Étude des biais sur la dose parentérale d'un nouveau médicament lors d'un essai clinique avec profil cinétique

Introduction et objectif: Lors d'essais cliniques, le pharmacien est responsable de la préparation et de la dispensation des médicaments à évaluer. Un article récent a toutefois montré que les aspects pharmaceutiques liés au contrôle de la dose administrée in fine étaient souvent mal contrôlés. Il peut exister une différence entre la dose nominale fournie par le certificat d'analyse du fabricant et la dose réellement administrée au sujet, biais qui se reporte en cascade sur l'estimation des paramètres pharmacocinétiques (PK), comme la clairance ou le volume de distribution. Ce travail visait à évaluer les biais entachant la quantité de médicament réellement injectée (iv/sc) aux volontaires d'un essai clinique étudiant la PK et la relation dose-réponse d'un nouveau produit biotechnologique. Méthode: La dose de médicament administrée lors de l'essai clinique (D) a été calculée de la manière suivante: D = C * V - pertes. La concentration du produit (C; titre nominal du fabricant) a été vérifiée par immuno-essai. Le volume de médicament injecté (V) a été déterminé pour chaque injection par pesée (n=72), en utilisant la masse de la seringue avant et après injection et la densité du produit. Enfin, une analyse in vitro a permis d'évaluer les pertes liées à l'adsorption du produit dans les lignes de perfusion et de choisir le dispositif adéquat in vivo. Résultats: La concentration du médicament s'est révélée proche du titre nominal (96 ± 7%), et a été utilisée comme référence. Le volume injecté était quant à lui entaché d'un biais systématique par rapport à la valeur théorique correspondant à 0.03 mL pour la dose minimale (i.e. 75% du volume à injecter à cette dose). Une analyse complémentaire a montré que cela s'expliquait par une réaspiration partielle de la solution médica-menteuse avant le retrait de la seringue après injection sc, due à l'élasticité du piston. En iv, le biais était par contre provoqué par une réaspiration du soluté de perfusion co-administré. Enfin, la mesure des quantités de médicament récupérées après injection dans le dispositif de perfusion a démontré des pertes minimales par adsorption. Discussion-conclusion: Cette étude confirme l'existence de biais inversement corrélés au volume et à la concentration du médicament administré, pouvant provoquer des erreurs importantes sur les paramètres PK. Ce problème est négligé ou insuffisamment considéré dans les protocoles de Phase I et nécessiterait une planification rigoureuse. Les procédures opératoires devraient attirer l'attention sur ce point crucial.

Exposure of the Swiss population by radiodiagnostics: 2003 review.

A nationwide investigation was conducted in Switzerland to establish the exposure of the population by medical x rays and update the results of the 1998 survey. Both the frequency and the dose variations were studied in order to determine the change in the collective dose. The frequency study addressed 206 general practitioners (GPs), 30 hospitals, and 10 private radiology institutes. Except for the latter, the response rate was very satisfactory. The dose study relied on the assessment of the speed class of the screen-film combinations used by the GPs as well as the results of two separate studies dedicated to fluoroscopy and CT. The investigation showed that the total number of all medical x-ray examinations performed by GPs registered a 1% decrease between 1998 and 2003, and that the sensitivities of the film-screen combinations registered a shift towards higher values, leading to a reduction of the dose delivered by a GP of the order of 20%. The study indicated also that the total number of all x-ray examinations performed in hospitals increased by 4%, with a slight increase of radiographies by 1% but significant decrease of examinations involving fluoroscopy (39%), and a 70% increase for CT examinations. Concerning the doses, the investigation of a selection of examinations involving fluoroscopy showed a significant increase of the kerma-area product (KAP) per procedure. For CT the study showed an increase of the dose-length product (DLP) per procedure for skull and abdomen examinations, and a decrease for chest examination. Both changes in the frequency and the effective dose per examination led to a 20% increase in the total collective dose.

Intravenous immunoglobulin for treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial.

