Impact d’un épisode asphyxique périnatal associé à des convulsions sur le développement des interneurones corticaux : rôle de l’adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)

L’encéphalopathie hypoxique-­‐ischémique cause des milliers de victimes à travers le monde chaque année. Les enfants survivants à un épisode hypoxique-­‐ischémique sont à risque de développer des problèmes neurologiques incapacitants comme une paralysie cérébrale, un retard mental, une épilepsie ou des troubles d’ordre comportemental. Les modèles animaux ont amélioré nos connaissances sur les mécanismes sous-­‐jacents aux dommages cérébraux, mais elles sont encore trop incomplètes pour être capables de prévenir les problèmes neurologiques. Ce projet vise à comprendre l’impact d’un épisode asphyxique périnatale associé à des convulsions ainsi que l’activation de l’adenosine monophosphate-­‐activated protein kinase (AMPK) sur les circuits GABAergiques inhibiteurs en développement chez la souris. Dans le but d’investiguer le sort des neurones inhibiteurs, appelés interneurones, suite à un épisode asphyxique périnatal associé à des convulsions avec des animaux transgéniques, nous avons pris avantage d’un nouveau modèle d’hypoxie permettant d’induire des convulsions chez la souris. Deux populations d’interneurones représentant ensemble environ 60% de tous les interneurones corticaux ont été étudiées, soit les cellules exprimant la parvalbumine (PV) et les cellules exprimant la somatostatine (SOM). L’étude stéréologique n’a montré aucune mort neuronale de ces deux populations d’interneurones dans l’hippocampe chez les souris hypoxique d’âge adulte. Par contre, le cortex des souris hypoxiques présentait des zones complètement ou fortement dépourvues de cellules PV alors que les cellules SOM n’étaient pas affectées. L’utilisation d’une lignée de souris transgénique exprimant une protéine verte fluorescente (GFP) dans les cellules PV nous a permis de comprendre que les trous PV sont le reflet de deux choses : 1) une diminution des cellules PV et 2) une immaturité des cellules PV restantes. Puisque les cellules PV sont spécifiquement affectées dans la première partie de notre étude, nous avons voulu étudier les mécanismes moléculaires sous-­‐jacents à cette vulnérabilité. L’AMPK est un senseur d’énergie qui orchestre le rétablissement des i niveaux d’énergie cellulaire dans le cas d’une déplétion énergétique en modulant des voies de signalisation impliquant la synthèse de protéines et l’excitabilité membranaire. Il est possible que l’activation d’AMPK suite à un épisode asphyxique périnatal associé à des convulsions soit néfaste à long-­‐terme pour le circuit GABAergique en développement et modifie l’établissement de l’innervation périsomatique d’une cellule PV sur les cellules pyramidales. Nous avons étudié cette hypothèse dans un modèle de culture organotypique en surexprimant la forme wild-­‐type (WT) de la sous-­‐unité α2 d’AMPK, ainsi qu’une forme mutée dominante négative (DN), dans des cellules PV individuelles. Nous avons montré que pendant la phase de formation synaptique (jours post-­‐natals équivalents EP 10-­‐18), la surexpression de la forme WT désorganise la stabilisation des synapses. De plus, l’abolition de l’activité d’AMPK semble augmenter le nombre de synapses périsomatiques faits par la cellule PV sur les cellules pyramidales pendant la phase de formation et semble avoir l’effet inverse pendant la phase de maturation (EP 16-­‐24). La neurotransmission GABAergique joue plusieurs rôles dans le cerveau, depuis la naissance jusqu’à l’âge adulte des interneurones, et une dysfonction des interneurones a été associée à plusieurs troubles neurologiques, comme la schizophrénie, l’autisme et l’épilepsie. La maturation des circuits GABAergiques se fait majoritairement pendant la période post-­‐natale et est hautement dépendante de l’activité neuronale et de l’expérience sensorielle. Nos résultats révèlent que le lourd fardeau en demande énergétique d’un épisode asphyxique périnatal peut causer une mort neuronale sélective des cellules PV et compromettre l’intégrité de leur maturation. Un des mécanismes sous-­‐ jacents possible à cette immaturité des cellules PV suite à l’épisode hypoxique est l’activation d’AMPK, en désorganisant leur profil d’innervation sur les cellules pyramidales. Nous pensons que ces changements dans le réseau GABAergique pourrait contribuer aux problèmes neurologiques associés à une insulte hypoxique.

