Rôle du stress oxydant en période néonatale dans l'hypertension artérielle et la dysfonction vasculaire et métabolique de l'adulte

Thèse réalisée dans le cadre d'une cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université d'Auvergne en France

La signification de la demande d’aide pour des hommes atteints d’un cancer de la sphère oto-rhino-laryngologique (ORL)

À ce jour, peu d’études ont été conduites pour mieux comprendre le phénomène de la demande d’aide auprès d’hommes dans le contexte du cancer. Les études consultées suscitaient de nombreuses questions et hypothèses sur la signification que pouvaient accorder ces hommes à la demande d’aide. C’est pourquoi l’étudiante chercheuse a réalisé cette étude phénoménologique auprès d’hommes atteints d’un cancer de la sphère otorhinolaryngologique, afin de mieux comprendre ce phénomène. Huit hommes ont accepté de participer à l’étude. Suite aux entrevues semi-structurées, l’analyse des données, assistée par la méthode proposée par Giorgi (1997), a fait ressortir les thèmes centraux suivants : 1) Se sentir capables de faire face seuls aux diverses adversités; 2) Bénéficier du soutien des proches et de l’équipe de soins; et 3) Utiliser des stratégies cognitives. Les résultats ont révélé que la signification accordée à la demande d’aide est intimement liée à la construction sociale du genre, c’est-à-dire aux normes d’identité masculine acquises culturellement. Les valeurs accordées à l’autonomie, à l’estime de soi et à « l’égo masculin » expliqueraient en partie pourquoi les hommes interviewés demandent peu d’aide. Par ailleurs, la présence constante de la conjointe et le soutien de l’équipe professionnelle de santé semblent avoir grandement modulé les comportements de demande d’aide des participants en anticipant leurs besoins avant même qu’ils puissent les exprimer; ce qui invite à une réflexion sur l’empowerment, stratégie d’intervention fondée sur la responsabilisation individuelle. Des recommandations pour la pratique et la recherche infirmières sont formulées afin d’optimiser le soin et le développement du savoir infirmier dans ce domaine d’intérêt.

Essai d’amélioration du taux de rétention de la tétracycline dans un polymère à empreinte moléculaire formé de co-polymères fonctionnalisés de l’acide lactique

Le vétérinaire aide le producteur laitier à garder son troupeau en santé. Lorsqu’une vache est malade, il peut prescrire des antibiotiques. Le cas échéant, le lait de la vache traitée aux antibiotiques est jeté. Il n’est donc pas vendu pour consommation. Tout le lait produit est analysé avant d’être pasteurisé et transformé afin de s’assurer que les produits laitiers ne contiennent pas de résidus d’antibiotiques. Si les analyses indiquent que le lait renferme des traces d’antibiotiques, il est jeté et le producteur en cause doit assumer la perte. Les épreuves de dépistage actuelles de ces résidus médicamenteux sont onéreuses et inapplicables sur le terrain. Pour résoudre cette problématique aux pieds de la vache, la solution proposée dans ce projet est la fabrication d’un kit de détection basé sur les polymères à empreinte moléculaire. Il s’agit de polymères dont la conformation moléculaire est complémentaire à celle des antibiotiques. Dans ce projet, il est question d’améliorer l’efficacité des épreuves de dépistages des résidus de tétracyclines en augmentant le nombre de sites d’interaction entre l’antibiotique et des polyesters. Trois polymères sont utilisés portant respectivement des groupements aromatiques, carboxyliques et hydroxyles. Une étude antérieure dans notre laboratoire avait déjà donné un pourcentage de rétention de tétracycline de 50% pour une composition de 1/3 PLAOH- 1/3 PLACOOH- 1/3 PLAOBn. Avec des ajustements, le pourcentage passe à 38.93 % pour une composition de 1/4 PLAOH- 1/2 PLACOOH- 1/4 PLAOPh, de 44.81 % pour une composition de 1/4 PLACOOH- 1/2 PLAOH- 1/4 PLAOPh, de 66.34 %pour une composition de 1/4 PLAOH- 1/4 PLACOOH- 1/2 PLAOPh et de 78.07 % pour une composition de 1/6 PLAOH- 1/6 PLACOOH- 2/3 PLAOPh. Notre hypothèse était que la présence accrue du groupement phényle augmenterait le nombre de sites d’interaction spécifique avec l’antibiotique augmentant ainsi le pourcentage de rétention de l’antibiotique à travers les MIP. Les résultats ont confirmé cette hypothèse.

