Public Health Genomics : une forme de rhétorique ?

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Bioethics in Health Policy Development: A Primer for Decision-Makers

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Modélisation de réseaux d'interactions des microARN et analyse et validation expérimentale de leurs boucles minimales avec des facteurs de transcription

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non-codants qui répriment la traduction de leurs gènes cibles par hybridation à leur ARN messager (ARNm). L'identification de cibles biologiquement actives de miARN est cruciale afin de mieux comprendre leurs rôles. Ce problème est cependant difficile parce que leurs sites ne sont définis que par sept nucléotides. Dans cette thèse je montre qu'il est possible de modéliser certains aspects des miARN afin d'identifier leurs cibles biologiquement actives à travers deux modélisations d'un aspect des miARN. La première modélisation s'intéresse aux aspects de la régulation des miARN par l'identification de boucles de régulation entre des miARN et des facteurs de transcription (FT). Cette modélisation a permis, notamment, d'identifier plus de 700 boucles de régulation miARN/FT, conservées entre l'humain et la souris. Les résultats de cette modélisation ont permis, en particulier, d'identifier deux boucles d'auto-régulation entre LMO2 et les miARN miR-223 et miR-363. Des expériences de transplantation de cellules souches hématopoïétiques et de progéniteurs hématopoïétiques ont ensuite permis d'assigner à ces deux miARN un rôle dans la détermination du destin cellulaire hématopoïétique. La deuxième modélisation s'intéresse directement aux interactions des miARN avec les ARNm afin de déterminer les cibles des miARN. Ces travaux ont permis la mise au point d'une méthode simple de prédiction de cibles de miARN dont les performances sont meilleures que les outils courant. Cette modélisation a aussi permis de mettre en lumière certaines conséquences insoupçonnées de l'effet des miARN, telle que la spécificité des cibles de miARN au contexte cellulaire et l'effet de saturation de certains ARNm par les miARN. Cette méthode peut également être utilisée pour identifier des ARNm dont la surexpression fait augmenter un autre ARNm par l'entremise de miARN partagés et dont les effets sur les ARNm non ciblés seraient minimaux.

Les cadres de lectures alternatifs : une approche non-conventionnelle pour le développement de vecteurs vaccinaux

Introduction: Les cadres de lectures alternatifs (CLA) sont utilisés par de multiples virus afin de générer plusieurs protéines à partir d'une seule séquence nucléotidique. Les épitopes dits « cryptiques », c’est-à-dire les épitopes dérivés de protéines codées dans des CLAs, ont étés dernièrement l’objet de différentes études portant sur la réponse immunitaire antivirale et les lymphocytes T cytotoxiques. Méthodologie: Afin de vérifier le potentiel immunogène d'épitopes encodés dans des CLAs programmés, trois cassettes ont été construites pour mener à l'expression de trois épitopes bien caractérisés (épitope GAG77–85 du virus de l'immunodéficience humaine de type 1; épitope NS31406-1415 du virus de l'hépatite C; épitope core18-27 du virus de l'hépatite B) à partir de trois cadres de lectures superposés. La première cassette permet une initiation alternative de la traduction, la deuxième comprend deux signaux bipartites en tandem permettant un frameshift ribosomique et la troisième est une cassette contrôle. Ces éléments ont été introduits dans des vecteurs adénoviraux. Les virions générés ont servi à immuniser des souris C57BL/6 transgéniques pour HLA-A*0201 et HLA-DR1. La réponse immunitaire induite une semaine post-immunisation a été mesurée par essai ELISpot IFN . Résultats: Dans le contexte de cassettes vaccinales, les peptides dérivés d'une initiation alternative de traduction et de changement de cadre de lecture ribosomique ribosomal peuvent être exprimés et détectés par le système immunitaire dans un modèle animal. Conclusion: Ces expériences suggèrent la possibilité de développer de nouvelles stratégies vaccinales dans le but de prévenir ou de guérir certaines maladies associées aux infections virales chroniques telles que celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C.