L’inhibition des cytochromes P450 dans les cas d’insuffisance rénale chronique : rôle de l’hormone parathyroïdienne.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une réduction du métabolisme de plusieurs médicaments, due à une diminution du cytochrome P450 (CYP450) hépatique. Nos études précédentes ont montré que l’IRC affecte l’activité in vivo et in vitro, de même que l’expression protéique et génique des différents isoformes du CYP450, via la présence du sérum urémique et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Ce projet de doctorat se divise en quatre parties. Premièrement, nous avons développé une méthode d’analyse de l’activité du CYP450, à l’aide de la production du 3-hydroxy-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFH) à partir du 3-[(3,4-difluorobenzyl)oxy]-5,5-dimethyl-4-[4-methylsulfonyl)phenyl] furan-2(5H)-one (DFB). Cette méthode nous a permis de mieux quantifier l’activité dans les études subséquentes. Deuxièmement, l’activité du CYP450 3A est diminuée chez les patients atteints d’IRC. De plus, il a déjà été démontré que des toxines urémiques dialysables seraient impliquées puisque l’hémodialyse prévient cette inhibition du CYP450. Par contre, le mécanisme expliquant l’amélioration transitoire la composition du sérum de patients atteints d’IRC par l’hémodialyse n’est pas connu. L’objectif du projet est d’évaluer l’effet de l’hémodialyse sur l’expression protéique et génique, de même que sur l’activité du CYP450 3A2 dans un modèle d’hépatocytes de rat en culture. Troisièmement, la déficience en calcidiol est fréquente dans les cas d’IRC et l’étiologie est peu connue. Nous avons récemment montré que l’IRC est associée à une diminution du métabolisme des médicaments par le foie suite à une réduction des différents isoformes du CYP450 en partie médiée par l’hormone parathyroïdienne (PTH). La 25-hydroxylation de la vitamine D, au niveau du foie, permet la formation du calcidiol par différents isoformes du CYP450 (CYP2C11, 27A1, 2R1, 3A2 et 2J3) et pourrait être ainsi altérée en présence d’IRC. Les objectifs de cette étude sont de a) confirmer la diminution de synthèse de calcidiol en présence d’IRC et b) évaluer le rôle de la PTH dans la déficience en calcidiol. Finalement, afin de mieux comprendre les inhibitions du CYP450, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans la régulation du CYP450 en présence d’IRC et avec la PTH puisque les mécanismes d’action demeurent imprécis. La contribution des facteurs de transcription et des récepteurs nucléaires suivants est étudiée ; le récepteur pregnane X (PXR), le récepteur constitutif androstane (CAR) et le facteur nucléaire kappa B (NF-κB), puisqu’ils sont potentiellement activés par le récepteur de la PTH et ces molécules ont été précédemment impliqués dans la régulation du CYP450. Les résultats obtenus montrent que l’hémodialyse des patients atteints d’IRC améliore transitoirement l’expression du CYP450 lorsque des hépatocytes sont mis en culture avec du sérum provenant de ces patients. Aussi, la 25-hydroxylation de la vitamine D est affectée par l’IRC. Les voies de signalisation du NF-κB et les facteurs nucléaires PXR et CAR sont impliqués dans l’inhibition du CYP450. En conclusion, l’IRC affecte, non seulement le métabolisme des médicaments mais aussi l’hydroxylation de la vitamine D, un des rôles endogènes effectués par le CYP450. Ces études nous permettent de mieux comprendre les effets de l’IRC afin de mieux cibler les traitements de choix pour les patients qui en sont atteints.

