964 resultados para Mécanisme enzymatique
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Lobjectif principal de cette recherche est de contribuer au dveloppement de biocapteurs commerciaux utilisant des surfaces de papier comme matrices dimmobilisation, capables de produire un signal colorimtrique perceptible dans les limites sensorielles humaines. Ce type de biocapteur, appel papier bioactif, pourrait servir par exemple la dtection de substances toxiques ou dorganismes pathognes. Pour atteindre lobjectif nonc, ce travail propose lutilisation de systmes enzymatiques microencapsuls couchs sur papier. Les enzymes sont des catalyseurs biologiques dots dune haute slectivit, et capables d'acclrer la vitesse de certaines ractions chimiques spcifiques jusqu des millions des fois. Les enzymes sont toutefois des substances trs sensibles qui perdent facilement leur fonctionnalit, raison pour laquelle il faut les protger des conditions qui peuvent les endommager. La microencapsulation est une technique qui permet de protger les enzymes sans les isoler totalement de leur environnement. Elle consiste emprisonner les enzymes dans une sphre poreuse de taille micromtrique, faite de polymre, qui empche lenzyme de sechapper, mais qui permet la diffusion de substrats l'intrieur. La microencapsulation utilise est ralise partir dune mulsion contenant un polymre dissous dans une phase aqueuse avec lenzyme dsire. Un agent rticulant est ensuite ajout pour provoquer la formation d'un rseau polymrique la paroi des gouttelettes d'eau dans l'mulsion. Le polymre ainsi rticul se solidifie en enfermant lenzyme l'intrieur de la capsule. Par la suite, les capsules enzymatiques sont utilises pour donner au papier les proprits de biocapteur. Afin d'immobiliser les capsules et l'enzyme sur le papier, une mthode courante dans lindustrie du papier connu sous le nom de couchage lame est utilise. Pour ce faire, les microcapsules sont mlanges avec une sauce de couchage qui sera applique sur des feuilles de papier. Les paramtres de viscosit i de la sauce et ceux du couchage ont t optimiss afin d'obtenir un couchage uniforme rpondant aux normes de l'industrie. Les papiers bioactifs obtenus seront d'abord tudis pour valuer si les enzymes sont toujours actives aprs les traitements appliqus; en effet, tel que mentionn ci-dessus, les enzymes sont des substances trs sensibles. Une enzyme trs tudie et qui permet une valuation facile de son activit, connue sous le nom de laccase, a t utilise. L'activit enzymatique de la laccase a t value laide des techniques analytiques existantes ou en proposant de nouvelles techniques danalyse dveloppes dans le laboratoire du groupe Rochefort. Les rsultats obtenus dmontrent la possibilit dinclure des systmes enzymatiques microencapsuls sur papier par couchage lame, et ce, en utilisant des paramtres grande chelle, cest dire des surfaces de papier de 0.75 x 3 m2 modifies des vitesses qui vont jusqu 800 m/min. Les biocapteurs ont retenu leur activit malgr un schage par vaporation de leau laide dune lampe IR de 36 kW. La microencapsulation savre une technique efficace pour accrotre la stabilit dentreposage du biocapteur et sa rsistance lexposition au NaN3, qui est un inhibiteur connu de ce biocapteur. Ce projet de recherche fait partie d'un effort national visant dvelopper et mettre sur le march des papiers bioactifs; il est soutenu par Sentinel, un rseau de recherche du CRSNG.
