Polymerizing activity and regulation of group B Streptococcus pilus 2a sortase C1

Group B Streptococcus [GBS; Streptococcus agalactiae] is the leading cause of life-threatening diseases in newborn and is also becoming a common cause of invasive diseases in non-pregnant, elderly and immune-compromised adults. Pili, long filamentous fibers protruding from the bacterial surface, have been discovered in GBS, as important virulence factors and vaccine candidates. Gram-positive bacteria build pili on their cell surface via a class C sortase-catalyzed transpeptidation mechanism from pilin protein substrates. Despite the availability of several crystal structures, pilus-related C sortases remain poorly characterized to date and their mechanisms of transpeptidation and regulation need to be further investigated. The available three-dimensional structures of these enzymes reveal a typical sortase fold except for the presence of a unique feature represented by an N-terminal highly flexible loop, known as the “lid”. This region interacts with the residues composing the catalytic triad and covers the active site, thus maintaining the enzyme in an auto-inhibited state and preventing the accessibility to the substrate. It is believed that enzyme activation may occur only after lid displacement from the catalytic domain. In this work we provide the first direct evidence of the regulatory role of the lid, demonstrating that it is possible to obtain in vitro an efficient polymerization of pilin subunits using an active C sortase lid mutant carrying a single residue mutation in the lid region. Moreover, biochemical analyses of this recombinant mutant reveal that the lid confers thermodynamic and proteolytic stability to the enzyme. A further characterization of this sortase active mutant showed promiscuity in the substrate recognition, as it is able to polymerize different LPXTG-proteins in vitro.

Aminoxyl radicals - pure organic materials with tunable magnetic and sensing properties

Stabile Radikale haben in vielen Bereichen der Chemie, Physik, Biologie und Biomedizin ihren Nutzen unter Beweis gestellt. Gerade im letzten Jahrzehnt erlebte diese Substanzklasse vor allem wegen den Anwendungsmöglichkeiten von Nitroxiden als Red-Ox-Sensoren oder magnetischen Materialen ein erneutes Interesse. Das erste Kapitel beschäftigt sich mit der grundlegenden Theorie zur Entwicklung magnetischer Materialien. Des Weiteren sollen anhand einiger Beispiele Radikale im Komplex mit paragmagnetischen Metallen, Biradikale und Polyradikale beschrieben werden. rnrnIm zweiten Kapitel soll auf die Synthese von Hybrid Fluorophore-Nitrononyl-Nitroxid und Iminonitroxidradiale, sowie ihre Charakterisierung über IR, CV, EPR und Röntgenstrukturanalyse eingegangen werden. Mittels UV/Vis-Spektroskopie soll hierbei eine mögliche Anwendung als Red-Ox-Sensoren festgestellt werden. Hierbei werden über anschließende PL Untersuchungen eben diese Sensoreigenschaften der dargestellten Radikale bestätigt werden. Vielmehr noch soll die Möglichkeit von Pyren-Pyrazol-Nitronyl-Nitroxid als NO-Nachweis erläutert werden.rnrnFortschritte sowohl im Design als auch in der Analyse von magnetischen Materialen auf der Basis von Nitroxiden ist Thema des dritten Kapitels. Über ein klassisches Ullmann-Protokoll wurden verschiedene Nitronyl-Nitroxid und Iminonitroxid Biradiale mit unterschiedlichen π-Brücken zwischen den Radikalzentren synthetisiert. Magnetische Messungen belegen einen relativ starken antiferromagnetischen intramolekularen Austausch für den Großteil der untersuchten Biradikale. Hierbei zeigte sich jedoch eine außergewöhnliche hohe Austausch-Kupplung für 3,3‘-Diazatolandiradikale, die nur über die Existenz von starken intermolekularen Wechselwirkungen beschrieben werden kann. Durch Kombination der Röntgenstrukturanalyse mit DFT Berechnungen konnte im Fall des Tolan verbrückten Diradikals 87c die Intra-Dimer-Kupplung auf Jintra = -8,6 K bestimmt werden. Ein direkter Beweis für eine intermolekulare Anlagerung von Jinter ~- 2K konnte über eine Tieftemperatur AC-Messung von 87c erhalten werden. Bezüglich der magnetischen Messung ist das Nitronyl Biradikal 87c ein vielversprechender Kandidat für einen rein organischen eindimensionalen Quantenmagnet.rnrnAbsicht dieser Untersuchungen ist es zu zeigen, dass über die Kombination verschiedener struktureller Elemente die Sensitivität von Nitroxid basierten Sensoren und die intramolekulare Austauschwechselwirkung in π-konjugierten Spinsystemen so eingestellt werden kann, dass es möglich ist Moleküle mit gezielten Sensor- oder Magneteigenschaften zu entwickeln. rn