L’épreuve des liens : les relations entre intervenants et parents vivant en contexte de consommation maternelle au cours de la période périnatale

La période périnatale est particulièrement propice pour que les futures et nouvelles mères consommatrices de substances psychoactives et leur partenaire entrent en relation d’aide avec des intervenants médicaux et psychosociaux. Pour ces mères et ces pères, l’arrivée d’un poupon dans leur vie est une source de motivation pour entreprendre une démarche d’aide basée sur la confiance. Pourtant, plusieurs études soulignent différentes contraintes qui rendent difficile l’entrée en relation d’aide de ces parents avec des intervenants. Ce mémoire à donc pour objectif d’explorer, à partir du point de vue de mères consommatrices et de leur partenaire, la façon dont se vivent leurs expériences relationnelles avec des intervenants médicaux et psychosociaux au cours de la période périnatale, tout en identifiant des éléments qui ont influencé leurs rapports. Nous avons fait une analyse secondaire du discours de vingt mères consommatrices et de leur partenaire, recrutés au moment de la naissance dans le cadre d’une recherche de Morissette, Devault et Rondeau (2006-2010). Les résultats obtenus indiquent que les parents semblent généralement satisfaits de leurs relations avec les intervenants médicaux et psychosociaux qu’ils ont rencontrés à cette période, même s’ils rapportent vivre des peurs importantes qui nuisent à la relation d’aide. Nos résultats révèlent également plusieurs éléments qui influencent les relations relevant autant des contextes d’intervention que des intervenants eux-mêmes et de leurs rôles. Nous constatons d’après les résultats qu’en dépit de certains aspects qui nuisent aux relations avec des intervenants, le cumul des éléments qui les favorisent semble susciter une satisfaction des mères consommatrices et de leur partenaire. Dans les situations où plusieurs éléments nuisent à la relation d’aide, il se créer une dynamique de méfiance réciproque entre ces parents et les intervenants. Néanmoins, comme les relations ne sont pas immuables, il est possible de transformer les relations difficiles pour les rendre plus satisfaisantes pour les mères consommatrices, leur partenaire et les intervenants médicaux et psychosociaux.

L'engagement scolaire des enfants hyperactifs et inattentifs : effets modérateurs des relations sociales

Les élèves qui ont un bon engagement scolaire présentent généralement une bonne adaptation à l’école. Cependant, pour les enfants hyperactifs et inattentifs, cette adaptation est souvent altérée. Les enfants qui entretiennent de bonnes relations sociales ont tendance à présenter un meilleur engagement comportemental, affectif et cognitif. La présente étude vise à déterminer si la prosocialité envers les pairs et les relations chaleureuses avec les enseignants protègent les enfants hyperactifs-inattentifs d’un possible désengagement scolaire. Les données ont été recueillies auprès de 513 élèves du primaire et leurs enseignants au cours de deux années scolaires successives. Les résultats montrent que ces enfants bénéficient des relations positives avec les pairs et les enseignants. En particulier, l’engagement comportemental de ces élèves demeure plus élevé comparativement à ceux qui n’entretiennent pas de relations positives. Pour les enfants très hyperactifs-inattentifs, la relation chaleureuse modère le lien entre hyperactivité-inattention et engagement affectif. L’hyperactivité- inattention ne prédit pas de diminution d’engagement affectif et cognitif. Les implications pour la recherche et la pratique sont discutées.

La musique, l’auditeur et la radio des années trente : histoire et répertoire de la Radio Suisse romande

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Charles Saatchi, prototype du nouveau collectionneur : une analyse de l’influence du méga-collectionneur sur la production et la consommation des biens symboliques

Ce mémoire propose une analyse du rôle qu’exerce le collectionneur d’art, un acteur ayant une capacité accrue à agir concrètement sur une part importante du monde artistique. La capacité des collectionneurs à agir comme mécènes pour certains artistes, à acheter leurs œuvres, à les vendre, à les exposer, sont autant d’actions qui ont un impact direct sur la carrière des artistes. Plus le collectionneur est reconnu comme une instance capable de légitimer le travail d’un artiste, plus il peut voir sa sphère d’influence devenir importante. Pour adéquatement saisir les effets qu’ont ces actions sur l’entièreté du monde artistique, nous avons choisi de prendre comme objet d’étude une figure particulière qui exemplifie le méga-collectionneur, Charles Saatchi. En assumant lui-même, tour-à-tour, plusieurs rôles dans le monde de l’art, il est reconnu comme un agent apte à reconnaître la légitimité d'une proposition artistique. La première partie de ce mémoire nous permet d'observer l'élaboration d'une véritable tradition du collectionnement et ses principaux acteurs derrière celle-ci. Dans un deuxième temps, le mémoire présente les théories qui expliquent l'avènement du pouvoir prépondérant reconnu au méga-collectionneur. Sont ainsi observés les principes de coopération, propres aux « mondes de l'art », ainsi que les phénomènes de médiation. Finalement, nous étudions, décrivons et définissons les actions et les interactions des divers acteurs et agents qui participent au réseau dont Saatchi est le centre afin de cerner la place qu’il occupe dans le champ culturel, donc sa propre légitimité et sa capacité à reconnaître et à consacrer d’autres acteurs.

