Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

Educação e formação de Adultos: novas rotas?

Ao longo do projeto encarou-se a Educação e Formação de Adultos como um motor para a liberdade, definida como a autonomia para se procurar e viver um destino. Destino que não é apenas o porto onde atraca o barco à chegada, mas o processo de destinação na rota. Hodiernamente vivemos atracados ao paradigma da Aprendizagem ao Longo da Vida, ancorados a processos económicos e ideológicos que ditam as orientações de atuação do Instituto de Emprego e Formação Profissional na forma com se planeiam e organizam os Cursos de Educação e Formação de Adultos. Traçaram-se as rotas que Portugal percorreu até desenvolver as políticas de Educação e Formação de Adultos atuais. Essas políticas influenciam sobremaneira a organização e planeamento dos Cursos de Educação e Formação de Adultos desenvolvidos pelo Instituto de Emprego e Formação de Vila Real que se vê agrilhoado aos ideais neoliberais, à falta de recursos, de ideais e de esperança. Procurou-se construir um projeto que conceba o planeamento e a organização dos cursos de Educação e Formação de Adultos numa ótica emancipadora da educação enraizada em contextos locais, em que as diretrizes do Estado se constituem como uma moldura mas não se restringem à rigidez do caixilho, assente em lógicas de responsabilidade comunitária em processos relacionais abertos, dialogados e críticos assentes em conteúdos vividos, aprendidos e transformados. Espera-se e deseja-se que aqueles processos comprometam de forma decisiva todos os que se vêem envolvidos neste feixe de relações a partir do qual cada um se forma, e desenvolvendo-se, se envolve na possibilidade de destinar a rota.

Sinonímia, polissemia, homonímia em manuais, gramáticas e dicionários escolares para o desenvolvimento da competência lexical

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Linguística – Especialidade de Lexicologia, Lexicografia e Terminologia.

Novas formas de associativismo profissional na ciência em Portugal

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Sociologia – Especialização em Conhecimento, Educação e Sociedade

Velhos e Novos Anticoagulantes Orais. Perspectiva Farmacológica

A terapêutica anticoagulante oral está em mudança. A varfarina e o acenocumarol constituem ainda o padrão anticoagulante oral em muitos contextos clínicos. Mas, face às limitações dos antivitamínicos K, resultantes do lento início de ação farmacológica, da janela terapêutica estreita, do metabolismo variável dependente do citocromo P450, das múltiplas interações com fármacos e com alimentos e do risco potencial de complicações hemorrágicas, nos últimos anos tem-se procurado afirmar, na terapêutica anticoagulante oral, novos grupos farmacológicos capazes de superar estes problemas. Atualmente, a investigação farmacológica centra-se no desenvolvimento de novas moléculas, não peptídicas, inibidoras de instantes fulcrais do sistema de coagulação (trombina e fator Xa), com um padrão farmacodinâmico e farmacocinético previsível e consistente, administradas por via oral. Destes compostos, três(dabigatrano, rivaroxabano e apixabano) têm já indicações terapêuticas definidas (ou a definir), assentes em largos estudos de fase III de intervenção, enquanto muitos outros compostos estão em fases menos avançadas do seu desenvolvimento. Nesta revisão, sumariamos e discutimos a farmacologia da varfarina/acenocumarol e dos novos inibidores diretos da trombina e do fator Xa, objetivando semelhanças e assinalando diferenças que ajudam a fundamentar as nossas opções terapêuticas.

Novas suturas à base de nanofibras poliméricas

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

As Novas Pílulas

Durante os últimos anos foram introduzidas no mercado português novas formulações de contraceptivos orais, que vieram alargar as escolhas possíveis. Entre elas, novas dosagens e novas substâncias. É importante conhecer as suas características para melhor perceber o papel que estas novas “pílulas” podem desempenhar no universo da contracepção. Acima de tudo, para que mais mulheres possam dispor de contracepção eficaz, segura e com a qual se sintam confortáveis. É com este objectivo que os autores apresentam esta revisão.