Optische Mikroskopie an elektrostatisch stabilisierten kolloidalen Suspensionen unter dem Einfluss geladener Wände - ausgewählte Gleichgewichts- und Nichtgleichgewichtsphänomene

Das Verhalten kolloidaler Suspensionen unter räumlich beschränkter Geometrie ist von großer Bedeutung für die statistische Physik wie auch für die Technologie. Von speziellem Interesse sind Modellsysteme geladener kolloidaler Sphären aufgrund ihrer langreichweitigen und veränderbaren Wechselwirkungen. In dieser Arbeit wurde ein experimenteller Aufbau für die optische mikroskopische Untersuchung solcher, zwischen ebenen Wänden beschränkter Systeme realisiert. Anhand von Piezo-Aktuatoren kann die Zellgeometrie flexibel und präzise eingestellt werden. Unter Verwendung eines Pumpkreislaufs mit einer Ionentauschersäule können kolloidale Suspensionen unter stark entsalzten Bedingungen effizient präpariert werden. Anhand dieses Aufbaus wurde zunächst das Gleichgewichtsphasendiagramm monodisperser geladener kolloidaler Sphären zwischen parallelen Wänden untersucht. Es wurden quantitative Resultate für den Grenzfall starker Entsalzung erzielt, welche mit theoretischen Grundzustandsvorhersagen übereinstimmen. In Doppellagensystemen konnte die Existenz transienter kolloidaler Moiré-Rotationsmuster demonstriert werden, welche besondere zweidimensionale Kristallstrukturen mit komplexer Basis darstellen. Es wurden ferner Nichtgleichgewichtsphänomene untersucht, welche durch Gradienten von lokal freigesetzten Elektrolyten verursacht werden. Durch hauptsächlich diffusioosmotischen Partikeltransport entlang einer einzelnen geladenen Substratoberfläche konnten die Bildung kristalliner Ordnung sowie komplexe, selbstorganisierte Bewegungszustände in einem verdünnten kolloidalen Monolagenfluid bei kleinen Reynolds-Zahlen induziert werden. Interessante Perspektiven für die zukünftige Verwendung des experimentellen Aufbaus ergeben sich aus Beobachtungen verschiedener weiterer Phänomene.

Charge transport in organic photovoltaic cells

Die vorliegende Dissertation dient dazu, das Verständnis des Ladungstransportes in organischen Solarzellen zu vertiefen. Mit Hilfe von Computersimulationen wird die Bewegung von Ladungsträgern in organischen Materialien rekonstruiert, und zwar ausgehend von den quantenmechanischen Prozessen auf mikroskopischer Ebene bis hin zur makroskopischen Skala, wo Ladungsträgermobilitäten quantifizierbar werden. Auf Grundlage dieses skalenübergreifenden Ansatzes werden Beziehungen zwischen der chemischen Struktur organischer Moleküle und der makroskopischen Mobilität hergestellt (Struktur-Eigenschafts-Beziehungen), die zu der Optimierung photovoltaischer Wirkungsgrade beitragen. Das Simulationsmodell beinhaltet folgende drei Schlüsselkomponenten. Erstens eine Morphologie, d. h. ein atomistisch aufgelöstes Modell der molekularen Anordnung in dem untersuchten Material. Zweitens ein Hüpfmodell des Ladungstransportes, das Ladungswanderung als eine Abfolge von Ladungstransferreaktionen zwischen einzelnen Molekülen beschreibt. Drittens ein nichtadiabatisches Modell des Ladungstransfers, das Übergangsraten durch drei Parameter ausdrückt: Reorganisationsenergien, Lageenergien und Transferintegrale. Die Ladungstransport-Simulationen richten sich auf die Materialklasse der dicyanovinyl-substituierten Oligothiophene und umfassen Morphologien von Einkristallen, Dünnschichten sowie amorphen/smektischen Mesophasen. Ein allgemeiner Befund ist, dass die molekulare Architektur, bestehend aus einer Akzeptor-Donor-Akzeptor-Sequenz und einem flexiblen Oligomergerüst, eine erhebliche Variation molekularer Dipolmomente und damit der Lageenergien bewirkt. Diese energetische Unordnung ist ungewöhnlich hoch in den Kristallen und umso höher in den Mesophasen. Für die Einkristalle wird beobachtet, dass Kristallstrukturen mit ausgeprägter π-Stapelung und entsprechend großer Transferintegrale zu verhältnismäßig niedrigen Mobilitäten führen. Dieses Verhalten wird zurückgeführt auf die Ausbildung bevorzugter Transportrichtungen, die anfällig für energetische Störungen sind. Für die Dünnschichten bestätigt sich diese Argumentation und liefert ein mikroskopisches Verständnis für experimentelle Mobilitäten. In der Tat korrelieren die Simulationsergebnisse sowohl mit gemessenen Mobilitäten als auch mit photovoltaischen Wirkungsgraden. Für die amorphen/smektischen Systeme steigt die energetische Unordnung mit der Oligomerlänge, sie führt aber auch zu einer unerwarteten Mobilitätsabnahme in dem stärker geordneten smektischen Zustand. Als Ursache dafür erweist sich, dass die smektische Schichtung der räumlichen Korrelation der energetischen Unordnung entgegensteht.