Exploration des changements identitaires : le cas des travailleuses sociales ayant immigré au Québec

Les travailleurs sociaux immigrants vivent plusieurs défis après l’obtention de la reconnaissance de leurs acquis au Québec par l’Ordre des travailleurs sociaux et des thérapeutes conjugaux et familiaux du Québec (OTSTCFQ. À partir de données extraites d’entretiens menés dans le cadre d’une recherche de plus grande envergure dirigée par Pullen-Sansfaçon, Brown et Graham (Recherche qualitative sur l'expérience des migrants et leur adaptation professionnelle dans la pratique du travail social au Canada, 2012-2015), nous explorons le sentiment d’identité professionnelle vécu par 9 travailleuses sociales immigrantes à Montréal. Ce sentiment apparaît comme l’actualisation de leurs valeurs et de leurs acquis professionnels dans leurs nouveaux rôles et leurs pratiques professionnelles. L’analyse des données permet de dégager divers thèmes en lien avec l’identité professionnelle de ces travailleuses sociales immigrantes. Nous avons pu relever de leurs propos que, depuis leur immigration, divers changements ont effectivement eu lieu au niveau de leurs pratiques professionnelles, voire de leur vision de la profession. Elles ont dû faire face à plusieurs défis liés à l’identité professionnelle, notamment en ce qui concerne la reconnaissance professionnelle et la langue. Trois éléments ont en effet formé la pierre angulaire des changements que ces travailleuses sociales ont vécus dans leur identité professionnelle depuis leur immigration : les valeurs, la question de la langue et la reconnaissance de leurs qualifications.

Rôle du régulateur Fur et des petits ARN non codants RfrA et RfrB dans l’homéostasie du fer et la virulence de Salmonella

La régulation de l’homéostasie du fer est cruciale chez les bactéries. Chez Salmonella, l’expression des gènes d’acquisition et du métabolisme du fer au moment approprié est importante pour sa survie et sa virulence. Cette régulation est effectuée par la protéine Fur et les petits ARN non codants RfrA et RfrB. Le rôle de ces régulateurs est d’assurer que le niveau de fer soit assez élevé pour la survie et le métabolisme de Salmonella, et assez faible pour éviter l’effet toxique du fer en présence d’oxygène. Les connaissances concernant le rôle de ces régulateurs ont été principalement obtenues par des études chez S. Typhimurium, un sérovar généraliste causant une gastro-entérite chez les humains. Très peu d’informations sont connues sur le rôle de ces régulateurs chez S. Typhi, un sérovar humain-spécifique responsable de la fièvre typhoïde. Le but de cette étude était de déterminer les rôles de Fur, RfrA et RfrB dans l’homéostasie du fer et la virulence de Salmonella, et de démontrer qu’ils ont une implication distincte chez les sérovars Typhi et Typhimurium. Premièrement, Fur, RfrA et RfrB régulent l’homéostasie du fer de Salmonella. Les résultats de cette étude ont démontré que Fur est requis pour la résistance au stress oxydatif et pour une croissance optimale dans différentes conditions in vitro. La sensibilité du mutant fur est due à l’expression des petits ARN RfrA et RfrB, et cette sensibilité est beaucoup plus importante chez S. Typhi que chez S. Typhimurium. Également, Fur inhibe la transcription des gènes codant pour les sidérophores en conditions riches en fer, tandis que les petits ARN RfrA et RfrB semblent être importants pour la production d’entérobactine et de salmochélines chez S. Typhi lors de conditions pauvres en fer. Ensuite, ces régulateurs affectent la virulence de Salmonella. Fur est important pour la motilité de Salmonella, particulièrement chez S. Typhi. Fur est nécessaire pour l’invasion des deux sérovars dans les cellules épithéliales, et pour l’entrée et la survie de S. Typhi dans les macrophages. Chez S. Typhimurium, Fur ne semble pas impliqué dans l’interaction avec les macrophages. De plus, les petits ARN RfrA et RfrB sont importants pour la multiplication intracellulaire de Salmonella dans les macrophages pour les deux sérovars. Finalement, la protéine Fur et les petits ARN RfrA et RfrB régulent l’expression de l’opéron fimbriaire tcf, absent du génome de S. Typhimurium. Un site de liaison putatif de la protéine Fur a été identifié dans la région promotrice de tcfA chez S. Typhi, mais une régulation directe n’a pas été confirmée. L’expression de tcf est induite par le fer et par Fur, et est inhibée par les petits ARN RfrA et RfrB. Ainsi, ces régulateurs affectent des gènes de virulence qui sont retrouvés spécifiquement chez S. Typhi. En somme, ce projet a permis de démontrer que les régulateurs de l’homéostasie du fer de Salmonella peuvent affecter la résistance de cette bactérie pathogène à différents stress, notamment le stress oxydatif, la croissance en conditions de carence en fer ainsi que la virulence. Ces régulateurs jouent un rôle distinct chez les sérovars Typhi et Typhimurium.