BACKGROUND: Three small trials suggest that intravenous immunoglobulin can affect biomarkers and symptoms of mild-to-moderate Alzheimer's disease. We tested the safety, effective dose, and infusion interval of intravenous immunoglobulin in such patients. METHODS: We did a multicentre, placebo-controlled phase 2 trial at seven sites in the USA and five in Germany. Participants with probable Alzheimer's disease aged 50-85 years were randomly assigned (by a computer-generated randomisation sequence, with block sizes of eight) to infusions every 4 weeks (0·2, 0·5, or 0·8 g intravenous immunoglobulin per kg bodyweight, or placebo) or infusions every 2 weeks (0·1, 0·25, or 0·4 g/kg, or placebo). Patients, caregivers, investigators assessing outcomes, and staff at imaging facilities and the clinical research organisation were masked to treatment allocation, but dispensing pharmacists, the statistician, and the person responsible for final PET analyses were not. Treatment was masked with opaque pouches and infusion lines. The primary endpoint was median area under the curve (AUC) of plasma amyloid β (Aβ)(1-40) between the last infusion and the final visit (2 weeks or 4 weeks depending on infusion interval) in the intention-to-treat population. The trial is registered at ClinicalTrials.gov (NCT00812565) and controlled-trials.com (ISRCTN64846759). FINDINGS: 89 patients were assessed for eligibility, of whom 58 were enrolled and 55 included in the primary analysis. Median AUC of plasma Aβ(1-40) was not significantly different for intravenous immunoglobulin compared with placebo for five of the six intervention groups (-18·0 [range -1347·0 to 1068·5] for 0·2 g/kg, -364·3 [-5834·5 to 1953·5] for 0·5 g/kg, and -351·8 [-1084·0 to 936·5] for 0·8 g/kg every 4 weeks vs -116·3 [-1379·0 to 5266·0] for placebo; and -13·8 [-1729·0 to 307·0] for 0·1 g/kg, and -32·5 [-1102·5 to 451·5] for 0·25 g/kg every 2 weeks vs 159·5 [51·5 to 303·0] for placebo; p>0·05 for all). The difference in median AUC of plasma Aβ(1-40) between the 0·4 g/kg every 2 weeks group (47·0 [range -341·0 to 72·5]) and the placebo group was significant (p=0·0216). 25 of 42 (60%) patients in the intervention group versus nine of 14 (64%) receiving placebo had an adverse event. Four of 42 (10%) patients in the intravenous immunoglobulin group versus four of 14 (29%) receiving placebo had a serious adverse event, including one stroke in the intervention group. INTERPRETATION: Intravenous immunoglobulin may have an acceptable safety profile. Our results did not accord with those from previous studies. Longer trials with greater power are needed to assess the cognitive and functional effects of intravenous immunoglobulin in patients with Alzheimer's disease.

Canakinumab Relieves Symptoms of Acute Flares and Improves Health-Related Quality Of Life (HRQoL) in Difficult-To-Treat Gouty Arthritis Patients by Suppressing Inflammation: Results of a Randomized, Dose-Ranging Study

