Activité physique et récompense : impact de la leptine et de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques

La course d’endurance active le système de récompense (SR) et est reliée aux comportements de recherche alimentaire. L’influence de la leptine sur l’activité physique (AP) volontaire est bien documentée d’un point de vue physiologique, mais très peu en termes d’impact hédonique. La leptine inhibe l’effet récompensant lié à la consommation de nourriture et joue un rôle semblable pour d’autres types de stimuli. La leptine s’arrime à la forme longue du récepteur à la leptine (Leprb) situé sur les neurones à dopamine (DA) et GABA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) dans le mésencéphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine. La phosphorylation de STAT3 n’est détectée que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, conférant aux neurones DA STAT3-spécifiques des caractéristiques uniques. Nous avons généré un modèle murin invalidé pour STAT3 sélectivement dans les neurones DA (STAT3DAT-KO). La première expérience consistait à évaluer les paramètres métaboliques de base de notre modèle en utilisant les chambres métaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant l’activité ambulatoire, le ratio d’échanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, démontré par une activité locomotrice augmentée, mais aucune variation entre les deux groupes n’est observée pour le RER et la production de chaleur, en plus d’un gain de poids identique. Une stratégie de récupération ciblant la réinsertion de STAT3 dans les neurones DA du système mésolimbique normalise l’AP anciennement plus élevée des STAT3DAT-KO à celle des contrôles, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines. L’injection d’un psychostimulant (agoniste du récepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflète une fonction dopaminergique réduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture révèle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes expérimentaux. Nous démontrons pour la première fois que la motivation alliée à la course d’endurance, indépendamment de la régulation de la prise alimentaire par la leptine, est dépendant d’une signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du système mésolimbique, révélant STAT3 comme élément clé dans la régulation du tonus dopaminergique et des propriétés récompensantes de l’AP.

Production of bioactive metabolites by intestinal bacteria

The adult intestinal microbiota comprises a microbial ecosystem of approximately 100 trillion microorganisms, with specific bacterial communities holding distinct metabolic capabilities. Bacteria produce a range of bioactive compounds to survive unfavourable stimuli and to interact with other organisms, and generate several bioactive products during degradation of dietary constituents the host is not capable of digesting. This thesis addressed the impact of feeding potential probiotic bacteria and other dietary strategies such as pure fatty acids and prebiotics, on gut microbiota composition, short chain fatty acid (SCFA) production and modulation of metabolism in animal models. In the first experimental chapter (Chapter 2) a gas chromatography method for the quantification of SCFA was optimized and applied in the analysis of caecal samples obtained in animal studies described in other chapters of this thesis. In Chapter 3, t10, c12 CLA supplementation was shown to significantly alter murine gut microbiota composition and SCFA production rather than no supplementation. These changes were suggested to be extra factors affecting host lipid metabolism. Chapter 4 described the contrasting effects of CLA-producing strains, Bifidobacterium breve DPC 6330 and B. breve NCIMB 702258, on murine fat distribution/composition and gut microbiota composition, suggesting that these changes were most likely strain-dependent. In Chapter 5, dietary GABA-producing strain Lactobacillus brevis DPC 6108 was shown to significantly increase (p<0.05) serum insulin in healthy rats, leading to a second experiment using a type 1 diabetes rat model. Lb. brevis DPC 6108 administration did not change insulin levels in diabetic rats, but attenuated high levels of glucose when compared to diabetic control. However, an auto-immune-induced diabetes model was suggested as a better model to study GABA-related effects on diabetes. In Chapter 6 bovine milk oligosaccharides, 6’sialyllactose and Beneo Orafti P95 oligofructose supplementations were associated with depletion or reduction of less favourable bacteria, demonstrating that ingestion of these oligosaccharides might be a safe and effective approach to modulate populations of the intestinal microbiota. In Chapter 7 (General discussion) the major findings of all studies were reviewed and discussed.