Étude des procédés d’explicitation dans les traductions anglais-français de textes environnementaux

S.O.

Histoire formelle du jeu d’aventure sur ordinateur (le cas de l’Amérique du Nord de 1976-1999)

Cette étude s’intéresse à l’évolution formelle du jeu d’aventure de 1976 à 1999. Elle se propose de mieux comprendre les facteurs historiques contribuant à l’apparition du genre, son institution et ses transformations. La recherche est fondée sur l’analyse du discours de la presse spécialisée en jeux d’ordinateur et d’un corpus étendu d’œuvres. L’une des thèses proposées est que l’identité générique du jeu d’aventure est fondée sur une expérience vidéoludique demeurant relativement constante malgré des variations importantes de formes. Cette expérience est assurée par la reproduction des principaux éléments d’une architecture générale de design de jeu inaugurée par Adventure en 1977. Les variations formelles ponctuelles résultent d’une négociation entre la volonté de s’adapter aux changements de contexte de l’écologie du jeu d’ordinateur et la résistance d’une architecture ludique établie. La pertinence d’une histoire d’un genre vidéoludique est justifiée au premier chapitre en fonction de l’état actuel des connaissances sur l’histoire du jeu vidéo et du jeu d’aventure. On y précise également le cadre théorique, la méthodologie et les sources étudiées. Le deuxième chapitre s’intéresse à la genèse d’Adventure de Crowther et Woods (1976; 1977) en fonction des diverses pratiques culturelles dans lesquelles l’œuvre s’inscrit. Cette analyse permet d’en dégager l’architecture ludique. Le troisième chapitre porte sur le « tournant narratif » du jeu d’aventure ayant lieu au début des années 1980. On y décrit différents facteurs historiques poussant le genre vers l’enchâssement d’histoires pré-écrites afin d’en faire un véhicule narratif. Le quatrième chapitre décrit le contexte du « tournant graphique », passage du jeu d’aventure d’une représentation textuelle à un régime visuel, ainsi que ses conséquences expérientielles. Le « tournant ergonomique » décrit au cinquième chapitre traite de l’apparition du modèle « pointer et cliquer » en fonction des avancées des connaissances concernant les interactions humain-machine ainsi que de la maturation du design de jeu comme pratique autonome. Le dernier chapitre relate l’apogée du jeu d’aventure au début de la révolution multimédia sous ses formes de film interactif et « Myst-like » puis du ralentissement – voire de l’arrêt – de son évolution formelle.

Alignement de phrases parallèles dans des corpus bruités

La traduction statistique requiert des corpus parallèles en grande quantité. L’obtention de tels corpus passe par l’alignement automatique au niveau des phrases. L’alignement des corpus parallèles a reçu beaucoup d’attention dans les années quatre vingt et cette étape est considérée comme résolue par la communauté. Nous montrons dans notre mémoire que ce n’est pas le cas et proposons un nouvel aligneur que nous comparons à des algorithmes à l’état de l’art. Notre aligneur est simple, rapide et permet d’aligner une très grande quantité de données. Il produit des résultats souvent meilleurs que ceux produits par les aligneurs les plus élaborés. Nous analysons la robustesse de notre aligneur en fonction du genre des textes à aligner et du bruit qu’ils contiennent. Pour cela, nos expériences se décomposent en deux grandes parties. Dans la première partie, nous travaillons sur le corpus BAF où nous mesurons la qualité d’alignement produit en fonction du bruit qui atteint les 60%. Dans la deuxième partie, nous travaillons sur le corpus EuroParl où nous revisitons la procédure d’alignement avec laquelle le corpus Europarl a été préparé et montrons que de meilleures performances au niveau des systèmes de traduction statistique peuvent être obtenues en utilisant notre aligneur.