RATIONALE:We investigated the impact of canakinumab, a fully human anti-interleukin-1b monoclonal antibody on inflammation and HRQoL in gouty arthritis patients.METHODS: In this 8-week, single-blind, dose-ranging study, patients with acute gouty arthritis flares, unresponsive/intolerant or contraindicated to NSAIDs and/or colchicine were randomized to single subcutaneous canakinumab (10, 25, 50, 90, or 150mg, N5143) or single intramuscular triamcinolone acetonide (TA, 40mg, N557). Patients assessed pain (Likert scale), physicians assessed clinical signs of joint inflammation, and HRQoL was recorded using SF-36.RESULTS: At baseline, 98% patients had moderate-to-extreme pain, 85% had moderate/severe joint swelling, 64-79% had elevated inflammatory markers and HRQoL scores indicated impaired physical function. Percentage of patients with no/mild pain was numerically greater in most canakinumab groups vs. TA, 24-72h post-dose; difference significant for 150mg group at these time-points (P<0.05). Canakinumab 150mg was associated with significantly lower Likert scores for tenderness [OR, 3.2; 95% CI, 1.27-7.89; P50.014] and swelling (OR, 2.7; 95% CI, 1.09-6.50, P50.032) at 72h vs. TA; erythema was not different. Median CRP and SAA levels normalized by 7 days post-dose in most canakinumab groups, but remained elevated in TA. Physical function improved at 7 days postdose in all groups, highest improvement for canakinumab 150mg. SF-36 scores for physical functioning and bodily pain with canakinumab 150mg approached US general population scores by 7 days post-dose and exceeded normal values by 8 weeks post-dose.CONCLUSION: Canakinumab 150mg produced significantly greater and rapid pain-relief and improvements in HRQoL vs. TAin acute gouty arthritis patients.

RESPOSTA DO ABACAXIZEIRO À ADIÇÃO DE NITROGÊNIO, POTÁSSIO E CALCÁRIO EM LATOSSOLO AMARELO DO NORDESTE PARAENSE

O presente trabalho foi desenvolvido no período compreendido entre abril de 1997 e novembro de 1998, com o objetivo de avaliar o efeito da aplicação do nitrogênio e do potássio em diferentes níveis de calagem sobre a produtividade e qualidade do fruto do abacaxizeiro, num Latossolo Amarelo distrófico (Oxisol), no município de Capitão Poço, localizado na mesorregião do nordeste paraense. Os tratamentos constaram de quatro doses de nitrogênio (0; 6; 12 e 18 g/planta de N) na forma de uréia; quatro doses de potássio (0; 9; 18 e 27 g/planta de K2O) na forma de cloreto de potássio e duas doses de calcário dolomítico (0 e 1 t/ha). Utilizou-se o delineamento em blocos ao acaso, com três repetições, sendo os tratamentos dispostos em esquema de parcelas subdivididas, 4 x 4 x 2, correspondendo a quatro doses de nitrogênio, quatro doses de potássio e duas doses de calcário. Na parcela, ficaram as doses de calcário e, na subparcela, as combinações das doses de nitrogênio e potássio. Cada subparcela foi composta de 60 plantas, com 32 plantas úteis da cultivar "Pérola", espaçadas 90 cm entre fileiras duplas, 40cm entre as filas simples e 30cm entre plantas. A calagem não aumentou a produção e o teor de K nas folhas. Além disso, diminuiu o tamanho dos frutos. A adubação nitrogenada não teve efeito na produção e peso do fruto com coroa; na presença das doses de potássio, elevou o rendimento de suco do abacaxi. A adição de potássio, na forma de cloreto de potássio, aumentou a produção com a dose de 22 g/planta de K2O, sendo que foi obtida a produção máxima de 79 t/ha de frutos com coroa. O diâmetro e comprimento do fruto aumentaram com as doses de potássio, e a acidez do fruto decresceu linearmente. Os teores de Ca, Mg, N e K nas folhas aumentaram com a aplicação de calcário e de adubos nitrogenados e potássicos.

Early high-dose treatment: SCT results from the European High Risk Neuroblastoma Study