Lost in translation? The potential psychobiotic Lactobacillus rhamnosus (JB-1) fails to modulate stress or cognitive performance in healthy male subjects

Background: Preclinical studies have identified certain probiotics as psychobiotics a live microorganisms with a potential mental health benefit. Lactobacillus rhamnosus (JB-1) has been shown to reduce stress-related behaviour, corticosterone release and alter central expression of GABA receptors in an anxious mouse strain. However, it is unclear if this single putative psychobiotic strain has psychotropic activity in humans. Consequently, we aimed to examine if these promising preclinical findings could be translated to healthy human volunteers. Objectives: To determine the impact of L. rhamnosus on stress-related behaviours, physiology, inflammatory response, cognitive performance and brain activity patterns in healthy male participants. An 8 week, randomized, placebo-controlled, cross-over design was employed. Twenty-nine healthy male volunteers participated. Participants completed self-report stress measures, cognitive assessments and resting electroencephalography (EEG). Plasma IL10, IL1β, IL6, IL8 and TNFα levels and whole blood Toll-like 4 (TLR-4) agonist-induced cytokine release were determined by multiplex ELISA. Salivary cortisol was determined by ELISA and subjective stress measures were assessed before, during and after a socially evaluated cold pressor test (SECPT). Results: There was no overall effect of probiotic treatment on measures of mood, anxiety, stress or sleep quality and no significant effect of probiotic over placebo on subjective stress measures, or the HPA response to the SECPT. Visuospatial memory performance, attention switching, rapid visual information processing, emotion recognition and associated EEG measures did not show improvement over placebo. No significant anti-inflammatory effects were seen as assessed by basal and stimulated cytokine levels. Conclusions: L. rhamnosus was not superior to placebo in modifying stress-related measures, HPA response, inflammation or cognitive performance in healthy male participants. These findings highlight the challenges associated with moving promising preclinical studies, conducted in an anxious mouse strain, to healthy human participants. Future interventional studies investigating the effect of this psychobiotic in populations with stress-related disorders are required.

Laminar and cellular distribution of AMPA, kainate, and NMDA receptor subunits in monkey sensory-motor cortex

In situ hybridization histochemistry and immunocytochemistry were used to examine lamina- and cell-specific expression of glutamate receptor (GluR) mRNAs and polypeptide subunits in motor and somatosensory cortex of macaque monkeys. Radioactive complementary RNA (cRNA) probes were prepared from cDNAs specific for α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxozolepropionate (AMPA)/kainate (GluR1-GluR4), kainate (GluR5-GluR7), and N-methylD-aspartate (NMDA; NR1, NR2A-NR2D) receptor subunits. AMPA/kainate and NR1, NR2A, and NR2B receptor transcripts show higher expression than other transcripts. All transcripts show lamina-specific patterns of distribution. GluR2 and GluR4 mRNAs show higher expression than do GluR1 and GluR3 mRNAs. GluR6 transcript expression is higher than that of GluR5 and GluR7. NR1 mRNA expression is much higher than that of NR2 mRNAs. NR2C subunit expression is very low except for a very distinct band of high expression in layer IV of area 3b. Immunocytochemistry, using subunit-specific antisera and double labeling for calbindin, parvalbumin, or α type II Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII-α), allowed identification of cell types expressing different subunit genes. GluR1 and GluR5/6/7 immunoreactivity is found in both pyramidal cells and gamma-amino butyric acid (GABA) cells; GluR2/3 immunoreactivity is preferentially found in pyramidal cells, whereas GluR4 immunoreactivity is largely restricted to GABA cells; NMDA receptor subunit immunoreactivity is far greater in excitatory cells than in GABA cells. The density of expression of AMPA/kainate, kainate, and NMDA receptor subunit mRNAs differed within and across the architectonic fields of sensory-motor cortex. This finding and the lamina- and cell-specific patterns of expression suggest assembly of functional receptors from different arrangements of available subunits in specific neuronal populations.