L'efficacité de l'imagerie guidée sur la douleur, l'anxiété, le coping et le retour aux activités d'adolescents ayant subi une chirurgie correctrice de scoliose

De nombreuses études ont démontré que les adolescents qui subissent une chirurgie correctrice de scoliose éprouvent des douleurs postopératoires intenses et cela pendant plusieurs jours après leur chirurgie. L’originalité de cette étude de type quasi-expérimental, consistait à réaliser un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (gestion de la douleur) sur la douleur, l’anxiété, le coping et le retour aux activités d’adolescents ayant subi une chirurgie correctrice de scoliose. Prenant appui sur la théorie du portillon (Melzack & Casey, 1968) et sur la théorie transactionnelle du stress et coping (Lazarus & Folkman, 1984), quatre hypothèses ont été retenues en vue de vérifier l’effet de cette intervention. Trente et un adolescents, âgés entre 13 et 19 ans ont été répartis en deux groupes de façon aléatoire. Les participantes du groupe expérimental devaient visionner un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à de l’information sur la gestion de la douleur en période préopératoire, au moment du congé de l’hôpital et ce, au moins trois fois par semaine sur une période d’un mois post congé. De plus, ce groupe continuait à recevoir les soins usuels. Les participants du groupe contrôle ne recevaient que les soins usuels. Les instruments de mesure utilisés furent le questionnaire concis de la douleur (QCD) (Larue F, Colleau, Brasseur, & Cleeland, 1995), l’inventaire d’anxiété situationnelle et de trait d’anxiété (IASTA-Y) (Gauthier & Bouchard, 1993) et l’inventaire du coping face à la douleur pédiatrique (Spicher, 2003). Quatre temps de mesure ont été planifiés, soit la journée avant la chirurgie, au congé de l’hôpital, au 14ième jour post congé et lors de la visite à la clinique d’orthopédie à un mois post congé. Les résultats montraient que les deux groupes étaient équivalents en ce qui concernait les caractéristiques sociodémographiques et les variables dépendantes. Les participants du groupe expérimental présentaient une douleur générale ressentie dans le dernier 24 heures plus basse au 14ième jour (p = 0,012) et un mois après leur congé de l’hôpital (p = 0,049). Certaines activités quotidiennes ont démontré une différence significative au 14ième jour soit : les activités scolaires ou de travail (p = 0,046), et les activités de soutien vital (manger, dormir) (p = 0,024), Par contre, nous n’avons pas observé de différence significative au niveau de l’anxiété situationnelle et des stratégies adaptatives de coping entre les deux groupes. L’auteur conclut que le niveau de douleur postopératoire des adolescents qui ont subi une chirurgie correctrice de scoliose peut être réduit par un visionnement d’un DVD sur une technique d’imagerie guidée et de relaxation combinée à une intervention éducative (information sur la douleur). De plus, ceci semble avoir un effet positif sur le retour plus rapide de certaines activités quotidiennes.

Compliance measurement-guided medication management programs in hypertension : a systematic review

Objectif principal: Il n’est pas démontré que les interventions visant à maîtriser voire modérer la médicamentation de patients atteints d’hypertension peuvent améliorer leur gestion de la maladie. Cette revue systématique propose d’évaluer les programmes de gestion contrôlée de la médicamentation pour l’hypertension, en s’appuyant sur la mesure de l’observance des traitements par les patients (CMGM). Design: Revue systématique. Sources de données: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, résumés de conférences internationales sur l’hypertension et bibliographies des articles pertinents. Méthodes: Des essais contrôlés randomisés (ECR) et des études observationnelles (EO) ont été évalués par 2 réviseurs indépendants. L’évaluation de la qualité (de ce matériel) a été réalisée avec l’aide de l’outil de Cochrane de mesure du risque de biais, et a été estimée selon une échelle à quatre niveaux de qualité Une synthèse narrative des données a été effectuée en raison de l'hétérogénéité importante des études. Résultats: 13 études (8 ECR, 5 EO) de 2150 patients hypertendus ont été prises en compte. Parmi elles, 5 études de CMGM avec l’utilisation de dispositifs électroniques comme seule intervention ont relevé une diminution de la tension artérielle (TA), qui pourrait cependant être expliquée par les biais de mesure. L’amélioration à court terme de la TA sous CMGM dans les interventions complexes a été révélée dans 4 études à qualité faible ou modérée. Dans 4 autres études sur les soins intégrés de qualité supérieure, il n'a pas été possible de distinguer l'impact de la composante CMGM, celle-ci pouvant être compromise par des traitements médicamenteux. L’ensemble des études semble par ailleurs montrer qu’un feed-back régulier au médecin traitant peut être un élément essentiel d’efficacité des traitements CMGM, et peut être facilement assuré par une infirmière ou un pharmacien, grâce à des outils de communication appropriés. Conclusions: Aucune preuve convaincante de l'efficacité des traitements CMGM comme technologie de la santé n’a été établie en raison de designs non-optimaux des études identifiées et des ualités méthodologiques insatisfaisantes de celles-ci. Les recherches futures devraient : suivre les normes de qualité approuvées et les recommandations cliniques actuelles pour le traitement de l'hypertension, inclure des groupes spécifiques de patients avec des problèmes d’attachement aux traitements, et considérer les résultats cliniques et économiques de l'organisation de soins ainsi que les observations rapportées par les patients.