Aims: The HR-NBL1 Study of the European SIOP Neuroblastoma Group (SIOPEN) randomised two high dose regimens to learn about potential superiority and toxicity profiles.Patients and Methods: At interim analysis 1483 high risk neuroblastoma patients (893 males) were included since 2002 with either INSS stage 4 disease (1383 pts) above 1 year, or as infants (59 pts) and stage 2&3 of any age (145 pts) with MYCN amplification. The median age at diagnosis was 2.9 years (1 month-19.9 years) with a median follow up of 3 years. Response eligibility criteria prior randomisation after Rapid Cojec Induction (J Clin Oncol, 2010) ± 2 courses of TVD (Cancer, 2003) included complete bone marrow remission and at least partial response at skeletal sites with no more than 3, but improved mIBG positive spots and a PBSC harvest of at least 3x10E6 CD34/kgBW. The randomised regimens were BuMel [busulfan oral till 2006, 4x150mg/m² in 4 ED; or intravenous use according to body weight as licenced thereafter; melphalan 140mg/m²/day) and CEM [carboplatinum ctn. infusion (4x AUC 4.1mg/ml.min/day, etoposid ctn. infusion (4x 338mg/m²/day or [4x 200mg/m²/day]*, melphalan (3x70mg/m²/day; 3x60mg/m²/day*;*reduced dosis if GFR< 100ml/min/1.73m²). Supportive care followed institutional guidelines. VOD prophylaxis included ursadiol, but randomised patients were not eligible for the prophylactic defibrotide trial. Local control included surgery and radiotherapy of 21Gy.Results: Of 1483 patients, 584 were being randomised for the high dose question at data lock. A significant difference in event free survival (3-year EFS 49% vs. 33%, p<0.001) and overall survival (3-year OS 61% vs. 48%, p=0.003) favouring the BuMel regimen over the CEM regimen was demonstrated. The relapse/progression rate was significantly higher after CEM (0.60±0.03) than after BuMel (0.48±0.03)(p<0.001). Toxicity data had reached 80% completeness at last analysis. The severe toxicity rate up to day 100 (ICU and toxic deaths) was below 10%, but was significantly higher for CEM (p= 0.014). The acute toxic death rate was 3% for BuMel and 5% for CEM (NS). The acute HDT toxicity profile favours the BuMel regimen in spite of a total VOD incidence of 18% (grade 3:5%).Conclusions: The Peto rule of P<0.001 at interim analysis on the primary endpoint, EFS was met. Hence randomization was stopped with BuMel as recommended standard treatment in the HR-NBl1/SIOPEN trial which is still accruing for the randomised immunotherapy question.

ESTIMATIVA DO COEFICIENTE DE DETERMINAÇÃO GENOTÍPICA EM MAMOEIROS (Carica papaya L.) INOCULADOS COM FUNGO MICORRÍZICO ARBUSCULAR

O trabalho objetivou determinar o coeficiente de determinação genotípica (b) do mamoeiro (Carica papaya L.) quanto à capacidade de se associar e responder ao fungo micorrízico arbuscular (FMA) Gigaspora margarita. O experimento foi instalado em casa de vegetação da Embrapa Mandioca e Fruticultura, usando solo com uma dose única de fósforo (20 mg dm-3). Os tratamentos foram representados por quatro genótipos de cada um dos grupos 'Solo' e 'Formosa', mais as variedades 'Improved Sunrise Solo Line 72/12' e 'Tainung Nº 1', submetidas ou não à inoculação do fungo Gigaspora margarita. Foi utilizado um delineamento de blocos casualizados, com 4 repetições. Após a coleta dos dados, estimou-se o coeficiente "b" para os seguintes caracteres: parte aérea, comprimento de raiz, altura de planta, eficiência micorrízica e colonização. Os genótipos testados responderam à inoculação do fungo MA; os genótipos do grupo Formosa apresentaram menor comprimento de raiz; a eficiência micorrízica e a colonização radicular média para os dois grupos de plantas foram similares, situando-se em 60% e 50%, respectivamente; a inoculação aumentou a absorção de P, K e Cu, sendo esse efeito maior na variedade representante de cada grupo; o coeficiente "b" demonstrou que o melhoramento de plantas pode modular a produção de parte aérea, comprimento de raízes, altura de plantas e a eficiência micorrízica do grupo Formosa; para o grupo Solo este efeito mostrou-se mais provável para colonização radicular e menos provável para produção de parte aérea, eficiência micorrízica, comprimento de raízes e altura de plantas.