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Les estrognes jouent un rle primordial dans le dveloppement et le fonctionnement des tissus reproducteurs par leurs interactions avec les rcepteurs des estrognes ER et ER. Ces rcepteurs nuclaires agissent comme facteurs de transcription et contrlent lexpression des gnes de faon hormono-dpendante et indpendante grce leurs deux domaines dactivation (AF-1 et AF-2). Une drgulation de leur activit transcriptionnelle est souvent lorigine de pathologies telles que le cancer du sein, de lendomtre et des ovaires. Alors que ER est utilis comme facteur pronostic pour lutilisation dagents thrapeutiques, limportance de la valeur clinique de ER est encore controverse. Toutefois, des vidences rcentes lui associent un pouvoir anti-tumorignique en dmontrant que sa prsence favorise linhibition de la progression de ces cancers ainsi que lefficacit des traitements. En combinaisons avec dautres tudes, ces observations dmontrent que bien que les deux isoformes partagent une certaine similitude daction, les ERs sont en mesure dexercer des fonctions distinctes. Ces diffrences sont fortement attribuables au faible degr dhomologie observ entre certains domaines structuraux des ERs, comme le domaine AF-1, ce qui fait en sorte que les diffrents sites de modifications post-traductionnelles (MPTs) prsents sur les ERs sont trs peu conservs entre les isoformes. Or, lactivit transcriptionnelle ligand-dpendante et indpendante des ERs est hautement rgule par les MPTs. Elles sont impliques tous les niveaux de lactivation des ERs incluant la liaison et la sensibilit au ligand, la localisation cellulaire, la dimrisation, linteraction avec lADN, le recrutement de corgulateurs transcriptionnels, la stabilit et larrt de la transcription. Ainsi, de par leur dissimilitude, les ERs seront diffremment rguls par la signalisation cellulaire. Comme un dbalancement de plusieurs voies de signalisation ont t associes la progression de tumeurs ER-positives ainsi quau dveloppement dune rsistance, une meilleure comprhension de limpact des MPTs sur la rgulation spcifique des ERs savre essentielle en vue de proposer et/ou dvelopper des traitements adquats pour les cancers gyncologiques. Les rsultats prsents dans cette thse ont pour objectif de mieux comprendre les rles des MPTs sur lactivit transcriptionnelle de ER qui sont, contrairement ER, trs peu connus. Nous dmontrons une rgulation dynamique de ER par la phosphorylation, lubiquitination et la sumoylation. De plus, toutes les MPTs nouvellement dcouvertes par mes recherches se situent dans lAF-1 de ER et permettent de mieux comprendre le rle capital jou par ce domaine dans la rgulation de lactivit ligand-dpendante et indpendante du rcepteur. Dans la premire tude, nous observons quen rponse aux MAPK, lAF-1 de ER est phosphoryl au niveau de srines spcifiques et quelles jouent un rle important dans la rgulation de lactivit ligand-indpendante de ER par la voie ubiquitine-protasome. En effet, la phosphorylation de ces srines rgule le cycle dactivation-dgradation de ER en modulant son ubiquitination, sa mobilit nuclaire et sa stabilit en favorisant le recrutement de lubiquitine ligase E6-AP. De plus, ce mécanisme daction semble tre derrire la rgulation diffrentielle de lactivit de ER et ER observe lors de linhibition du protasome. Dans le second papier, nous dmontrons que lactivit et la stabilit de ER en prsence destrogne sont troitement rgules par la sumoylation phosphorylation-dpendante de lAF-1, processus hautement favoris par laction de la kinase GSK-3. La sumoylation de ER par SUMO-1 prvient la dgradation du rcepteur en entrant en comptition avec lubiquitination au niveau du mme site accepteur. De plus, contrairement ER, SUMO-1 rprime lactivit de ER en altrant son interaction avec lADN et lexpression de ses gnes cibles dans les cellules de cancers du sein. galement, ces recherches ont permis didentifier un motif de sumoylation dpendant de la phosphorylation (pSuM) jusqu lors inconnu de la communaut scientifique, offrant ainsi un outil supplmentaire la prdiction de nouveau substrat de la sumoylation. En plus de permettre une meilleure comprhension du rle des signaux intracellulaires dans la rgulation de lactivit transcriptionnelle de ER, nos rsultats soulignent limportance des MPTs dans linduction des diffrences fonctionnelles observes entre ER et ER et apportent des pistes supplmentaires la comprhension de leurs rles physiopathologiques respectifs.
