonapeptide vasodilatateur bradykinine (BK), et l'augmentation d'expression du récepteur B1 des kinines (BKB1), ces médiateurs engendrent un cycle d'inflammation, une destruction du cartilage, et une douleur articulaire. Lors de cette étude, l'efficacité thérapeutique des antagonistes spécifiques du ETA et/ou BKB1 dans un modèle animal d'ostéoarthrose a été testée. Notre hypothèse est que l'antagonisme va diminuer la progression de la pathologie et de la douleur articulaire. L'ostéoarthrose a été induite chez des rats par rupture chirurgicale du ligament croisé antérieur. Les animaux ont été traités par injections intra articulaire hebdomadaires des antagonistes peptidiques spécifiques du ETA et/ou BKB1. La douleur articulaire a été évaluée par le test d'incapacitance statique durant les deux mois postopératoires ; la morphologie articulaire a été examinée post mortem par radiologie et histologie. On constate que le traitement a diminué la douleur et a préservé la morphologie articulaire ; la double inhibition a été plus efficace que la simple inhibition. En conclusion, l'antagonisme double d'ETA et BKB1 améliore la douleur chronique et prévient la dégradation articulaire dans l'ostéoarthrose, ce qui suggère que ces récepteurs peuvent être des cibles thérapeutiques potentiels pour le traitement de cette pathologie.

Le fragment LG3 du perlécan : un nouveau régulateur de remodelage vasculaire en transplantation

L’apoptose endothéliale initie le processus menant au remodelage vasculaire et au développement de la néointima dans la vasculopathie du greffon. La formation de néointima résulte de l’accumulation de leucocytes, de matrice extracellulaire et de cellules positives pour l’actine musculaire lisse alpha (αSMA+) dans l’intima des artères, artérioles et capillaires du greffon. Les cellules αSMA+ dans la néointima sont des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) dérivées du donneur ainsi que des cellules souches dérivées du receveur, dont des cellules souches mésenchymateuses (CSM). L’acquisition d’un phénotype anti-apoptotique chez ces cellules est déterminante pour le développement de la néointima. Le laboratoire de Dre Hébert a démontré que les cellules endothéliales (CE) apoptotiques libèrent des médiateurs induisant une résistance à l’apoptose chez les CMLV et les fibroblastes. Notamment, les CE apoptotiques relâchent la cathepsine L qui clive le perlécan et ainsi libère un fragment C-terminal correspondant au troisième motif laminine G du domaine V du perlécan (LG3). Le LG3 est anti-apoptotique pour les fibroblastes. Nous avons donc émis l’hypothèse que le LG3 est un des médiateurs clés libéré par les CE apoptotiques favorisant le développement de la néointima via l’induction d’un phénotype anti-apoptotique chez les cellules néointimales αSMA+. Nous avons démontré que les médiateurs libérés par les CE apoptotiques induisent un phénotype anti-apoptotique chez les CSM dépendant de l’activation de la voie ERK1/2. De plus, le LG3 active la voie ERK1/2 via son interaction avec les intégrines beta 1 et induit une réponse anti-apoptotique chez ces cellules. Cependant l’activation de ERK1/2 par le LG3 est plus faible en comparaison de son activation par le milieu conditionné par des CE apoptotiques. Nos résultats suggèrent que les CE apoptotiques libèrent aussi de l’EGF qui agit de façon paracrine sur les CSM en coopération avec le LG3 pour induire un phénotype anti-apoptotique chez les CSM. Nous avons poursuivi l’étude de l’effet du LG3 in vivo sur le remodelage vasculaire en transplantation. Nous avons pour cela développé un modèle murin de rejet vasculaire qui consiste en une transplantation aortique entre des souris alloincompatibles. Nous avons ensuite injecté du LG3 chez les souris receveuses en post-transplantation. Nous avons observé dans ce modèle que des niveaux augmentés de LG3 sérique augmentent la formation de néointima, favorisent l’accumulation de cellules néointimales αSMA+ et diminuent le nombre de cellules CD31+ au niveau du greffon aortique. Parallèlement nous avons vérifié que le LG3 induit aussi un phénotype anti-apoptotique chez les CMLV et nous avons démontré un nouvel effet du LG3, soit une activité pro-migratoire, qui dépend de l’activation de la voie ERK1/2 chez les CMLV. Nous avons complété cette étude par l’analyse des niveaux de LG3 sérique dans une cohorte de patients receveurs d’allogreffe rénale. Nous avons observé chez ces patients, une association entre des niveaux élevés de LG3 sérique et un rejet vasculaire. Le LG3 contribue à la formation de néointima par son activité pro-migratoire et pro-survie chez les cellules néointimales et aussi de par son activité angiostatique. Nos résultats suggèrent que le LG3 est un nouveau médiateur important dans le remodelage vasculaire en transplantation

L’influence des habiletés de motricité fine et des capacités attentionnelles à la maternelle sur les habiletés d’écriture au début de l’école primaire.

Nous avons examiné la nature du lien, additif ou interactif, entre les capacités attentionnelles et les habiletés de motricité fine et leur influence sur les habiletés d’écriture ultérieures. Les mesures de l’échantillon (n=439) de l’étude montréalaise sur le préscolaire en milieu défavorisé (MLEPS) à la maternelle incluent des questionnaires aux enseignants, des évaluations sur la connaissance des nombres et du vocabulaire réceptif des élèves et caractéristiques familiales rapportées par les parents. En 3ème année, les mesures proviennent de questionnaires aux enseignants. Selon les résultats des régressions multiples de notre modèle, un élève qui avait de bonnes capacités d’attention ou de motricité fine à la maternelle, avait plus de chances d’avoir de bonnes habiletés d’écriture en 3ème année. L’interaction entre l’attention et la motricité fine était aussi significative, ce qui signifie que les capacités d’attention, avec l’influence des habiletés de motricité fine, prédisent davantage les habiletés d’écriture ultérieure. Il est pertinent de mesurer la réussite scolaire en écriture puisque les élèves à l’école peuvent investir de 31 à 60% de leur temps à réaliser des tâches motrices et 85% de celles-ci incluraient un crayon et du papier (McHale & Cermak, 1992). L’écriture serait aussi importante que les mathématiques et la lecture pour la réussite scolaire (Cutler & Graham, 2008). En identifiant les éléments clés de la réussite en écriture, nous pourrons mieux intervenir et soutenir les élèves, et ainsi, nous pourrions augmenter leurs chances de vivre des expériences positives à l’école, d’obtenir un diplôme et d’ intégrer le marché du travail.