Synthese, Charakterisierung und Testung von Phenylacrylsäure-Derivaten, Benzothiazolen und Diarylthioethern als potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus-Typ-2-NS2B-NS3-Protease

Dengue-Fieber ist eine durch Stechmücken der Gattungen Aedes aegypti und Aedes albopticus übertragene, virale Infektionskrankheit des Menschen, welche eine zunehmende Bedrohung für die Weltbevölkerung darstellt; das Infektionsrisiko betrifft vorwiegend Menschen, die in tropischen und subtropischen Gebieten der Erde (Asien, Afrika, Amerika) leben. Bei dem Erreger handelt es sich um ein Flavivirus, bestehend aus einer positiv polarisierten Einzelstrang-RNA, welches in vier verschiedenen Serotypen existiert. Eine Infektion mit Dengue-Viren zeigt sich durch drei mögliche Krankheitsbilder: Klassisches Dengue-Fieber (DF), hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) oder Dengue-Schock-Syndrom (DSS). Das Dengue-Virus-Genom codiert eine Serin-Protease mit einer klassischen katalytischen Triade, bestehend aus den Aminosäuren His51, Asp75 und Ser135. Die Funktion der Dengue-Virus-Protease besteht in der post-translationalen, proteolytischen Prozessierung des viralen Polyprotein-Vorläufers, womit sie essentiell für die Virus-Replikation ist und damit einen wichtigen therapeutischen Ansatz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Dengue-Fieber darstellt. Die Ziele der vorliegenden Arbeit bestanden darin, neue potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus Typ 2 NS2B-NS3 Protease (DEN-2 NS2B-NS3pro) zu synthetisieren, deren Hemmwirkung sowie den Inhibitionstyp mithilfe fluorimetrischer Enzym-Assays zu bestimmen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen (u.a. mithilfe von Molecular Docking-Rechnungen) zu analysieren und die erhaltenen Leitstrukturen zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Substanzklassen und damit zwei Teilprojekte behandelt: Phenylacrylsäureamide im ersten Teilprojekt, Benzothiazole und Diarylthioether zusammen im zweiten Teilprojekt. Im ersten Teilprojekt zeigten einige Phenylacrylsäureamide eine schwache Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zwischen ca. 50 und 61 % bei einer Inhibitorkonzentration von 50 µM sowie eine nicht-kompetitive Hemmung, welche jedoch durch vielfältige Derivatisierung kaum verändert oder verbessert werden konnte. Darüber hinaus wurden die endogenen Serin-Proteasen alpha-Chymotrypsin und Trypsin durch einige Phenylacrylsäureamide erheblich stärker gehemmt als die DEN-2 NS2B-NS3pro. Das zweite Teilprojekt befasste sich mit der Synthese und Testung von Diarylthioethern mit hydroxy-substituierten Benzothiazol-Bausteinen sowie der Testung einiger methoxy-substituierter Synthese-Vorstufen der Endverbindungen, um die Relevanz und den Einfluss der einzelnen Bausteine auf die Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zu untersuchen. Der in der vorliegenden Arbeit synthetisierte, potenteste Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro (Hemmung: 90 % [50 µM]; IC50 = 3.6 +/- 0.11 µM) und der DEN-3 NS2B-NS3pro (Hemmung: >99 % [100 µM]; IC50 = 9.1 +/- 1.02 µM), SH65, ein Diarylthioether-Benzothiazol-Derivat, entstand aufgrund der Vorhersage zweier möglicher Bindungsmodi (kompetitiv und nicht-kompetitiv) mithilfe von Molecular Docking-Experimenten an der Röntgen-Kristall-struktur der DEN-3 NS2B-NS3pro (PDB-Code: 3U1I). Nach experimenteller Bestimmung der IC50-Werte bei unterschiedlichen Substratkonzentrationen erwies sich SH65 jedoch als nicht-kompetitiver Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro. Trypsin wurde von SH65 vergleichbar stark gehemmt (96% [50 µM]; IC50 = 6.27 +/- 0.68 µM) wie die beiden getesteten Dengue-Virus-Proteasen, nicht jedoch alpha-Chymotrypsin (nur 21% Hemmung bei 50 µM), wodurch diesem Inhibitor zumindest eine relative Selektivität gegenüber Serin-Proteasen zugeschrieben werden kann. SH65 zeigte lediglich Protease-Hemmung in den Enzym-Assays, jedoch keine antivirale Aktivität bei der Testung an Dengue-Virus-infizierten Zellen, was aber wiederum bei der synthetisierten Vorstufe von SH65, welche anstelle der beiden Hydroxy-Gruppen über Methoxy-Gruppen verfügt, der Fall war. Diarylthioether mit mehrfach hydroxy-substituiertem Benzothiazol-Baustein stellen hiermit eine neue, vielversprechende Wirkstoffgruppe zur Hemmung sowohl der Dengue-Virus Typ 2- als auch der Dengue-Virus Typ 3 NS2B-NS3 Protease dar.