Avaliação da eficiência de acaricidas isolados e em mistura no controle do ácaro-da-necrose-do-coqueiro Aceria guerreronis Keifer, 1965 (Prostigmata: Eriophyidae) no Vale do São Francisco

Dentre os ácaros que se associam à cultura do coqueiro no Brasil, uma das espécies mais importantes é Aceria guerreronis Keifer, 1965, pelos danos causados às plantas jovens e, sobretudo, pela necrose produzida. O controle químico associado a outras medidas tais como controle cultural e controle biológico natural, podem ser adotados, visando a manter esta espécie em níveis populacionais aceitáveis. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a eficiência agronômica dos vários produtos utilizados no controle de A. guerreronis em coqueiro-anão verde irrigado e foi conduzido de agosto a novembro de 1999, em uma propriedade localizada no Perímetro Irrigado Curaçá, no Vale do São Francisco, em Juazeiro-Bahia-Brasil. Em função dos resultados obtidos na presente pesquisa, pode-se concluir que o produto hexythiazox (Savey PM) na dose de 3 g / 100 l de água associado individualmente aos adulticidas: fenpyroximate (Ortus 50 SC) na dose de 100 ml / 100 de água; ao abamectin (Vertimec 18 CE) na dose de 30 ml / 100 l de água e ao enxofre (Defende) na dose de 500 g / 100 l de água, foram os tratamentos mais eficientes no controle do ácaro-da-necrose-do-coqueiro Aceria guerreronis quando aplicados em coqueiro-anão verde no Vale do São Francisco a partir da abertura da inflorescência e comparados com carbosulfan (Marshal 200 SC) na dose de 50 ml / 100 l de água e não produziram efeitos fitotóxicos à cultura.

Enhanced cytotoxicity and decreased CD8 dependence of human cancer-specific cytotoxic T lymphocytes after vaccination with low peptide dose.

In mice, vaccination with high peptide doses generates higher frequencies of specific CD8+ T cells, but with lower avidity compared to vaccination with lower peptide doses. To investigate the impact of peptide dose on CD8+ T cell responses in humans, melanoma patients were vaccinated with 0.1 or 0.5 mg Melan-A/MART-1 peptide, mixed with CpG 7909 and Incomplete Freund's adjuvant. Neither the kinetics nor the amplitude of the Melan-A-specific CD8+ T cell responses differed between the two vaccination groups. Also, CD8+ T cell differentiation and cytokine production ex vivo were similar in the two groups. Interestingly, after low peptide dose vaccination, Melan-A-specific CD8+ T cells showed enhanced degranulation upon peptide stimulation, as assessed by CD107a upregulation and perforin release ex vivo. In accordance, CD8+ T cell clones derived from low peptide dose-vaccinated patients showed significantly increased degranulation and stronger cytotoxicity. In parallel, Melan-A-specific CD8+ T cells and clones from low peptide dose-vaccinated patients expressed lower CD8 levels, despite similar or even stronger binding to tetramers. Furthermore, CD8+ T cell clones from low peptide dose-vaccinated patients bound CD8 binding-deficient tetramers more efficiently, suggesting that they may express higher affinity TCRs. We conclude that low peptide dose vaccination generated CD8+ T cell responses with stronger cytotoxicity and lower CD8 dependence.

Adubação nitrogenada para bananeira-'Terra' (Musa sp. AAB, subgrupo Terra)

O trabalho, desenvolvido em área de produtor, no Litoral Sul do Estado da Bahia, objetivou definir a dose de nitrogênio de máxima eficiência física e econômica, bem como a melhor adubação nitrogenada, mineral ou orgânica, para a bananeira-'Terra' (Musa sp. AAB, subgrupo Terra). O experimento foi instalado em maio de 1998, no espaçamento 4m x 2m x 3m e irrigado por microaspersão. Empregou-se o delineamento experimental em blocos casualizados, com seis tratamentos e quatro repetições, estudando-se cinco doses de nitrogênio (N) mineral (0; 50; 200; 350 e 500 kg/ha/ano), na forma de uréia, e o tratamento com adubação orgânica, com esterco de curral (267 kg/ha/ano de N), em cobertura. No primeiro ciclo da cultura (média de 528 dias), a adubação nitrogenada influenciou a altura da planta, o número de frutos por cacho e o comprimento e diâmetro médio do fruto. Doses crescentes e fontes de N não tiveram efeito significativo sobre a produtividade, mas a adubação orgânica aumentou o número de frutos por cacho e o comprimento médio do fruto.