"A Most Weird Dialectic of Inversion" : revolutionary fraternity, sexuality and translation in Pierre Vallières and Eldridge Cleaver

Dans ce mémoire de maîtrise, il s'agit d'examiner le rôle du genre, de la sexualité et de la traduction dans les rapports entre deux mouvements nationalistes. D'abord, nous examinerons les représentations de la famille véchiulées dans l'autobiographie du membre du Front de libération du Québec Pierre Vallières (1938-1998), Les Nègres blancs d'Amérique. Ensuite, nous nous pencherons sur l'analyse du genre et de la sexualité contenue dans Soul on Ice, un recueil de textes écrits par le nationaliste noir Eldridge Cleaver (1933-1998). Dans les deux cas, la question de la violence révolutionnaire tiendra lieu de fil conducteur. Enfin, dans le troisième chapitre, nous relirons la traduction anglaise de Vallières, White Niggers of America, signée par Joan Pinkham. Cette relecture nous fournira l'occasion à la fois de comprendre et de critiquer, à partir de la perspective établie par la pensée de Cleaver au sujet de la masculinité noire dans une société régie par la suprématie blanche, comment Vallières essaie de bâtir des réseaux de solidarité internationaux et interraciaux entre les hommes. Dans notre conclusion, nous réunirons ces trois textes par le biais du sujet de l'internationalisme, en nous servant de la théorie queer, de la traductologie et des données biographiques pour résumer les résultats de nos recherches.

Projection multilingue d'annotations pour dialogues avancés

Depuis quelques années, les applications intégrant un module de dialogues avancés sont en plein essor. En revanche, le processus d’universalisation de ces systèmes est rapidement décourageant : ceux-ci étant naturellement dépendants de la langue pour laquelle ils ont été conçus, chaque nouveau langage à intégrer requiert son propre temps de développement. Un constat qui ne s’améliore pas en considérant que la qualité est souvent tributaire de la taille de l’ensemble d’entraînement. Ce projet cherche donc à accélérer le processus. Il rend compte de différentes méthodes permettant de générer des versions polyglottes d’un premier système fonctionnel, à l’aide de la traduction statistique. L’information afférente aux données sources est projetée afin de générer des données cibles parentes, qui diminuent d’autant le temps de développement subséquent. En ce sens, plusieurs approches ont été expérimentées et analysées. Notamment, une méthode qui regroupe les données avant de réordonner les différents candidats de traduction permet d’obtenir de bons résultats.

Entre dévoilement et dérobade : l'écriture entre les mots de Silvia Baron Supervielle

L'écriture dans une langue « d'adoption » est un phénomène littéraire de plus en plus courant. À ce jour, la contextualisation qui en est faite gravite principalement autour de l'identitaire et de l'exil, et néglige une approche moins biographique, plus attentive à ce que l'on pourrait appeler une poétique du bilinguisme, en filiation avec la philosophie du langage de Walter Benjamin. Le concept d'une langue pure, résonnant dans le silence de chacune des langues comme une présence antérieure, peut permettre d'accéder à cette ouverture des mots, et contribuer à réaliser leur simultané pouvoir de dévoilement et de dérobade, comme une invitation à l'écoute attentive de ce qui se dit à travers eux. de Silvia Baron Supervielle, écrivaine et traductrice francophone d'origine argentine, témoigne de l'extériorité inhérente aux langues. L'analyse du mémoire essaye de manière suggestive, par un agencement de concepts philosophiques complémentaires, de rendre palpable cette voix singulière dans trois publications de genres différents : réflexions philosophiques sur les langues (l'alphabet du feu), journal de lectrice et de poète (Le pays de l'écriture), poème en prose (La frontière). Il s'agit moins de formuler une théorie de l'entre- deux-langues que de montrer l'ouverture du verbe générée par l'écriture d'une langue à l'autre.