Medición de la cultura de seguridad del paciente en un hospital público de primer nivel en el municipio de Villeta

Esta investigación midió la percepción del personal asistencial sobre la cultura de seguridad de los pacientes en un hospital de primer nivel de complejidad por medio de un estudio descriptivo de corte transversal. Se utilizó como herramienta de medición la encuesta ‘Hospital Survey on Patient Safety Cultura’ (HSOPSC) de la Agency of Healthcare Research and Quality (AHRQ) versión en español, la cual evalúa doce dimensiones. Los resultados mostraron fortalezas como el aprendizaje organizacional, las mejoras continuas y el apoyo de los administradores para la seguridad del paciente. Las dimensiones clasificadas como oportunidades de mejora fueron la cultura no punitiva, el personal, las transferencias y transiciones y el grado en que la comunicación es abierta. Se concluyó que aunque el personal percibía como positivo el proceso de mejoramiento y apoyo de la administración también sentía que era juzgado si reportaba algún evento adverso.

Plano de ação para intervir no uso indiscriminado de antidepressivos e benzodiazepínicos na Unidade Básica de Saúde Tito José no município de Morada Nova de Minas - MG

Os benzodiazepínicos se tornaram disponíveis a partir da década de 1960 e, desde então, estão entre os psicofármacos mais prescritos. No Brasil, é a terceira classe de drogas mais prescrita, 2 e 5,6% da população já os usou na vida (contra 8,3% nos Estados Unidos). A fluoxetina é atualmente o medicamento antidepressivo mais prescrito no Brasil e no mundo, havendo indícios de que possa atuar na promoção de perda de peso durante vários meses após o início da terapia. Esta característica poderia ser um dos fatores propulsores deste consumo elevado. Ao realizar o diagnóstico situacional da Estratégia de Saúde da Família Titio José foi evidenciado a alta demanda de atendimentos na área de saúde mental, muitos deles envolvendo a prescrição e renovação de benzodiazepínicos e antidepressivos sem um diagnóstico nosológico estabelecido e seguimento longitudinal dos pacientes. A equipe participou da análise dos problemas levantados e considerou que no nível local temos recursos humanos e materiais para fazer um Projeto de Intervenção. Sendo assim foi criado um Plano de Ação com a finalidade de combater o uso abusivo de benzodiazepínicos e antidepressivos na Unidade de Saúde Tito José no Município de Morada Nova de Minas/MG.

Cartilha informativa para profissionais da atenção básica objetivando redução do uso abusivo e indiscriminado de Benzodiazepínicos pela população local da UBS da colônia do Marçal - município de São João Del Rei-MG

Os benzodiazepínicos são substancias psicoativas que atuam no sistema nervoso central, envolvendo os receptores do ácido gama aminobutírico (GABA), e utilizados principalmente para tratamento dos transtornos de ansiedade e insônia. O uso abusivo de benzodiazepínicos (BZD) é um problema de saúde comum em atenção primária. Na Unidade Básica de Saúde (UBS) Colônia do Marçal, localizada no município de São João Del Rei-MG, após levantamento estatístico, foi constatado que 10% das consultas são direcionadas para renovação de receita de BZD. Os prejuízos financeiros e sociais decorrentes do uso crônico dessas drogas são consideráveis, o que demanda uma equipe multidisciplinar, acompanhamento médico regular e orientação ao paciente. O objetivo se constitui então em elaborar um projeto de intervenção para orientar os profissionais da atenção primária, através da construção de Cartilha, visando reduzir o número de prescrições de BZD e, consequentemente, o número de usuários crônicos dessas drogas. O Plano de Intervenção foi elaborado a partir dos passos do planejamento estratégico situacional e após reunião de equipe na UBS que determinou a grande importância do uso crônico de BZD e sua repercussão nos usuários. Visa ainda, colocar em prática uma "cartilha" criada com base na literatura disponível, de forma a expandir as orientações e abordagem do usuário crônico de BZD para as outras unidades de atenção primária do município. Ao final, espera-se que, com essa proposta de intervenção, que se padronizem as condutas dos profissionais da atenção primária, principalmente médicos, aumentando assim, o grau de informação dos mesmos sobre o assunto e reduzindo o uso de BZD e, conseqüentemente, seus riscos

Plano de ação para reduzir o uso indiscriminado de Benzodiazepínicos na Estratégia de Saúde da Família Bela Vista em São João Del Rei - MG