Évaluation de la densité osseuse péri acétabulaire après resurfaçage versus prothèse totale de la hanche métal-métal non cimentée

Ce mémoire présente l’évaluation du remodelage osseux autour des composantes acétabulaires non cimentées press-fit d’une arthroplastie de resurfaçage (RH) et d’une prothèse totale de hanche (PTH) après un minimum de 21 mois d’implantation. Nous avons mesuré par l’absorptiométrie à rayons X en double énergie (DEXA) la densité minérale osseuse (DMO) supra acétabulaire chez 60 patients (44 RH, 16 PTH). Aucune différence significative de la moyenne des DMO au niveau de la zone globale et de la zone centrale de l’acétabulum n’a été trouvée entre la hanche opérée et la hanche controlatérale, dans les deux groupes de traitement. Cependant, la DMO des zones corticospongieuses médiale et latérale est plus élevée du côté opéré par rapport au côté non opéré avec la cupule en chrome cobalt de la RH; (p=0,014 et 0,031 respectivement). Alors que pour la PTH avec une cupule en titane, la différence de la DMO au niveau de ces zones n’est pas significative; (p=0,130 et 0,733). Ces données semblent démontrer qu’avec des cupules plus rigides, il y a transfert des contraintes de charges vers la périphérie corticale. C’est la première étude à évaluer le remodelage osseux péri acétabulaire avec un RH. Cela montre que la DMO est relativement préservée et que le transfert des contraintes vers la périphérie peut être favorable au maintien de la stabilité de l’implant primaire et aux éventuelles révisions de la cupule press-fit du RH.

Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique : rôle de la mitochondrie et du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie.

Les déterminants de la santé des personnes exposées à des crises majeures : le cas des déplacés internes au Burundi

PROBLÉMATIQUE La violence collective, à travers les guerres civiles et autres conflits politiques violents, constitue un lourd fardeau pour la santé publique. Plus de la moitié des décès causés par l’ensemble des conflits dans le monde entier se trouvent en Afrique. L’une des conséquences est le déplacement massif des populations qui se réfugient vers l’extérieur du pays, mais aussi de plus en plus à l’intérieur des frontières nationales. Ceux qui ne traversent pas sont appelés déplacés internes. Leur état de santé est au moins aussi vulnérable que celui de réfugiés, mais est très peu documenté. De 1993 à 2005, le Burundi a plongé dans une crise politico-sociale sans précédent. En 2001, environ 10 % de la population vivaient dans des camps de déplacés. OBJECTIF Documenter l’état de santé des personnes déplacées par la guerre au Burundi et identifier ses déterminants. CADRE CONCEPTUEL Le cadre conceptuel est basé sur la modélisation de l’association entre les événements traumatiques, les facteurs de l’environnement post-traumatique et l’état de santé des déplacés internes burundais. MÉTHODE Une enquête transversale a été menée dans deux camps de déplacés au Burundi. Les données ont été obtenues de façon rétrospective sur l’exposition aux événements traumatiques et de manière transversale pour l’état de santé et les facteurs de l’environnement post-traumatique. Les participants ont été interrogés sur les événements traumatiques vécus personnellement ou par leurs proches selon une courte échelle élaborée à cet effet. De même, les facteurs de l’environnement post-traumatique ont été documentés. Pour la mesure de l’état de santé, un questionnaire comportant certains des 17 items du profil de santé de Duke a été utilisé. Deux traductions ont été réalisées et plusieurs items ont été adaptés. RÉSULTATS Les événements traumatiques vécus par les déplacés internes burundais sont négativement associés à l’état de santé physique, à l’état de santé sociale, à l’état de santé perçu et, positivement, avec l’incapacité. De même, plusieurs facteurs de l’environnement post-traumatique sont associés à l’état de santé. Par contre, certaines associations sont à interpréter selon leurs interactions avec les événements traumatiques. Celles-ci agissent parfois comme modificateurs d’effet, en amortissant ou en amplifiant le lien associatif initial entre certains événements traumatiques et l’état de santé des déplacés. CONCLUSION : Les résultats font ressortir un effet différentiel associé d’une part aux événements traumatiques vécus précédemment et d’autre part, en interaction avec ces derniers, à l’environnement post-traumatique. Notre thèse en arrive à la conclusion que les facteurs de l’environnement post-traumatique constituent des déterminants importants de l’état de santé des déplacés de guerre.