Utilisation de représentations de mots pour l’étiquetage de rôles sémantiques suivant FrameNet

Dans la sémantique des cadres de Fillmore, les mots prennent leur sens par rapport au contexte événementiel ou situationnel dans lequel ils s’inscrivent. FrameNet, une ressource lexicale pour l’anglais, définit environ 1000 cadres conceptuels, couvrant l’essentiel des contextes possibles. Dans un cadre conceptuel, un prédicat appelle des arguments pour remplir les différents rôles sémantiques associés au cadre (par exemple : Victime, Manière, Receveur, Locuteur). Nous cherchons à annoter automatiquement ces rôles sémantiques, étant donné le cadre sémantique et le prédicat. Pour cela, nous entrainons un algorithme d’apprentissage machine sur des arguments dont le rôle est connu, pour généraliser aux arguments dont le rôle est inconnu. On utilisera notamment des propriétés lexicales de proximité sémantique des mots les plus représentatifs des arguments, en particulier en utilisant des représentations vectorielles des mots du lexique.

Les conceptions et préférences des infirmières quant aux modalités de l'organisation de leur travail.

Problématique : De par les fonctions qu’elles exercent à différentes étapes du continuum de soins, les infirmières jouent un rôle de premier plan dans l’offre des services de santé. La qualité des services repose en grande partie sur du personnel infirmier motivé, judicieusement déployé et travaillant dans des conditions qui permettent d’optimiser leur expérience de travail. Cependant, différentes études suggèrent que les modalités actuelles d’organisation du travail ne permettent pas toujours de créer des conditions et des environnements susceptibles d’optimiser le travail des infirmières et leur qualité de vie au travail (Institute of Medicine, 2001; Hickam & al., 2003; Shojania, Duncan, McDonald, & Wachter, 2001). Une meilleure compréhension des conceptions et préférences des infirmières est utile pour guider les actions dans les milieux de soins visant à améliorer l’organisation du travail infirmier. Objectifs : Cette recherche qualitative descriptive a pour but d’explorer les conceptions et préférences des infirmières par rapport aux modalités d’organisation de leur travail pouvant améliorer leur qualité de vie au travail, dans un contexte de centre hospitalier et plus spécifiquement, dans une unité de médecine. Méthodologie : Des entrevues semi-dirigées ont été effectuées auprès de huit infirmières. La technique d’analyse de contenu a été utilisée pour analyser les résultats de l’étude. Le modèle conceptuel de l’organisation du travail de Filion-Côté qui a été utilisé s’oriente autour des processus de soins, la dotation en personnel et l’environnement de travail. Résultats : Cette étude a établi que les conceptions de l’organisation du travail partagées par les infirmières touchent deux principales dimensions soit la définition des rôles et la répartition des tâches ainsi que l’organisation du travail en temps que modes de coordination du travail et d’interaction entre les membres de l’équipe de travail. Cette analyse a aussi démontré que les principales préférences des infirmières sont exprimées à propos des éléments ayant trait à la disponibilité adéquate du personnel nécessaire à l’exécution des différentes tâches, le soutien du supérieur immédiat, le soutien de l’administration au développement professionnel et de la pratique ainsi que l’aménagement des conditions matérielles de travail. On peut aussi constater que plusieurs préférences exprimées par les infirmières donnent écho à leurs conceptions de l’organisation du travail. Conclusion : Cette étude a permis de comprendre les conceptions et les préférences des infirmières par rapport à l’organisation de leur travail. Elle aura ainsi permis d’identifier plusieurs modalités sur lesquels les gestionnaires peuvent agir pour développer des projets d’organisation du travail, soit la dotation en personnels des milieux des soins, le soutien des équipes, la communication et l’aménagement de l’environnement physique des soins. De plus, les infirmières ont elles-mêmes un rôle à jouer pour modifier positivement leur milieu de travail et peuvent influencer plusieurs de ces modalités.