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F1651, les pili Pap et lantigne CS31A associ aux antignes de surface K88 sont tout trois des membres de la famille de type P des facteurs dadhrence jouant un rle prpondrant lors de ltablissement dune maladie cause par des souches Escherichia coli pathognes, en particulier des souches dE. coli pathognes extra-intestinales (ExPEC, Extra-intestinal pathogenic E. coli). Leur expression est sous le contrle dun mécanisme de rgulation transcriptionnel dpendant de ltat de mthylation de lADN, rsultant dans lexistence de deux populations dfinies, lune exprimant ladhsine (population ON) et lautre ne lexprimant pas (population OFF). Malgr de fortes identits de squences, ces trois systmes diffrent lun de lautre, principalement par le pourcentage de cellules ON rencontres. Ainsi, quand CS31A est systmatiquement orient vers un tat considr comme OFF, F1651 prsente une phase ON particulirement leve et Pap montre deux tats OFF et ON bien distincts, selon le phnotype de dpart. La protine rgulatrice sensible la leucine (Lrp, Leucine-responsive regulatory protein) joue un rle essentiel dans la rversibilit de ce phnomne pigntique et il est suppos que les diffrences de squences au niveau de la rgion rgulatrice modifient la localisation ces sites de fixation de Lrp; ce qui rsulte, en final, aux diffrences de phase existant entre CS31A, F1651 et Pap. laide de divers techniques parmi lesquelles lutilisation de gnes rapporteurs, mutagnses diriges et danalyse des interactions ADN-protines in vitro, nous montrons dans ce prsent projet que la phase OFF prdominante chez CS31A est principalement due une faible interaction de Lrp avec la rgion distale de lopron clp, et que la prsence dun homologue du rgulateur local PapI joue un rle galement clef dans la production de CS31A. Dans le cas de F1651, nous montrons dans cette tude que le taux lev de cellules en phase ON est d une altration dans le maintien de Lrp sur les sites rpresseurs 1-3. Ceci est d la prsence de deux nuclotides spcifiques, situ de part et dautre du site rpresseur 1, qui dfavorisent la fixation de Lrp sur ce site prcis. Tout comme dans le cas de CS31A, la formation dun complexe, activateur ou rpresseur de la phase ON, dpend galement de laction de du rgulatuer local FooI, qui favorise alors le dplacement de Lrp des sites rpresseurs 1-3 vers les sites activateurs 4-6.
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Il est gnralement accept que les lits vasculaires oculaires auraient la facult dautorguler leur apport sanguin afin de contrebalancer les variations de pression de perfusion oculaire (PPO). Plusieurs tudes ont tent dvaluer ce mécanisme en mesurant les effets dune variation de la PPO - induite par un exercice ou par une augmentation de la pression intra-oculaire (PIO) laide dune suction sclrale - sur le dbit sanguin oculaire (DSO). Or, les mthodes de mesure du DSO utilises jusqu' maintenant prsentent de nombreux dsavantages et limites, ce qui rend difficile leur usage clinique. De rcents dveloppements dans le domaine des investigations non-invasives des paramtres sanguins oculaires proposent un modle capable de mesurer en temps rel la concentration en oxygne, un autre paramtre important du mtabolisme rtinien. Dans le cadre de la prsente tude, ce nouveau modle est utilis afin de mesurer les effets dun effort physique dynamique sur la concentration doxygne dans les capillaires de la tte du nerf optique (COTNO) de sujets jeunes et en sant. Six jeunes hommes non fumeurs ont particip ltude. Leffort physique dynamique consistait en une sance de bicyclette stationnaire de 15 minutes menant une augmentation du pouls 160 battements par minute. La COTNO tait mesure avant et immdiatement aprs la sance dexercice. La pression artrielle (PA) et la PIO taient mesures ponctuellement alors que le pouls et la saturation sanguine en oxygne (SpO2) au niveau digital taient mesurs tout au long de lexprience. Leffort physique a entrain une rduction de la PIO chez tous les sujets, une rduction de la COTNO chez tous les sujets sauf un tandis que la SpO2 demeura constante chez tous les sujets. Une corrlation quadratique entre les variations de la PIO et de la COTNO a pu tre note. Ces rsultats suggrent une corrlation directe entre les variations de la COTNO et celles de la PPO et de la PA. Les rsultats de la prsente tude suggrent que les variations de la COTNO chez un sujet en sant suite un effort physique dynamique pourraient reprsenter sa capacit compenser un tel effort. De plus, les changements mtaboliques sanguins induits par leffort physique dynamique pourraient reprsenter une cause commune aux variations de la PIO et de la COTNO.
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Ce mmoire de matrise traite de quatre pices de lauteur franais Bernard-Marie Kolts. Rsolument ax sur ltude du texte crit, il vise dans un premier temps lanalyse dun ensemble de dsajustements et dune culture de lquivoque dans le traitement du lieu, du temps et de lidentit. Le premier but de ces analyses est lapprofondissement de certaines avenues dj investies par la critique (marginalit des lieux et des personnages, prsence constante de la violence et de la mort, etc.), dans la recherche dune signification globale un ensemble de pratiques textuelles lies la notion de limite ou de frontire. Oprant un changement de perspective, la seconde partie de ltude sattarde la violence ainsi quaux modalits et implications de sa mise en texte dans une tude croise de lacte crateur et de la pratique de lecture. partir de la thorie du sacrifice labore par Ren Girard dans La violence et le sacr, et faisant dialoguer certains textes importants dauteurs divers (Aristote, Nietzsche, Artaud, Foucault, Derrida et Adorno), lanalyse vise inscrire la littrarit du texte koltsien dans une entreprise plus vaste ayant voir avec la violence, sa rgulation et sa diffusion. Au carrefour des tudes thtrales, de la littrature et de la philosophie, cette rflexion cherche concevoir le thtre de Kolts (particulirement Roberto Zucco) comme un sacrifice rituel, afin de mieux en comprendre le rapport au rel et certaines de ses particularits du point de vue du mécanisme cathartique.