La signification de l'expérience d'attente d'une greffe de foie pour des personnes atteintes d'insuffisance hépatique

L’attente de la greffe de foie représente une réalité stressante pour la personne atteinte d’insuffisance hépatique. En effet, l’insuffisance hépatique est une cause importante de mortalité en Amérique du Nord et la greffe de foie est considérée comme la solution salvatrice. Or, le nombre restreint de donneurs cadavériques ainsi que l’augmentation des demandes pour la transplantation conduisent à une prolongation de la durée d’attente et un accroissement du risque de mortalité des patients sur la liste d’attente pour obtenir une greffe de foie. Par ailleurs, cette longue attente est associée à une détérioration non seulement de la condition physique du patient mais aussi de sa qualité de vie. Cette étude vise à comprendre la signification de l’expérience d’attente d’une greffe de foie pour des personnes atteintes d’insuffisance hépatique. Six entrevues individuelles ont été réalisées et les données recueillies ont été analysées suivant une des méthodes décrites par Miles et Huberman (2003). Les résultats de cette étude ont démontré que le patient en attente de greffe de foie ressent un sentiment d’incertitude qui se traduit par la peur de mourir, la tristesse et la colère, l‘impatience, l’inquiétude et l’impuissance. La fatigue a aussi été identifiée comme une cause importante de frustration chez les informants.

La Déclaration universelle sur la bioéthique et les droits de l'homme : une vision du bien commun dans un contexte mondial de pluralité et de diversité culturelle?

En octobre 2005, l’assemblée générale de l’UNESCO adoptait la Déclaration universelle sur la bioéthique et les droits de l’Homme. Le projet de cette déclaration a été élaboré par le Comité international de bioéthique (CIB) en consultation avec le Comité intergouvernemental de bioéthique (CIGB), les États membres, le comité interagences des Nations Unies, des organisations gouvernementales et non gouvernementales, des comités nationaux d’éthiques et de multiples acteurs impliqués en bioéthique. Cette déclaration faisait suite à deux autres textes sur le même sujet produits en 1997 et 2003, la Déclaration sur le génome humain et les droits de l’homme et la Déclaration internationale sur les données génétiques humaines. Les nouvelles questions éthiques que suscitaient les développements scientifiques et technologiques ainsi que la mondialisation de la recherche avaient incité cette organisation à se doter d’instruments normatifs pouvant rejoindre toutes les nations. Seule organisation mondiale ayant une vocation spécifique en éthique, l’UNESCO a voulu par cette dernière déclaration fournir à ses États membres un cadre normatif susceptible de les aider à formuler des lois et des lignes directrices. Ayant été impliquée, à titre de présidente du Comité international de bioéthique dans la préparation de cet instrument nous nous sommes posée la question suivante : Dans un contexte de mondialisation, une bioéthique qui vise le bien commun universel est-elle possible au sein de la diversité et de la pluralité culturelle des nations ? L’exemple de l’élaboration de la déclaration universelle sur la bioéthique et les droits de l’homme de l’UNESCO. Le bien commun étant un concept fréquemment mentionné et à peu près jamais défini clairement, il nous a semblé intéressant d’en retracer l’histoire et de dégager un cadre conceptuel qui a ensuite servi à étudier et dégager le sens donné à ces concepts dans la préparation de la déclaration. Un premier chapitre présente le contexte et la problématique. Le deuxième chapitre présente la revue de la littérature et la définition des concepts ainsi que le cadre conceptuel. Le troisième chapitre présente le cadre théorique et les données analysées et la méthodologie. Le quatrième chapitre présente l’analyse détaillée des différentes étapes de l’élaboration de la déclaration. Le cinquième chapitre présente la portée et les limites de la thèse et le cinquième chapitre la conclusion. Nous concluons que la déclaration en ayant utilisé une méthode de consultation, de délibération et de consensus pragmatique, offre un texte avec une vision d’un bien commun universel susceptible d’être utilisé dans tous les contextes culturels et par toutes les nations, spécialement les nations en développement. En effet, son architecture flexible et son souci de ne pas catégoriser les principes, mais plutôt de les utiliser en complémentarité les uns avec les autres, en fait un texte souple et adaptable au plan mondial. Ce travail pourra aussi contribuer à enrichir la réflexion et l’action des organisations internationales impliquées en bioéthique. Il pourra aussi inspirer les recherches actuelles en sciences politiques et en droit alors que sont explorés de nouveaux modèles de gouvernance et de nouvelles façons de construire les législations et les normes et de faire face aux défis actuels qui se posent aux droits de l’homme.