Réponse métabolique du saumon Atlantique (Salmo salar) aux fluctuations journalières de température : rôles de la température d’acclimatation et de l’historique thermique

En général, le métabolisme des poissons est estimé à des valeurs de température constantes, mais les effets de fluctuations journalières de température similaires à celles retrouvées en milieu naturel semblent peu connus. Les objectifs du présent mémoire sont de quantifier les effets de la température moyenne d’acclimatation et d’évaluer les effets de l’historique thermique des individus, sur les réponses métaboliques de tacons de saumon Atlantique (Salmo salar) aux fluctuations journalières de la température. Des tacons provenant de deux rivières, une fraîche et une chaude, ont été acclimatés à un maximum de quatre régimes thermiques (constant 15 °C ou 20 °C, fluctuant 15 °C ± 2.5 °C ou 20 °C ± 2.5 °C) et leur taux métabolique standard estimés par respirométrie par débit-intermittent. Les fluctuations journalières de température (15 °C ± 2.5 °C) près de l’optimum thermique pour cette espèce (16 °C) n’affectent pas le taux métabolique standard. À l’opposé, les fluctuations journalières de température plus chaudes (20 °C ± 2.5 °C) augmentent de 35.4% le taux métabolique standard des tacons de la rivière plus chaude, mais pas ceux des poissons de la rivière fraîche. Ainsi, la température moyenne à laquelle sont acclimatés les poissons peut affecter leur réponse métabolique aux fluctuations journalières de température, mais cette réponse peut varier entre populations provenant de rivières présentant des régimes thermiques différents. Enfin, grâce aux données de métabolisme précédemment estimées, un modèle de métabolisme standard a été développé pour des tacons de saumon Atlantique soumis à des fluctuations journalières de température.

Régulation de la fonction vasculaire pendant le vieillissement : rôles de l’environnement post-natal et du gène suppresseur de tumeurs p53

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile.

Caractérisation du rôle et des mécanismes d’action des gènes Hoxa dans l’hématopoïèse adulte