Regulation of gene expression in the dinoflagellate Lingulodinium polyedrum

Les dinoflagellés sont des eucaryotes unicellulaires que l’on retrouve autant en eau douce qu’en milieu marin. Ils sont particulièrement connus pour causer des fleurs d’algues toxiques nommées ‘marée-rouge’, ainsi que pour leur symbiose avec les coraux et pour leur importante contribution à la fixation du carbone dans les océans. Au point de vue moléculaire, ils sont aussi connus pour leur caractéristiques nucléaires uniques, car on retrouve généralement une quantité immense d’ADN dans leurs chromosomes et ceux-ci sont empaquetés et condensés sous une forme cristalline liquide au lieu de nucléosomes. Les gènes encodés par le noyau sont souvent présents en multiples copies et arrangés en tandem et aucun élément de régulation transcriptionnelle, y compris la boite TATA, n’a encore été observé. L’organisation unique de la chromatine des dinoflagellés suggère que différentes stratégies sont nécessaires pour contrôler l’expression des gènes de ces organismes. Dans cette étude, j’ai abordé ce problème en utilisant le dinoflagellé photosynthétique Lingulodinium polyedrum comme modèle. L. polyedrum est d’un intérêt particulier, car il a plusieurs rythmes circadiens (journalier). À ce jour, toutes les études sur l’expression des gènes lors des changements circadiens ont démontrées une régulation à un niveau traductionnel. Pour mes recherches, j’ai utilisé les approches transcriptomique, protéomique et phosphoprotéomique ainsi que des études biochimiques pour donner un aperçu de la mécanique de la régulation des gènes des dinoflagellés, ceci en mettant l’accent sur l’importance de la phosphorylation du système circadien de L. polyedrum. L’absence des protéines histones et des nucléosomes est une particularité des dinoflagellés. En utilisant la technologie RNA-Seq, j’ai trouvé des séquences complètes encodant des histones et des enzymes modifiant les histones. L polyedrum exprime donc des séquences conservées codantes pour les histones, mais le niveau d’expression protéique est plus faible que les limites de détection par immunodétection de type Western. Les données de séquençage RNA-Seq ont également été utilisées pour générer un transcriptome, qui est une liste des gènes exprimés par L. polyedrum. Une recherche par homologie de séquences a d’abord été effectuée pour classifier les transcrits en diverses catégories (Gene Ontology; GO). Cette analyse a révélé une faible abondance des facteurs de transcription et une surprenante prédominance, parmi ceux-ci, des séquences à domaine Cold Shock. Chez L. polyedrum, plusieurs gènes sont répétés en tandem. Un alignement des séquences obtenues par RNA-Seq avec les copies génomiques de gènes organisés en tandem a été réalisé pour examiner la présence de transcrits polycistroniques, une hypothèse formulée pour expliquer le manque d’élément promoteur dans la région intergénique de la séquence de ces gènes. Cette analyse a également démontré une très haute conservation des séquences codantes des gènes organisés en tandem. Le transcriptome a également été utilisé pour aider à l’identification de protéines après leur séquençage par spectrométrie de masse, et une fraction enrichie en phosphoprotéines a été déterminée comme particulièrement bien adapté aux approches d’analyse à haut débit. La comparaison des phosphoprotéomes provenant de deux périodes différentes de la journée a révélée qu’une grande partie des protéines pour lesquelles l’état de phosphorylation varie avec le temps est reliées aux catégories de liaison à l’ARN et de la traduction. Le transcriptome a aussi été utilisé pour définir le spectre des kinases présentes chez L. polyedrum, qui a ensuite été utilisé pour classifier les différents peptides phosphorylés qui sont potentiellement les cibles de ces kinases. Plusieurs peptides identifiés comme étant phosphorylés par la Casein Kinase 2 (CK2), une kinase connue pour être impliquée dans l’horloge circadienne des eucaryotes, proviennent de diverses protéines de liaison à l’ARN. Pour évaluer la possibilité que quelques-unes des multiples protéines à domaine Cold Shock identifiées dans le transcriptome puissent moduler l’expression des gènes de L. polyedrum, tel qu’observé chez plusieurs autres systèmes procaryotiques et eucaryotiques, la réponse des cellules à des températures froides a été examinée. Les températures froides ont permis d’induire rapidement un enkystement, condition dans laquelle ces cellules deviennent métaboliquement inactives afin de résister aux conditions environnementales défavorables. Les changements dans le profil des phosphoprotéines seraient le facteur majeur causant la formation de kystes. Les phosphosites prédits pour être phosphorylés par la CK2 sont la classe la plus fortement réduite dans les kystes, une découverte intéressante, car le rythme de la bioluminescence confirme que l’horloge a été arrêtée dans le kyste.