Os benzodiazepínicos são drogas que agem diretamente no sistema nervoso central, alterando aspectos cognitivos e psicomotores. São várias as denominações atribuídas a essa medicação: ansiolíticos, sedativo-hipnóticos, "calmantes". Seus principais efeitos terapêuticos são a sedação, hipnose e relaxamento muscular. No Brasil, é a terceira classe de drogas mais prescritas, sendo utilizada por aproximadamente 4% da população. Após realização do Diagnóstico Situacional da Área, juntamente com os demais profissionais da equipe de saúde do PSF Bela Vista, estabelecemos como problema de maior prioridade a alta dependência da população adscrita ao uso de Benzodiazepínicos. Este fator se deve principalmente ao estilo de vida da população adscrita com destaque ao sedentarismo, o estresse, os problemas familiares, o desemprego e a baixa classe socioeconômica. Sendo assim, este trabalho teve como objetivo propor um plano de intervenção para diminuir a elevada dependência ao uso de Benzodiazepínicos na população assistida pelo PSF Bela Vista em São João Del Rei - MG.

Uso indiscriminado de benzodiazepínicos no distrito de Águas Férreas no município de São Pedro dos Ferros - Minas Gerais

O uso inadequado de benzodiazepínicos é observado em uma grande parcela dos habitantes do município de São Pedro dos Ferros, especificadamente no distrito de Águas Férreas. Os efeitos adversos são observados na diminuição da cognição, amnésia, sedação, redução da coordenação motora, aumento do risco de acidentes, tolerância, transtornos de depressão respiratória, assim como riscos de abuso e dependência. Este trabalho tem como objetivo elaborar um projeto de intervenção para o controle do uso indiscriminado de benzodiazepínicos presentes na área de abrangência da Equipe de Saúde da Família de Águas Férreas em São Pedro dos Ferros, Minas Gerais. O projeto de intervenção foi elaborado seguindo os passos do planejamento estratégico situacional. Espera-se com este trabalho, contando com a participação da equipe conscientizar e reduzir o uso indiscriminado de benzodiazepínico na comunidade de São Pedro dos Ferros. As referências bibliográficas foram realizadas de acordo com as diretrizes e artigos mais relevantes sobre o assunto em questão

O uso indiscriminado de benzodiazepínicos na Atenção Básica no município de Lagoa Santa - Minas Gerais

Nas unidades básicas de saúde as demandas da área de saúde mental são situações rotineiras geradoras de transtornos para as equipes de saúde. Constata-se que muitas dessas situações são abordadas pelos profissionais de saúde com a prescrição de psicotrópicos, numa tentativa de minimizar esse sofrimento dos pacientes. Dentre os psicofármacos destaca-se, pelo seu consumo indiscriminado a classe dos benzodiazepínicos, sendo prescritos por médicos generalistas da atenção básica ou mantidos com renovação de receitas por longo período. Essas medicações devem ter seu uso restrito e por curto período de tempo, o uso abusivo pode trazer sérias consequências como alterações cardiovasculares e de memória. Na unidade básica de saúde promissão, situada em lagoa santa - Minas Gerais, essa situação não diverge da literatura. Esse estudo teve como objetivo compreender o uso indiscriminado de psicofármacos a partir de uma investigação bibliográfica das principais publicações sobre o assunto e propor um plano de ação visando à redução do uso indiscriminado dessa medicação. O plano de ação será desmembrado sob dois aspectos, o primeiro consiste na prescrição mais racional e criteriosa da medicação, por isso o trabalho será direcionado para os profissionais prescritores e dispensadores da medicação; o segundo volta-se para o paciente usuário crônico da medicação numa tentativa de desmame eficaz, ambos convergindo para a prevenção de agravos e a promoção da saúde, aspectos norteadores da atenção básica

Uso abusivo de benzodiazepínicos na área atendida pela equipe de Saúde da Família João Paulo II, em São Bento de Caldas, município de Santa Rita de Caldas, Minas Gerais: plano de intervenção