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Ralise en cotutelle avec l'Unit de Formation la Recherche Lettres Arts et Sciences Humaines - Universit Nice-Sophia Antipolis.
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Les protines sont les produits finaux de la machinerie gntique. Elles jouent des rles essentiels dans la dfinition de la structure, de l'intgrit et de la dynamique de la cellule afin de promouvoir les diverses transformations chimiques requises dans le mtabolisme et dans la transmission des signaux biochimique. Nous savons que la doctrine centrale de la biologie molculaire: un gne = un ARN messager = une protine, est une simplification grossire du systme biologique. En effet, plusieurs ARN messagers peuvent provenir dun seul gne grce lpissage alternatif. De plus, une protine peut adopter plusieurs fonctions au courant de sa vie selon son tat de modification post-traductionelle, sa conformation et son interaction avec dautres protines. La formation de complexes protiques peut, en elle-mme, tre dtermine par ltat de modifications des protines influences par le contexte gntique, les compartiments subcellulaires, les conditions environmentales ou tre intrinsque la croissance et la division cellulaire. Les complexes protiques impliqus dans la rgulation du cycle cellulaire sont particulirement difficiles dissquer car ils ne se forment quau cours de phases spcifiques du cycle cellulaire, ils sont fortement rguls par les modifications post-traductionnelles et peuvent se produire dans tous les compartiments subcellulaires. ce jour, aucune mthode gnrale na t dveloppe pour permettre une dissection fine de ces complexes macromolculaires. L'objectif de cette thse est d'tablir et de dmontrer une nouvelle stratgie pour dissquer les complexes protines forms lors du cycle cellulaire de la levure Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae). Dans cette thse, je dcris le dveloppement et l'optimisation d'une stratgie simple de slection base sur un essai de complmentation de fragments protiques en utilisant la cytosine daminase de la levure comme sonde (PCA OyCD). En outre, je dcris une srie d'tudes de validation du PCA OyCD afin de lutiliser pour dissquer les mécanismes d'activation des facteurs de transcription et des interactions protine-protines (IPPs) entre les rgulateurs du cycle cellulaire. Une caractristique cl du PCA OyCD est qu'il peut tre utilis pour dtecter la fois la formation et la dissociation des IPPs et mettre un signal dtectable (la croissance des cellules) pour les deux types de slections. J'ai appliqu le PCA OyCD pour dissquer les interactions entre SBF et MBF, deux facteurs de transcription cls rgulant la transition de la phase G1 la phase S. SBF et MBF sont deux facteurs de transcription htrodimriques composs de deux sous-units : une protine qui peut lier directement lADN (Swi4 ou Mbp1, respectivement) et une protine commune contenant un domain dactivation de la transcription appele Swi6. J'ai appliqu le PCA OyCD afin de gnrer un mutant de Swi6 qui restreint ses activits transcriptionnelles SBF, abolissant lactivit MBF. Nous avons isol des souches portant des mutations dans le domaine C-terminal de Swi6, pralablement identifi comme responsable dans la formation de linteraction avec Swi4 et Mbp1, et galement important pour les activits de SBF et MBF. Nos rsultats appuient un modle o Swi6 subit un changement conformationnel lors de la liaison Swi4 ou Mbp1. De plus, ce mutant de Swi6 a t utilis pour dissquer le mécanisme de rgulation de lentre de la cellule dans un nouveau cycle de division cellulaire appel START . Nous avons constat que le rpresseur de SBF et MBF nomm Whi5 se lie directement au domaine C-terminal de Swi6. Finalement, j'ai appliqu le PCA OyCD afin de dissquer les complexes protiques de la kinase cycline-dpendante de la levure nomm Cdk1. Cdk1 est la kinase essentielle qui rgule la progression du cycle cellulaire et peut phosphoryler un grand nombre de substrats diffrents en s'associant l'une des neuf protines cycline rgulatrice (Cln1-3, Clb1-6). Je dcris une stratgie haut dbit, voir une chelle gnomique, visant identifier les partenaires d'interaction de Cdk1 et dy associer la cycline approprie(s) requise(s) lobservation dune interaction en utilisant le PCA OyCD et des souches dltes pour chacune des cyclines. Mes rsultats nous permettent didentifier la phase(s) du cycle cellulaire o Cdk1 peut phosphoryler un substrat particulier et la fonction potentielle ou connue de Cdk1 pendant cette phase. Par exemple, nous avons identifi que linteraction entre Cdk1 et la -tubuline (Tub4) est dpendante de Clb3. Ce rsultat est conforme au rle de Tub4 dans la nuclation et la croissance des faisceaux mitotiques manant des centromres. Cette stratgie peut galement tre applique ltude d'autres IPPs qui sont contrles par des sous-units rgulatrices.