Temperatura e tipo de preparo na conservação de produto minimamente processado de abacaxi-'Pérola'

O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito do tipo de preparo ("rodelas" e "metades") e da temperatura de armazenamento (3ºC, 6ºC e 9ºC) na conservação de produto minimamente processado de abacaxi-'Pérola'. Os frutos, depois de selecionados, lavados e desinfectados com cloro, foram armazenados por 12 horas a 10ºC, antes de serem processados sob condições higiênicas, embalados em contentores de polietileno tereftalatado ("rodelas") ou bandeja de isopor recoberta com filme de cloreto de polivinila esticável ("metades") e armazenados por até 12 dias. Os produtos foram avaliados quanto à evolução da atmosfera interna na embalagem, respiração, quantidade de suco drenado e evolução da massa fresca e da aparência. Foram testadas, durante o período de armazenamento, a aceitabilidade pelos consumidores, no início do experimento e enquanto a aparência e a análise microbiológica permitiram. A presença de bactérias mesofílicas e coliformes totais e fecais foi avaliada a cada três dias. Durante o armazenamento, a porcentagem de O2 nas embalagens apresentou decréscimo, enquanto a de CO2 aumentou até 20% para as "metades" e até 1,86% para as "rodelas". A intensidade dos cortes no preparo teve influência direta na respiração, assim como nas perdas de suco e de massa fresca. A temperatura influenciou na respiração e foi fator limitante à vida de prateleira do produto, pois os produtos armazenados a 9ºC, conservaram-se por 6 dias, enquanto os mantidos a 3ºC e 6ºC, por até 9 dias.

Efeito do comprimento de estacas herbáceas de dois clones de umezeiro (Prunus mume Sieb & Zucc.) no enraizamento adventício

O umezeiro (Prunus mumeSieb & Zucc.) é uma rosácea de folhas caducas, nativa da China, cujos frutos e flores são muito apreciados pelos povos orientais. No Brasil, alguns estudos foram realizados visando a sua utilização como porta-enxerto para pessegueiro e nectarineira, dadas as suas características de adaptação, rusticidade, redução do porte da planta e compatibilidade com algumas cultivares de Prunus persica. O presente estudo foi conduzido em câmara de nebulização sob ripado, pertencente ao Departamento de Produção Vegetal da FCAV/UNESP, Câmpus de Jaboticabal-SP. Objetivou-se verificar a influência de quatro comprimentos de estacas herbáceas no enraizamento de dois clones de umezeiro. O material vegetal, identificado como Clone 10 e Clone 15, foi oriundo do Programa de Melhoramento Genético do Instituto Agronômico de Campinas-SP. O experimento foi constituido de fatorial 2 x 4, em blocos casualizados, sendo o fator clone em 2 níveis (Clone 10 e Clone 15) e o fator comprimento de estaca em 4 níveis (12; 15; 18 e 25cm). Pelos resultados observados, verificou-se diferença entre os clones somente na porcentagem de estacas brotadas e número de raízes por estaca. O comprimento da estaca influenciou na porcentagem de enraizamento e na mortalidade das estacas, sendo que estacas maiores tenderam a apresentar maiores porcentagens de enraizamento e menores de mortalidade. As estacas com 12cm, embora apresentando menor número de raízes por estaca, são recomendadas por permitirem a obtenção de um maior número de estacas por planta-matriz. Houve efeito significativo da interação entre os fatores para número e comprimento de raízes.