Chez les humains, un large pourcentage de leucémies myéloïdes et lymphoïdes exprime des gènes Homéobox (Hox) de façon aberrante, principalement ceux du groupe des gènes Hoxa. Cette dérégulation de l’expression des gènes Hox peut provenir directement des translocations impliquant des gènes Hox ou indirectement par d’autres protéines ayant un potentiel oncogénique. De plus, plusieurs études indiquent que les gènes Hox jouent un rôle essentiel dans l'initiation de diverses leucémies. Comprendre le fonctionnement des gènes Hox dans l'hématopoïèse normale est donc une condition préalable pour élucider leurs fonctions dans les leucémies, ce qui pourrait éventuellement conduire à l’élaboration de nouveaux traitements contre cette maladie. Plusieurs études ont tenté d’élucider les rôles exacts des gènes Hox dans l'hématopoïèse via l’utilisation de souris mutantes pour un seul gène Hox. Or, en raison du phénomène de redondance fonctionnelle chez cette famille de gènes, ces études ont été peu concluantes. Il a été précédemment démontré que dans une population de cellules enrichies en cellules souches hématopoïétiques (CSH), les gènes du cluster Hoxa sont plus exprimés que les gènes Hox des autres clusters. Aussi, il a été établi que les gènes du cluster Hoxb sont non essentiels à l’hématopoïèse définitive puisque les CSH mutantes pour les gènes Hoxb1-9 conservent leur potentiel de reconstitution à long terme. En nous basant sur ces données, nous avons émis l'hypothèse suivante : les gènes Hoxa sont essentiels pour l'hématopoïèse normale adulte. Pour tester notre hypothèse, nous avons choisi d’utiliser un modèle de souris comportant une délétion pour l’ensemble des gènes Hoxa. Dans le cadre de cette recherche, nous avons démontré que les CSH, les progéniteurs primitifs et les progéniteurs des cellules B sont particulièrement sensibles au niveau d'expression des gènes Hoxa. Plus particulièrement, une baisse de la survie et une différenciation prématurée semblent être à l’origine de la perte des CSH Hoxa-/- dans la moelle osseuse. L’analyse du profil transcriptionnel des CSH par séquençage de l'ARN a révélé que les gènes Hoxa sont capables de réguler un vaste réseau de gènes impliqués dans divers processus biologiques. En effet, les gènes Hoxa régulent l’expression de plusieurs gènes codant pour des récepteurs de cytokine. De plus, les gènes Hoxa influencent l’expression de gènes jouant une fonction dans l’architecture de la niche hématopoïétique. L’expression de plusieurs molécules d’adhésion est aussi modulée par les gènes Hoxa, ce qui peut affecter la relation des CSH avec la niche hématopoïétique. L’ensemble de ces résultats démontre que les gènes Hoxa sont d'importants régulateurs de l'hématopoïèse adulte puisqu’ils sont nécessaires au maintien des CSH et des progéniteurs grâce à leurs effets sur plusieurs processus biologiques comme l'apoptose, le cycle cellulaire et les interactions avec la niche.

Une Fantasy roubaldienne, ou, Nouvelle exploration ludique des potentialités littéraires : essai ; suivi de La Quête du Vortex (création littéraire)

Le Jeu, un phénomène difficile à définir, se manifeste en littérature de différentes manières. Le présent travail en considère deux : l’écriture à contrainte, telle que la pratique l’Oulipo, et l’écriture de l’imaginaire, en particulier les romans de Fantasy française. La première partie de cette étude présente donc, sous forme d’essai, les origines et les visées des deux groupes d’écrivains, mettant en lumière les similitudes pouvant être établies entre eux malgré leurs apparentes différences. Tandis que l’Oulipo cherche des contraintes capables de générer un nombre infini de textes et explore la langue par ce moyen, la Fantasy se veut créatrice de mondes imaginaires en puisant généralement à la source de Tolkien et des jeux de rôle. Il en résulte que le jeu, dans les deux cas, se révèle un puissant moteur de création, que le récit appelle un lecteur-explorateur et qu’il crée une infinité de mondes possibles. Malgré tout, des divergences demeurent quant à leurs critiques, leurs rapports avec le jeu et les domaines extralittéraires, et leurs visées. Considérant ce fait, je propose de combiner les deux styles d’écriture en me servant du cycle des Hortense de Jacques Roubaud (structuré au moyen de la sextine) et des Chroniques des Crépusculaires de Mathieu Gaborit (figure de proue en fantasy « pure »). Ce projet a pour but de combler le fossé restant encore entre les deux groupes. Ainsi, la seconde partie de mon travail constitue une première tentative de réunion des deux techniques d’écriture (à contrainte et de l’imaginaire). Six héros (trois aventuriers et trois mercenaires) partent à la recherche d’un objet magique dérobé à la Reine du Désert et capable de bouleverser l’ordre du monde. Le récit, divisé en six chapitres, rapporte les aventures de ce groupe jusqu’à leur rencontre avec l’ennemi juré de la Reine, un puissant sorcier elfe noir. Chaque chapitre comporte six sections plus petites où sont permutés – selon le mouvement de la sextine – six éléments caractéristiques des jeux de rôles : 1-Une description du MJ (Maître du Jeu) ; 2-Un combat ; 3-Une énigme à résoudre ou un piège à désarmer ; 4-Une discussion entre les joueurs à propos de leurs avatars ; 5-L’acquisition d’un nouvel objet ; 6-Une interaction avec un PNJ (Personnage Non Joueur). Tout au long du texte, des références aux Chroniques des Crépusculaires de Mathieu Gaborit apparaissent, suivant également un ordre sextinien. D’autres allusions, à Tolkien, Queneau, Perec ou Roubaud, agrémentent le roman.