Quantum Mechnical Investion of Cyclic 3',5'- Adenosine Monophosphate, the Second Hormonal Messenger

Full geometry optimizations using the PM3, AM1, 3-21G∗/HF and 6-31G∗/HF levels of theory were conducted on the syn and anti conformations of cyclic3′,5′-adenosine monophosphate (cAMP). Comparison of the anti crystal structures with the semiempirical and ab initio results revealed that the ab initio results agree well with the experimental results. The results of semiempirical calculations are in qualitative agreement with experimental and ab initio values, with the exception of the glycosyl torsion angle for the anti conformer. Sugar puckering, which is not handled properly by semiempirical methods for unconstrained sugars, nucleosides, nucleotides and nucleotide base pairs, is modeled reasonably well by the semiempirical methods for cAMP. This improvement results from the constraints introduced by the cyclization of AMP to form the phosphodiester.

Two-Dimensional Manganese(II) Coordination Polymer Based on Phthalate and Pyrazine Bridges Exhibiting Antiferromagnetic Porperties

Benzodifuran-functionalised pyrene and anthracene fluorophores 1 and 2 were obtained in reasonable yields. Their single crystal structures, electrochemical, optical absorption, and fluorescence characteristics have been described. They show strong luminescence with high quantum yields of 0.53 for 1 and 0.48 for 2. Magnetic measurements for the 2D coordination polymer [Mn(Pht(Pyz(H2O)2]n (1), in which metal centres are linked together by pyrazine (Pyz) and 1,6-bridging o-phthalate ligand (Pht2-), revealed antiferromagnetic interactions between Mn(II) ions.

Structural basis for the regulation of cysteine-protease activity by a new class of protease inhibitors in Plasmodium

Plasmodium cysteine proteases are essential for host-cell invasion and egress, hemoglobin degradation, and intracellular development of the parasite. The temporal, site-specific regulation of cysteine-protease activity is a prerequisite for survival and propagation of Plasmodium. Recently, a new family of inhibitors of cysteine proteases (ICPs) with homologs in at least eight Plasmodium species has been identified. Here, we report the 2.6 A X-ray crystal structure of the C-terminal, inhibitory domain of ICP from P. berghei (PbICP-C) in a 1:1 complex with falcipain-2, an important hemoglobinase of Plasmodium. The structure establishes Plasmodium ICP as a member of the I42 class of chagasin-like protease inhibitors but with large insertions and differences in the binding mode relative to other family members. Furthermore, the PbICP-C structure explains why host-cell cathepsin B-like proteases and, most likely, also the protease-like domain of Plasmodium SERA5 (serine-repeat antigen 5) are no targets for ICP.