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif, nous avons caractérisé l’expression de DKK1 dans le cancer du sein et dans d’autres cancers communs. Le profil d’expression de DKK1 a été étudié par RT-PCR et par ELISA dans plusieurs lignées cellulaires de cancer et dans les tissus normaux. L’expression de DKK1 a aussi été étudiée dans des échantillons cliniques provenant de cancers du sein, du poumon et du rein. Trente pourcents (30%) des tumeurs provenant d’un cancer du sein exprimaient DKK1. La moitié des tumeurs DKK1(+) était triple négative, donc pas de récepteurs d’œstrogène et de progestérone et était Her-2/neu(-) (ces patientes ont des possibilités de traitements très restreintes). De plus, 50% des échantillons cliniques de tumeurs du poumon et 30% des tumeurs de rein exprimaient DKK1. Les observations effectuées dans le cancer du poumon ont été, par la suite, corroborées par d'autres groupes qui ont montré une corrélation entre l'expression de DKK1 et un mauvais pronostic. Après avoir confirmée l’expression de DKK1 dans les cancers communs, justifiant ainsi sa candidature comme TAA, nous avons évalué l’immunogénicité de DKK1. Pour ce faire, nous avons effectué des stimulations in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein ou du poumon avec des peptides dérivés de DKK1 pouvant être présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) HLA-A*0201. Des clones de T CD8+ reconnaissant un peptide de DKK1 ont été identifiés et isolés. Par essai multiplex et cytométrie de flux intracellulaire, la polyfonctionnalité d’un ces clones T CD8+ spécifiques à DKK1 a été étudiée et a révélée un profil effecteur, renforçant ainsi la candidature de DKK1 comme TAA. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans cette première partie de thèse suggèrent une possible utilisation de DKK1 en immunothérapie contre les cancers communs, attribuable à son expression dans ces cancers et la possibilité de faire proliférer des T CD8+ effecteurs spécifiques à DKK1 à partir de sang de patients. Dans la seconde partie de cette thèse, je décrirai la manipulation in vitro des T CD8+ de patients atteints d’un cancer commun, afin d’augmenter la force et la durée de leurs fonctions anti-tumorales. Il a été démontré que des lymphocytes moins différentiés sont capables d’une réponse immunologique plus efficace et durable. Nous avons basé ce projet sur l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de la GSK-3, pour activer de la voie de Wnt chez les T CD8+ et ainsi leur conférer un phénotype moins différentié, partageant des caractéristiques de la cellule naïve et de la cellule mémoire. Des cultures de T CD8+, spécifiques à des antigènes viraux, en présence de l’inhibiteur ont permis d’augmenter la sécrétion d’interféron (IFN)- et leur activité cytotoxique. Ces résultats indiquent un effet de l’activation de la voie de Wnt sur la fonction des T CD8+. Ces observations sont rapportées pour la première fois chez les T CD8+ humains et suggèrent une nouvelle stratégie, applicables à l’immunothérapie du cancer, afin de prolonger la persistance des cellules ainsi que leur activité anti-tumorale. En conclusion, ces travaux de recherche ont mené à la réalisation d’une étape très importante dans la validation de la candidature de DKK1 comme TAA pour les cancers communs, soit la démonstration de son expression dans ces cancers et son absence dans les tissus normaux dérivés d’organes importants. Ces travaux ont également mené à la démonstration de l’immunogénicité de DKK1, par l’identification d’un peptide de DKK1 reconnu par les T CD8+. De plus, l’étude de la polyfonctionnalité des T CD8+ spécifiques à DKK1 a révélée un profil effecteur favorable pour l’obtention d’une réponse anti-tumorale efficace. Ces découvertes pourraient servir à l’élaboration d’une stratégie d’immunothérapie à médiation cellulaire pour les cancers communs. Pour sa part, l’étude phénotypique et fonctionnelle de la modulation de la voie de Wnt dans les T CD8+ a donné lieu à l’observation d’un phénotype encore jamais rapporté chez l’humain, conférant aux T CD8+ un aspect moins différentié avec des caractéristiques propre à un phénotype mémoire. Ces résultats sont pertinents dans l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, passant par l’augmentation de la persistance des lymphocytes. En résumé, les résultats présentés dans cette thèse de doctorat fournissent des évidences indéniables quant à la validation de DKK1 comme TAA pour une immunothérapie à médiation cellulaire des cancers communs. Ces résultats fournissent également des preuves quant à la pertinence de la reprogrammation des T CD8+ par l’activation de la voie de la voie de Wnt, afin de générer des lymphocytes médiateurs plus efficaces pour ce type de thérapie.