O objetivo deste estudo foi propor um plano de intervenção que atue diretamente na comunidade de São Bento de Caldas, município de Santa Rita de Caldas, Minas Gerais, para reduzir o uso abusivo de benzodiazepínicos . Esta comunidade é sob responsabilidade da equipe de Saúde da Família João Paulo II. Com a pesquisa e levantamento dos dados foi verificado que a comunidade de São Bento atualmente está com 20% a mais que a média nacional para o uso de benzodiazepínicos. É apresentada revisão bibliográfica, com base na análise de vários artigos científicos e dados obtidos de observações diárias nos atendimentos na Unidade Básica de Saúde. Utilizaram-se, como palavras-chave: estratégia saúde da família, saúde mental, antidepressivos e distúrbios relacionados ao uso de benzodiazepínicos. O plano de intervenção sobre o problema prioritário focou a atuação em três causas a ele relativas, denominadas nós críticos, na metodologia utilizada, o Planejamento Estratégico Situacional (PES): aumentar o nível de informação da população sobre medicamentos e práticas não medicamentosas para boa qualidade de saúde mental; melhorar o processo de trabalho da equipe de saúde e da atenção às pessoas com problemas na área de saúde mental e melhorar o nível de conhecimento da equipe de Saúde da Família sobre uso de medicamentos, riscos, efeitos colaterais e alternativas relacionadas a estilo de vida. Através do Plano de ação, foi utilizado o método de estimativa rápida, no qual a equipe colheu dados, por informações contidas nos prontuários e busca ativa na área; sobre o uso de tais medicações, sua dosagem, quem prescreveu, qual o motivo do início da prescrição, quanto tempo o paciente faz uso da medicação e há quanto tempo ele não tem acompanhamento sobre a patologia que desencadeou o uso. Estes dados foram comparados com estudos e dados do Ministério da Saúde sobre o tema e observou-se que os benzodiazepínicos são responsáveis por cerca de 50% de toda a prescrição de psicotrópicos. Na comunidade essa média sobe para 70% e das oito micro áreas, duas contam com incríveis 80% de média. Atualmente, um em cada 10 pacientes recebe prescrições de benzodiazepínicos e no município esse número sobe para um e meio (levando-se em conta a grande base da pirâmide etária). Cerca de 70% dos prontuários está incorretamente sendo preenchido quanto à dispensa dessa medicação. Conclusão: faz-se necessário uma intervenção na aplicação antiquada usada atualmente na prescrição e acompanhamento do paciente para uma abordagem mais assertiva e atualizada visando uma melhor resposta ao tratamento, com as ações formativas, tanto da equipe de saúde quanto do paciente

Educação para saúde sobre o uso de benzodiazepínicos em um PSF de um município mineiro

Os benzodiazepínicos (BZDP) são drogas utilizadas principalmente como hipnóticos e ansiolíticos. Seu uso tornou-se crescente mundialmente nas últimas décadas, sendo que 10 % dos adultos tiveram contato com o medicamento a cada ano. Considerando a quantidade e a gravidade dos efeitos adversos desses medicamentos, seu uso é contraindicado em idosos, assim como em períodos superiores a quatro a seis semanas. A unidade da Estratégia de Saúde de Família (ESF) Dom Bosco em Pará de Minas, Minas Gerais, possui uma população de abrangência de cerca de 4150 indivíduos. O consumo de BZDP se mostrou acentuado, sendo em torno de 200 receitas mensais para a área de abrangência da unidade, além do fato de que muitos usuários usam esse tipo de medicação por anos. Após uma técnica de estimativa rápida, definiu-se qual problema da área de abrangência abordar, de acordo com sua urgência, gravidade e capacidade de enfrentamento. O presente trabalho teve como objetivo utilizar das práticas educativas sobre o uso de benzodiazepínicos no ESF Dom Bosco. O plano de intervenção propôs três medidas: 1- Grupos de apoio com duas reuniões bimestrais para usuários de BZDP, que desejam informações para interromper o uso e sensibilizá-los quanto ao desmame; 2- Cartazes lúdicos e folhetos anexados nas receitas dos BZDP, alertando sobre os efeitos adversos desses medicamentos; 3- Orientação aos pacientes durante a renovação de receitas quanto aos efeitos adversos dos BZDP e qual a melhor estratégia e prazos para interromper seu uso