Structural basis for the sheddase function of human meprin β metalloproteinase at the plasma membrane

Ectodomain shedding at the cell surface is a major mechanism to regulate the extracellular and circulatory concentration or the activities of signaling proteins at the plasma membrane. Human meprin β is a 145-kDa disulfide-linked homodimeric multidomain type-I membrane metallopeptidase that sheds membrane-bound cytokines and growth factors, thereby contributing to inflammatory diseases, angiogenesis, and tumor progression. In addition, it cleaves amyloid precursor protein (APP) at the β-secretase site, giving rise to amyloidogenic peptides. We have solved the X-ray crystal structure of a major fragment of the meprin β ectoprotein, the first of a multidomain oligomeric transmembrane sheddase, and of its zymogen. The meprin β dimer displays a compact shape, whose catalytic domain undergoes major rearrangement upon activation, and reveals an exosite and a sugar-rich channel, both of which possibly engage in substrate binding. A plausible structure-derived working mechanism suggests that substrates such as APP are shed close to the plasma membrane surface following an "N-like" chain trace.

Heteroresistance to Fosfomycin Is Predominant in Streptococcus pneumoniae and Depends on the murA1 Gene

Fosfomycin targets the first step of peptidoglycan biosynthesis in Streptococcus pneumoniae catalyzed by UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyltransferase (MurA1). We investigated whether heteroresistance to fosfomycin occurs in S. pneumoniae. We found that of 11 strains tested, all but 1 (Hungary(19A)) displayed heteroresistance and that deletion of murA1 abolished heteroresistance. Hungary(19A) differs from the other strains by a single amino acid substitution in MurA1 (Ala364Thr). To test whether this substitution is responsible for the lack of heteroresistance, it was introduced into strain D39. The heteroresistance phenotype of strain D39 was not changed. Furthermore, no relevant structural differences between the MurA1 crystal structures of heteroresistant strain D39 and nonheteroresistant strain Hungary(19A) were found. Our results reveal that heteroresistance to fosfomycin is the predominant phenotype of S. pneumoniae and that MurA1 is required for heteroresistance to fosfomycin but is not the only factor involved. The findings provide a caveat for any future use of fosfomycin in the treatment of pneumococcal infections.

Structure and binding kinetics of three different human CD1d-alpha-galactosylceramide-specific T cell receptors

Invariant human TCR Valpha24-Jalpha18+/Vbeta11+ NKT cells (iNKT) are restricted by CD1d-alpha-glycosylceramides. We analyzed crystal structures and binding characteristics for an iNKT TCR plus two CD1d-alpha-GalCer-specific Vbeta11+ TCRs that use different TCR Valpha chains. The results were similar to those previously reported for MHC-peptide-specific TCRs, illustrating the versatility of the TCR platform. Docking TCR and CD1d-alpha-GalCer structures provided plausible insights into their interaction. The model supports a diagonal orientation of TCR on CD1d and suggests that complementarity determining region (CDR)3alpha, CDR3beta, and CDR1beta interact with ligands presented by CD1d, whereas CDR2beta binds to the CD1d alpha1 helix. This docking provides an explanation for the dominant usage of Vbeta11 and Vbeta8.2 chains by human and mouse iNKT cells, respectively, for recognition of CD1d-alpha-GalCer.

Post-translational tyrosine nitration of eosinophil granule toxins mediated by eosinophil peroxidase

Nitration of tyrosine residues has been observed during various acute and chronic inflammatory diseases. However, the mechanism of tyrosine nitration and the nature of the proteins that become tyrosine nitrated during inflammation remain unclear. Here we show that eosinophils but not other cell types including neutrophils contain nitrotyrosine-positive proteins in specific granules. Furthermore, we demonstrate that the human eosinophil toxins, eosinophil peroxidase (EPO), major basic protein, eosinophil-derived neurotoxin (EDN) and eosinophil cationic protein (ECP), and the respective murine toxins, are post-translationally modified by nitration at tyrosine residues during cell maturation. High resolution affinity-mass spectrometry identified specific single nitration sites at Tyr349 in EPO and Tyr33 in both ECP and EDN. ECP and EDN crystal structures revealed and EPO structure modeling suggested that the nitrated tyrosine residues in the toxins are surface exposed. Studies in EPO(-/-), gp91phox(-/-), and NOS(-/-) mice revealed that tyrosine nitration of these toxins is mediated by EPO in the presence of hydrogen peroxide and minute amounts of NOx. Tyrosine nitration of eosinophil granule toxins occurs during maturation of eosinophils, independent of inflammation. These results provide evidence that post-translational tyrosine nitration is unique to eosinophils.