Étude pharmacogénomique sur l’utilisation de la warfarine en pratique clinique réelle

Contexte: Bien que plusieurs algorithmes pharmacogénétiques de prédiction de doses de warfarine aient été publiés, peu d’études ont comparé la validité de ces algorithmes en pratique clinique réelle. Objectif: Évaluer trois algorithmes pharmacogénomiques dans une population de patients qui initient un traitement à la warfarine et qui souffrent de fibrillation auriculaire ou de problèmes de valves cardiaques. Analyser la performance des algorithmes de Gage et al., de Michaud et al. ainsi que de l’IWPC quant à la prédiction de la dose de warfarine permettant d’atteindre l’INR thérapeutique. Méthodes: Un devis de cohorte rétrospectif fut utilisé afin d’évaluer la validité des algorithmes chez 605 patients ayant débuté une thérapie de warfarine à l’Institut de Cardiologie de Montréal. Le coefficient de corrélation de Pearson ainsi que l’erreur absolue moyenne ont été utilisés pour évaluer la précision des algorithmes. L’exactitude clinique des prédictions de doses fut évaluée en calculant le nombre de patients pour qui la dose prédite était sous-estimée, idéalement estimée ou surestimée. Enfin, la régression linéaire multiple a été utilisée pour évaluer la validité d’un modèle de prédiction de doses de warfarine obtenu en ajoutant de nouvelles covariables. Résultats : L’algorithme de Gage a obtenu la proportion de variation expliquée la plus élevée (R2 ajusté = 44 %) ainsi que la plus faible erreur absolue moyenne (MAE = 1.41 ± 0.06). De plus, la comparaison des proportions de patients ayant une dose prédite à moins de 20 % de la dose observée a confirmé que l’algorithme de Gage était également le plus performant. Conclusion : Le modèle publié par Gage en 2008 est l’algorithme pharmacogénétique le plus exact dans notre population pour prédire des doses thérapeutiques de warfarine.

La importancia de las tecnologías de información y comunicación (TIC) en la didáctica del español como lengua extranjera (ELE)

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Évaluation de la performance des structures des soins de santé primaires du district sanitaire de Labé (Guinée)