O operão da proteína laranja: novas proteínas envolvidas na divisão celular em bactérias redutoras de sulfato

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Biotecnologia

Novas Estratégias de Prevenção da Tosse Convulsa

Introdução: Nos últimos 30 anos, em vários países, tem sido relatado um aumento da incidência de tosse convulsa, sobretudo em adolescentes e adultos, apesar das altas taxas de cobertura de imunização primária. Objectivos: Rever aspectos da epidemiologia da tosse convulsa, descrever algumas estratégias de controlo, com ênfase nas que incluem a utilização de vacinas com menores quantidades do toxóide diftérico e de alguns componentes pertussis (dTpa), e a avaliação da eficácia e efectividade destas vacinas. Métodos: Selecção de artigos relevantes, através da base de dados PubMed e sítios de acesso livre da internet, publicados entre 1991 e 2011. Resultados: As alterações do padrão epidemiológico são atribuídas, principalmente, à diminuição da imunidade ao longo dos anos, após a vacinação ou infecção natural. Os adolescentes e adultos foram identificados como importantes fontes de transmissão da doença para lactentes muito jovens que, uma vez não imunizados ou parcialmente imunizados, são mais vulneráveis às complicações relacionadas com a doença e apresentam maior mortalidade. A vacina (dTpa), formulada para o uso em adolescentes e adultos é segura e eficaz. A sua utilização também reduz a transmissão da tosse convulsa para os grupos etários com alto risco de complicações. Conclusão: A disponibilidade da dTpa oferece novas oportunidades para reduzir o impacto da tosse convulsa. A modificação das estratégias preventivas pode levar a um melhor controlo global da doença.

Novas Vacinas

Introdução: As vacinas previnem mais casos de doença do que qualquer tratamento médico. A informação sobre novas vacinas introduzidas no mercado e não incluídas no Programa Nacional de Vacinação (PNV) é no entanto por vezes pouco divulgada, e o seu conhecimento limitado. Objectivos: Avaliar o conhecimento, geral e específico, dos pais de crianças saudáveis relativamente a três vacinas não incluídas no PNV: pneumocócica (PCV7), varicela (Var) e rotavírus (RV). Material e Métodos: Estudo descritivo transversal, realizado sob a forma de inquérito, aplicado de forma aleatória aos pais de crianças observadas em três centros de saúde de Portugal (Lisboa, Porto e Queluz), entre Março e Abril de 2007. Analisaram-se parâmetros sociodemográficos, grau de conhecimento (a existência e tipo de doença prevenível pelas as três vacinas), sua realização ou intenção de realização e disponibilidade de aquisição das mesmas por parte dos pais. Análise estatística pelos testes Qui-quadrado e t-Student (IC>95%). Considerou-se p <0,05 com significado estatístico. Resultados: Entrevistaram-se pais de 187 crianças com uma idade mediana de 13 meses. A maioria (82%) tinha ensino secundário incompleto e rendimento mensal médio de 1256€. Em 83% das entrevistas os pais conheciam pelo menos uma das vacinas: pneumocócica (72%), varicela (42%) e rotavírus (1,3%) e pela mesma ordem o tipo de doença que cada vacina prevenia: 118/135 (87%), 83/84 (99%) e 21/24 (87,5%). Em 80% dos casos a informação fora disponibilizada aos pais por profissionais de saúde: pediatra (67) e médico assistente (49). A maioria (96%) considerou a PCV7 a vacina mais importante. Das crianças avaliadas, o PNV estava actualizado em 93% dos casos; adicionalmente 39% tinham a vacina pneumocócica, 0,5% da varicela e 3% do rotavírus. O conhecimento sobre a vacina da varicela e rotavírus associou-se a um maior nível de escolaridade dos pais(40vs46,p=0,018; 8vs16,p=0,026) e a realização da vacina pneumocócica e do rotavírus a um melhor rendimento familiar (1506€vs1144€ p=0,04) e (2283€vs1162€; p=0,04). Conclusão: Á excepção da PCV7 as restantes vacinas são ainda insuficientemente conhecidas. Compete aos profissionais de saúde, divulgar informação e motivar as famílias para a vacinação.