Bothnia dystrophy is caused by domino-like rearrangements in cellular retinaldehyde-binding protein mutant R234W

Cellular retinaldehyde-binding protein (CRALBP) is essential for mammalian vision by routing 11-cis-retinoids for the conversion of photobleached opsin molecules into photosensitive visual pigments. The arginine-to-tryptophan missense mutation in position 234 (R234W) in the human gene RLBP1 encoding CRALBP compromises visual pigment regeneration and is associated with Bothnia dystrophy. Here we report the crystal structures of both wild-type human CRALBP and of its mutant R234W as binary complexes complemented with the endogenous ligand 11-cis-retinal, at 3.0 and 1.7 A resolution, respectively. Our structural model of wild-type CRALBP locates R234 to a positively charged cleft at a distance of 15 A from the hydrophobic core sequestering 11-cis-retinal. The R234W structural model reveals burial of W234 and loss of dianion-binding interactions within the cleft with physiological implications for membrane docking. The burial of W234 is accompanied by a cascade of side-chain flips that effect the intrusion of the side-chain of I238 into the ligand-binding cavity. As consequence of the intrusion, R234W displays 5-fold increased resistance to light-induced photoisomerization relative to wild-type CRALBP, indicating tighter binding to 11-cis-retinal. Overall, our results reveal an unanticipated domino-like structural transition causing Bothnia-type retinal dystrophy by the impaired release of 11-cis-retinal from R234W.

P450 oxidoreductase deficiency: a new disorder of steroidogenesis

Microsomal P450 enzymes, which metabolize drugs and catalyze steroid biosynthesis require electron donation from NADPH via P450 oxidoreductase (POR). POR knockout mice are embryonically lethal, but we found recessive human POR missense mutations causing disordered steroidogenesis and Antley-Bixler syndrome (ABS), a skeletal malformation syndrome featuring craniosynostosis. Dominant mutations in exons 8 and 10 of fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) cause phenotypically related craniosynostosis syndromes and were reported in patients with ABS and normal steroidogenesis. Sequencing POR and FGFR2 exons in 32 patients with ABS and/or hormonal findings suggesting POR deficiency showed complete genetic segregation of POR and FGFR2 mutations. Fifteen patients carried POR mutations on both alleles, four carried POR mutations on 1 allele, nine carried FGFR2/3 mutations on one allele and no mutation was found in three patients. The 34 affected POR alleles included 10 with A287P, 7 with R457H, 9 other missense mutations and 7 frameshifts. These 11 missense mutations and 10 others identified by database mining were expressed in E. coli, purified to apparent homogeneity, and their catalytic capacities were measured in four assays: reduction of cytochrome c, oxidation of NADPH, and support of the 17alpha-hydroxylase and 17,20 lyase activities of human P450c17. As assessed by Vmax/Km, 17,20 lyase activity provided the best correlation with clinical findings. Modeling human POR on the X-ray crystal structure of rat POR shows that these mutant activities correlate well with their locations in the structure. POR deficiency is a new disease, distinct from the craniosynostosis syndromes caused by FGFR mutations.

A stochastic principle behind polar properties of condensed molecular matter

A statistical mechanics view leads to the conclusion that polar molecules allowed to populate a degree of freedom for orientational disorder in a condensed phase thermalize into a bi-polar state featuring zero net polarity. In cases of orientational disorder polar order of condensed molecular matter can only exist in corresponding sectors of opposite average polarities. Channel type inclusion compounds, single component molecular crystals, solid solutions, optically anomalous crystals, inorganic ionic crystals, biomimetic crystals and biological tissues investigated by scanning pyroelectric and phase sensitive second harmonic generation microscopy all showed domains of opposite polarities in their final grown state. For reported polar molecular crystal structures it is assumed that kinetic hindrance along one direction of the polar axis is preventing the formation of a bi-polar state, thus allowing for a kinetically controlled mono-domain state. In this review we summarize theoretical and experimental findings leading to far reaching conclusions on the polar state of solid molecular matter. “… no stationary state … of a system has an electrical dipole moment.” P. W. Anderson, Science, 1972, 177, 393.