Étude de l’activité des présumés IRES de l’ARN messager de p53

Le facteur de transcription p53 joue un rôle crucial dans la suppression de tumeurs et dans la sénescence cellulaire. Selon la littérature, l’ARN messager de p53 contient deux sites d’entrée interne des ribosomes (IRES), un dans la région 5’ non-traduite et l’autre au début de la région codante. L’utilisation de ces IRES devrait activer la synthèse de p53 en conditions de stress, comme dans la sénescence. Notre but était d’identifier les éléments-clés qui contrôlent l’activité des IRES de p53 et d’étudier leur comportement dans la sénescence. Nous avons construit des vecteurs bicistroniques à deux luciférases contenant le gène de la Renilla (Rluc), traduit via le mécanisme classique coiffe-dépendant, une région intercistronique, contenant une des séquences IRES de p53, et le gène de la luciole (Fluc), dont la traduction dépend de cet IRES. L’activité IRES a été évaluée par le rapport des activités Fluc/Rluc dans des extraits cellulaires de HEK293T et de fibroblastes primaires humains. Nous avons inséré une structure précédant l’IRES évitant qu’une translecture ou une réinitiation de la traduction puisse conduire à la synthèse de Fluc. Nous avons vérifié l’absence de promoteur cryptique dans les IRES et nous avons construit des vecteurs contenant la séquence complémentaire inversée (SERI) des IRES. Nous avons observé que l’efficacité de traduction via les IRES de p53 ou les séquences SERI est semblable. De plus, la traduction de Fluc via les présumés IRES de p53 ne représente qu’environ 1% de la traduction de Fluc via une initiation coiffe-dépendante. L’activité des prétendus IRES ne semble pas augmenter en conditions de sénescence. Enfin, nous avons introduit une région structurée dans la région 5’UTR du messager bicistronique. Cette structure a bloqué la traduction coiffe-dépendante mais aussi la traduction IRES-dépendante. L’ensemble de nos résultats nous conduit à affirmer que l’ARN messager de p53 ne contient pas d’IRES et nous suggérons que la faible activité Fluc observée résulterait d’un épissage cryptique conduisant à l’apparition d’un messager dont la traduction génère une portion de Rluc fusionnée à Fluc. Nos résultats sont en accord avec des données rapportées dans la littérature démontrant que l’existence de la plupart des IRES cellulaires est contestée. Un ensemble de contrôles rigoureux doit être appliqué à l’étude de tout IRES présumé avant d’affirmer son existence. Le système à deux luciférases, considéré comme le modèle de choix pour l’étude des IRES, peut en fait révéler diverses anomalies de l’expression des gènes.

Méthodologie de conversion de dictionnaires spécialisés en dictionnaires d’apprentissage : application au domaine de l’informatique