Cicatrização de Feridas Crónicas. Algumas Opções Terapêuticas

As feridas crónicas representam um problema grave de saúde pública e uma das causas de grande consumo de recursos em saúde. Recentes avanços no conhecimento do mecanismo de cicatrização levaram ao desenvolvimento de novos tratamentos. Definir o papel e eficácia destes novos tratamentos é o próximo passo. Os autores procuraram neste trabalho abordar algumas terapêuticas, que não terapia compressiva e material de penso, na cicatrização de feridas crónicas.

Abordagens não convencionais em manuais do ensino secundário: um exemplo

Os matemáticos do séc. XIX só ficaram plenamente tranquilizados quando o conceito de limite se viu completamente “livre” de qualquer conotação "metafísica", ou seja, quando se soube, graças à astúcia genial dos “épsilon – delta” de Weierstrass, exprimir no estilo Arquimedes a ideia intuitiva de "verdadeiro valor" de uma quantidade indeterminada sem invocar os acréscimos "infinitamente pequenos” que, no entanto, tinham tido êxito no século XVIII. Mas o preço a pagar para apenas manipular conceitos bem definidos a partir das noções algébricas sobre os números, foi a “inversão” dos raciocínios na Análise, ou seja, o facto de que é necessário raciocinar ao contrário relativamente ao caminho heurístico e adivinhar a escolha estratégica “vencedora” em cada junção ou desdobramento lógico. Perante esta dificuldade o ensino da noção de limite viu-se “arrumado” para o 12º ano (para não dizer, aí minimizado) e os conceitos que dela dependem, como o de derivada, viram-se, nos anos anteriores, esvaziados de significado formal, sendo apresentados através de noções (próximas, mas não formais) das não convencionais reduzindo-se à expressão característica de “tende para”. Esta “tendência” não possui na Análise Clássica qualquer significado formal, e apesar de se poder considerar próxima da definição Não Convencional de limite, não lhe sendo feita qualquer referência, fica assim, impossibilitada qualquer formalização da “intuição” em questão, no entanto, pretendemos alertar, através de um exemplo, para uma “pseudo” utilização das suas noções e conceitos. Constatamos, mais uma vez, que a Análise Não Convencional parece ser um caminho possível para uma abordagem da Análise num nível não universitário.

Aprendizagem contínua - Novas conquistas - Projeto de intervenção desenvolvido com idosos numa Academia Sénior inserida num Centro de Dia

O presente relatório vem traduzir a configuração e o desenvolvimento de um projeto assente na metodologia de Investigação-Ação Participativa, com o objetivo de alcançar uma melhoria na qualidade de vida das pessoas idosas através da disciplina de ‘Cidadania Ativa’ inserida numa modalidade de Educação Não Formal de Adultos – ‘Academia Sénior’. Neste seguimento, foram utilizados vários métodos e técnicas de investigação que permitiram ao investigador, juntamente com os participantes implicados, obter uma visão mais holística sob o que os rodeia, recolhendo e analisando um conjunto de informações, que possibilitaram a identificação de diferentes problemas, necessidades e potencialidades dos próprios sujeitos. Após a construção do conhecimento sob a realidade e da resultante priorização de problemas/necessidades, como demanda um projeto de intervenção, sucedem as ações constituídas por um conjunto de atividades que procuram dar resposta aos objetivos orientadores do projeto. Todo este planeamento, com bases fixas na Educação e Intervenção Social, provém de um projeto que vem explanar a importância da Educação para a Cidadania, uma vez que surge a incumbência dos participantes (idosos) refletirem sobre os seus problemas numa dimensão generalizada, capazes de mergulhar até ao foro pessoal, institucional e diferentes campos sociais para que, autonomamente, se organizem e possam dar resolução aos mesmos. Ainda, nesta lógica, este projeto, contribuiu para a participação ativa dos idosos na resolução dos problemas institucionais, denotando consequentemente a transformação pessoal dos sujeitos. Importa referir ainda que todo este projeto e o conjunto de processos inerentes ao mesmo estiveram em constante (re)construção.

Produção e caracterização de microesferas compósitas de quitosano/fosfatos de cálcio para aplicações terapêuticas no tecido osseo

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

As universidades da terceira idade: novas aprendizagens ou centros de convívio

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ciências da Educação