De la diversité des équipes : étude du rôle des vecteurs de failles sur la performance.

Malgré que plus de 50 ans nous séparent des premières études empiriques s’attardant à la diversité dans les équipes de travail, il demeure difficile de tirer des conclusions claires et cohérentes quant à la nature et à la direction des relations qu’elle entretient avec la performance groupale. Ce constat a amené de nombreux auteurs à formuler diverses recommandations visant à sortir le domaine de recherche de l’impasse. Dans un contexte où, d’une part, les organisations tendent à s’appuyer de plus en plus sur des équipes afin d’assurer leur efficacité et, d’autre part, la diversité ne cesse de s’accroitre au rythme de l’immigration et de la spécialisation du savoir, il devient particulièrement pertinent de poursuivre les efforts de recherche en fonction de ces recommandations afin de clarifier les impacts de la diversité sur la performance. La présente thèse s’inscrit dans un courant de recherche en pleine croissance qui répond aux appels des chercheurs du domaine et qui vise à évaluer les effets de la structure de la diversité plutôt qu’uniquement ceux de la quantité de diversité dans les équipes. La théorie des vecteurs de failles (Lau & Murnighan, 1998), qui sont des lignes hypothétiques divisant les membres d’une équipe lorsque des caractéristiques de diversité concordent et créent des sous-groupes homogènes, constitue une avancée majeure à cet effet. Toutefois, certains résultats empiriques contradictoires à son sujet mettent en lumière l’importance de prendre en considération l’ensemble des recommandations qui ont été formulés à l’intention des chercheurs du domaine de la diversité. À travers la lentille des vecteurs de failles, la thèse vise à approfondir notre compréhension du rôle de la diversité sur la performance des équipes en mettant en pratique ces diverses recommandations, qui invitent à examiner le rôle des mécanismes médiateurs ainsi que des effets modérateurs pouvant intervenir dans cette relation, à préciser les typologies employées et à prendre en considération l’influence du contexte dans lequel évoluent les équipes de travail. Le premier article constitue un effort de synthèse empirique cherchant à préciser les effets différenciés que peuvent avoir divers types de failles sur divers types de performance et à évaluer le rôle modérateur que joue le type d’équipe étudié dans ces relations. Les résultats de la méta-analyse, menée à l’aide d’un échantillon de 38 études comprenant 3046 équipes, viennent nuancer ceux précédemment rapportés dans la documentation scientifique et montrent que les failles ont un effet négatif sur la performance comportementale mais pas sur la performance de résultats. De plus, le type d’équipe modère cette relation de sorte que celle-ci est plus fortement négative pour les équipes de projet et les équipes de gestion. Le deuxième article évalue empiriquement l’effet des vecteurs de faille informationnels sur une dimension spécifique de la performance, l’adaptabilité d’équipe, en examinant le rôle médiateur de la coordination implicite ainsi que l’effet modérateur de la clarté des rôles et responsabilités. Une analyse de médiation modérée auprès d’un échantillon de 14 équipes de projet révèle que la coordination implicite médie la relation négative entre les vecteurs de faille informationnels et l’adaptabilité d’équipe. De plus, cette relation est plus fortement négative lorsque les rôles et responsabilités des équipiers sont clairs ou très clairs. Les implications théoriques et pratiques des résultats obtenus sont discutées.