Contexte : En République de Guinée, depuis 1984, l’ensemble des structures de soins ont intégré le programme de Soins de santé primaires et Médicaments Essentiels (PEV/SSP/ME). Pour la réalisation de ce programme, d’importants efforts et des sommes des millions de dollars ont été investis, mais les indicateurs de santé du pays sont toujours des plus alarmants du monde (EDS- 2005). Objectif : Evaluer la performance des structures de soins de santé primaires (SSP) d’un district sanitaire guinéen à partir des documents administratifs suivi d’une enquête sur la satisfaction des prestataires et des bénéficiaires et des parties prenantes du district. Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive de cas touchant 10 des 18 structures de soins de santé primaires du district sanitaire de Labé. Elle porte sur une analyse quantitative de résultats de 10 contrôles semestriels (2004-2009) et sur une analyse qualitative composée d’entretiens menés auprès de 308 bénéficiaires et de quelques membres des Comités de gestion des structures pour apprécier le niveau de performance des structures ciblées. Résultats : Toutes les structures publiques du district sanitaire sous étude étaient intégrées1. Malgré cela, la tendance moyenne des consultations affiche une allure sinusoïdale (fluctuante). Bien que la disponibilité, l’accessibilité, l’utilisation et la couverture adéquate et effective des services de Consultation Primaire Curative (CPC) et de Planification Familiale (PF) n’ont pas connu d’amélioration durant la période de 2004 à 2009. La tendance moyenne de la Consultation prénatale (CPN) et celle de la Vaccination (VA) se sont améliorées au cours de la période d’étude. Les prestataires de services SSP déclarent être assez satisfaits de leur formation mais ne le sont pas pour leur condition de travail surtout ceux du milieu rural (faible rémunération, environnement difficile), qualité moindre de la supervision et ruptures fréquentes de stock en médicaments essentiels. Pour les bénéficiaires, leur satisfaction se limite au respect de leurs valeurs culturelles et de leur interaction avec les prestataires de soins. Cependant, ils déplorent le long temps d’attente, la mauvaise qualité de l’accueil, les coûts élevés des prestations et le manque d’équité qui sont des facteurs qualifiés comme des éléments de contreperformance des structures. Pour les autorités et des parties prenantes, la rupture des stocks en médicaments essentiels, le manque d’équipements et la faible motivation des prestataires sont les facteurs majeurs qui entravent la performance des structures sanitaires, surtout en milieu rural. Conclusion : Malgré l’intégration du programme des SSP dans les structures de SSP du district sanitaire de Labé, on note encore une insuffisance de leur utilisation, la faiblesse de la couverture, le manque de suivi et supervision des structures Une étude actualisée et plus étendue pourrait mieux cerner le sujet.

The left atrial ganglionated plexus : its function and pathways relative to atrial fibrillation surgery

Le système nerveux autonome cardiaque est devenu une cible dans les thérapies ablatives de la fibrillation auriculaire. Nous avons étudié les voies de communication et la fonction des plexus ganglionnaires (PG) de l'oreillette gauche (PGOG) afin de clarifier la validité physiopathologique des méthodes de détection et des thérapies impliquant ces groupes de neuronnes. Méthodes: Vingt-deux chiens ont subi une double thoracotomie et ont été instrumentés avec des plaques auriculaires épidcardiques de multiélectrodes. Une stimulation électrique (2 mA, 15 Hz) des PGOG a été réalisée à l'état basal et successivement après: 1) une décentralisation vagale, 2) l'ablation par radiofréquence des plexus péri-aortiques et de la veine cave supérieure (Ao/VCS) et 3) l'ablation du PG de l'oreillette droite (PGOD). Ces procédures de dénervation ont été réalisées suivant une séquence antérograde (n = 17) ou rétrograde (n = 5). Résultats: Chez 17 des 22 animaux, la stimulation des PGOG a induit une bradycardie sinusale (149 ± 34 bpm vs 136 ± 28 bpm, p < 0.002) et des changements de repolarization (ΔREPOL) auriculaires isointégrales. Dans le groupe des ablations antérogrades, les réponses aux stimulations vagales ont été supprimées suite à la décentralisation vagale chez un seul animal, par l'ablation des plexus Ao/VCS dans 4 cas et par l'ablation du PGOG dans 5 autres animaux. Des changements ont persisté tout au long chez 2 chiens. La valeur de surface des ΔREPOL a diminué avec les dénervations séquentielles, passant de 365 ± 252 mm2 en basale à 53 ± 106 mm2 après l'ablation du PGOD (p < 0.03). Dans le groupe de dénervation rétrograde, les changements de repolarisation et chronotropiques ont été supprimés suite à l'ablation du PGOD chez deux chiens et suite à l'ablation Ao/VCS chez trois. La valeur de surface du ΔREPOL a aussi diminué après l'ablation du PGOD (269±144mm2 vs 124±158mm2, p<0.05). Conclusion: Les PGOD sont identifiables en préablation par la réponse bradycardique à la stimulation directe dans la plupart des cas. Le PGOD semble former la principale, mais non la seule, voie de communication avec le nœud sinusal. Ces résultats pourraient avoir des implications dans le traitement de la FA par méthodes ablatives.