Novel Functions of ErbB4 and NRG-1 in Development and Cancer

Cells communicate, or signal, with each other constantly to ensure proper functioning of tissues and organs. Cell signaling is often performed by interplay of receptors and ligands that bind these receptors. ErbB receptors (epidermal growth factor receptors, EGFR, HER) bind extracellular growth factors and transduce these signals inside of cells. ErbB dysfunction promotes carcinogenesis, and also results in numerous defects during normal development. This study focused on the functions of one member of the ErbB receptor family, ErbB4, and growth factor, neuregulin-1 (NRG-1), that can bind and activate ErbB4. This study aimed to find novel functions of ErbB4 and NRG-1. Hypoxia, or deficiency of oxygen, is common in cancer and ischemic conditions. One of the key findings of the work was the identification and characterization of a cross-talk between ErbB4 and Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), the central mediator of hypoxia signaling. ErbB4 activation by NRG-1 was found to increase HIF-1α activity. Interestingly, this regulation occurred in reciprocal manner as HIF-1α was also able to increase protein levels of NRG-1 and ErbB4. Moreover, expression of NRG-1 and ErbB4 was associated with HIF activity in vivo in human clinical samples and in mice. Reduction of functional ErbB4 in developing zebrafish embryos resulted in defects in development of the skeletal muscles. To study ErbB4 functions in pathological situation in humans, clinical samples of serous ovarian carcinoma were analyzed using tissue microarrays and real-time RT-PCR. A specific isoform of ErbB4, CYT-1, was associated with poor survival in serous ovarian cancer and increased anchorage independent growth of ovarian cancer cells in vitro. These observations demonstrate that ErbB4 and NRG-1 are essential regulators of cellular response to hypoxia, of development, and of ovarian carcinogenesis.

Aspectos histológicos e morfométricos dos testículos de gatos domésticos (Felis catus)

Nesta pesquisa foram obtidos dados histológicos e morfométricos comparativos sobre os testículos de gatos, pós-orquiectomia, divididos em dois grupos: Grupo 1, gatos com até 1 ano de idade e Grupo 2, animais acima de 1 ano. Verificou-se que: (1) aos 4 meses de idade os túbulos seminíferos apresentaram-se pouco desenvolvidos e com ausência de luz, epitélio seminífero baixo, células de Sertoli indiferenciadas e tecido intersticial escasso; (2) aos 5 meses os túbulos seminíferos começaram a se diferenciar com aumento do diâmetro e luz tubulares e as demais estruturas permaneceram semelhantes à observação anterior; (3) aos 6-7 meses ocorreu o início da espermatogênese e espermiogênese; as células de Leydig apareceram maiores, poliédricas com citoplasma vacuolizado e núcleo claro, e tecido intersticial esparso com poucos vasos sangüíneos; (4) os animais com 1 ano de idade apresentaram morfologia testicular igual à do animal adulto, com túbulos seminíferos de maior diâmetro, epitélio germinativo alto e luz tubular pequena, as células de Leydig aparecendo poliédricas, com dimensões variadas, citoplasma vacuolizado, núcleo claro e nucléolo evidente, e espaço intertubular seminífero variado com vasos sanguíneos, predominantemente evidentes; (5) no Grupo 1 o diâmetro médio dos túbulos seminíferos foi de 160,58µm e no Grupo 2 foi de 185,94µm, sendo os valores médios significantes entre si; (6) a altura média do epitélio seminífero foi de 49,51µm para o Grupo 1 e de 63,29µm para o Grupo 2, estaticamente significantes; (7) os maiores valores mensurados foram obtidos para os gatos do Grupo 2, por serem gatos adultos e portanto com os órgãos reprodutores funcionais.

Histologia e morfometria em cornos uterinos de cadelas nulíparas, multíparas e tratadas com contraceptivos

Dados histológicos e morfométricos foram obtidos de útero de cadelas nulíparas (n=6), multíparas (n=6) e de cadelas tratadas com contraceptivo (n=6). Para esse fim foram usadas seis amostras de cornos uterinos, em corte médio, para cada grupo. As mensurações das espessuras da parede uterina, endométrio total, miométrio total, miométrio interno, miométrio externo, estrato vascular e diâmetro das glândulas endometriais normais não foram estatisticamente significantes entre as cadelas multíparas e tratadas, com exceção para a altura do epitélio de glândulas normais. As mensurações das espessuras da parede uterina, endométrio total, miométrio total, miométrio interno, diâmetro das glândulas normais e altura do epitélio glandular foram significantes, comparando cadelas nulíparas com as multíparas e/ou tratadas, com exceção para as espessuras do miométrio externo e estrato vascular. Diante dos resultados obtidos, pode-se concluir que os dados numéricos confirmam que (1) o uso de anticoncepcionais e sucessivas gestações afetam a estrutura uterina em seu total; (2) o miométrio externo e estrato vascular foram as regiões que menos sofreram alterações comparando-se os 3 grupos; (3) as variações morfológicas ocorreram com a mesma intensidade no endométrio e miométrio totais para as cadelas tratadas e multíparas, e (4) a presença de glândulas endometriais dilatadas foi o diferencial encontrado nas cadelas tratadas, pois as mesmas estavam ausentes nas multíparas e nulíparas.

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