This work describes a methodology for converting a specialized dictionary into a learner’s dictionary. The dictionary to which we apply our conversion method is the DiCoInfo, Dictionnaire fondamental de l’informatique et de l’Internet. We focus on changes affecting the presentation of data categories. What is meant by specialized dictionary for learners, in our case, is a dictionary covering the field of computer science and Internet meeting our users’ needs in communicative and cognitive situations. Our dictionary is aimed at learners’ of the computing language. We start by presenting a detailed description of four dictionaries for learners. We explain how the observations made on these resources have helped us in developing our methodology.In order to develop our methodology, first, based on Bergenholtz and Tarp’s works (Bergenholtz 2003; Tarp 2008; Fuertes Olivera and Tarp 2011), we defined the type of users who may use our dictionary. Translators are our first intended users. Other users working in the fields related to translation are also targeted: proofreaders, technical writers, interpreters. We also determined the use situations of our dictionary. It aims to assist the learners in solving text reception and text production problems (communicative situations) and in studying the terminology of computing (cognitive situations). Thus, we could establish its lexicographical functions: communicative and cognitive functions. Then, we extracted 50 articles from the DiCoInfo to which we applied a number of changes in different aspects: the layout, the presentation of data, the navigation and the use of multimedia. The changes were made according to two fundamental parameters: 1) simplification of the presentation; 2) lexicographic functions (which include the intended users and user’s situations). In this way, we exploited the widgets offered by the technology to update the interface and layout. Strategies have been developed to organize a large number of lexical links in a simpler way. We associated these links with examples showing their use in specific contexts. Multimedia as audio pronunciation and illustrations has been used.

De l’anthropos : se savoir humain, entre foi et savoir

Cotutelle de thèse réalisée en littérature comparée (option épistémologie) avec l'Université de Montréal sous la direction de Terry Cochran et en philosophie avec Paris X (Nanterre) sous la direction d'Alain Milon.

Régulation du métabolisme des ARNm par les voies de signalisation MAPK et mTOR

Il est à ce jour bien établi que la régulation de l’expression génique dépend en grande partie des évènements post-transcriptionnels et que la traduction des ARNm tient un rôle de premier plan dans ces processus. Elle est particulièrement importante pour définir le protéome, maintenir l’homéostasie et contrôler la croissance et la prolifération cellulaire. De nombreuses pathologies humaines telles que le cancer découlent de dérèglements de la synthèse protéique. Ceci souligne l’importance d’une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires contribuant au contrôle de la traduction des ARNm. Le facteur d’initiation eIF4E est essentiel à la traduction et son activité est régulée par ses partenaires protéiques dont font partie les protéines 4E-BP et 4E-T. Les voies de signalisation PI3K/mTOR et MAPK qui sont fortement impliquées dans l’étiologie du cancer, contrôlent la traduction en modulant l’activité d’eIF4E via l’inhibition des protéines 4E-BP et la localisation de 4E-T. Afin d’améliorer notre compréhension des mécanismes régulant la traduction des ARNm, nous avons utilisé plusieurs approches. Tout d’abord, nous avons caractérisé les mécanismes par lesquels le complexe mTORC1 est activé en réponse aux facteurs de croissance et avons déterminé que la kinase RSK, en aval de la voie Ras/ERK, contrôle directement l’activité de mTORC1 en phosphorylant Raptor, la sous-unité régulatrice du complexe mTORC1. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés au rôle joué par mTORC1 dans l’initiation de la traduction. Pour cela, nous avons réalisé un criblage protéomique dans le but d’identifier de nouveaux facteurs sous le contrôle de mTORC1 qui participent activement à la traduction. Ces travaux ont ainsi permis l’identification de la protéine de liaison à l’ARN LARP1 comme effecteur majeur de la traduction des ARNm et de la croissance cellulaire en aval de mTORC1. Finalement, notre étude de l’effet du stress oxydant dans la répression de la traduction nous a permis de montrer que la kinase JNK contrôle la localisation du répresseur 4E-T au sein des P-bodies, qui sont des granules cytoplasmiques concentrant des ARNm non traduits et des facteurs de la dégradation des ARNm. Nos travaux ont donc abouti à la découverte de mécanismes moléculaires cruciaux impliqués dans la régulation de la traduction des ARNm et de la synthèse protéique. Ces derniers étant largement impliqués dans la prolifération cellulaire et la croissance tumorale, nos recherches ouvrent sur un champ d’investigation plus large pour le développement de nouvelles molécules anti-cancéreuses.