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La collaboration et le contenu gnr par les usagers, aussi appel Web 2. 0 , sont des phnomnes nouveaux, qui btissent sur l'ouverture et le foisonnement d'Internet. Les environnements numriques qui emploient ces moyens mettent contribution la communaut qui gravite autour d'une prsence virtuelle afin d'en enrichir lexprience. Suivant une approche constructiviste, nous explorons commnent la collaboration peut servir les usagers d'une banque de donne de jugements en accs libre par Internet, comme le site de l'Institut canadien d'information juridique (www.CanLIT.org). La collaboration s'articule grce un gabarit d'analyse que nous nommons Cadre de diffusion de la collaboration. Il comporte deux classes d'objets, les usagers et les documents, qui interagissent selon quatre relations : les liens documentaires, les changes entre usagers, l'criture (de l'usager vers le document) et la consommation (du document vers l'usager). Le Cadre de diffusion de la collaboration met en lumire les modalits de la collaboration comme mécanisme de cration de contenu dans un contexte numrique, au profit d'une classe de documents. Suite une analyse les modalits de la jurisprudence comme systme documentaire et d'un expos illustratif des besoins des usagers de la socit civile, le Cadre de diffusion de la collaboration est employ pour explorer les mécanismes retenir pour enrichir le contenu d'un systme diffusant des jugements par Internet.
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Les dystrophies musculaires des ceintures (ou limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) sont un groupe htrogne de dystrophies musculaires chez ladulte et sont dfinies par une atrophie et une faiblesse progressive qui surviennent dans les muscles proximaux. Chez une cohorte canadienne-franaise, nous avons prcdemment dcrit une nouvelle forme rcessive, dsigne LGMD2L et marque par une atrophie asymtrique du quadriceps, que nous avions cartographie au chromosome 11p12-p13 grce des analyses de liaison. Lobjectif de ce projet de thse tait de raffiner lintervalle candidat, puis didentifier et de caractriser le gne mut responsable de la LGMD2L. Grce une cartographie par homozygotie de polymorphismes de nuclotide simple (SNPs) ralise sur une grande famille consanguine, nous avons redfini lintervalle candidat une rgion du chromosome 11p14.3-p15.1. Par squenage de lADN gnomique et complmentaire au gne Anoctamine 5 (ANO5) inclus dans cet intervalle, nous avons identifi trois mutations, chez autant de familles: une substitution crant un site dpissage aberrant, une insertion dun nuclotide et une mutation faux-sens. Les deux premires mutations taient associes une hausse de la dgradation de lARN messager mdie par une troncation prmature. Nous avons galement identifi des mutations ANO5 chez une seconde dystrophie musculaire de type distal cartographiant au mme locus que la LGMD2L, nomme MMD3, et dont la manifestation initiale tait une faiblesse des mollets, mais qui pouvait progresser vers une atrophie des quadriceps. Une rparation membranaire dfective avait t observe chez les fibroblastes de deux patients MMD3, suggrant un rle pour ANO5 dans ce mécanisme. La localisation et la fonction dANO5 dans le muscle sont inconnues, mais cette protine fait partie dune famille conserve de protines huit domaines transmembranaires, les Anoctamines, dont certains membres sont des transporteurs chloriques activs par le calcium. Les rsultats de nos tudes dimmunofluorescence suggrent quANO5 se localise peu au sarcolemme, mais plutt une structure intracellulaire qui suit la ligne Z des myofibrilles. De faon tonnante, cette localisation tait prserve chez un patient LGMD2L porteur homozygote de la mutation dpissage, en dpit du fait que cette dernire tait considre comme une mutation nulle. Nanmoins, nous avons identifi un pissage alternatif de lexon 15 qui se produisait sur une proportion des transcrits porteurs de la mutation dpissage, ce qui rtablirait le cadre de lecture, soulignant la complexit de la rgulation de lpissage dANO5 et laissant croire que la LGMD2L pourrait tre cause par une perte de fonction partielle, et non complte, dANO5. Des tudes subsquentes par des groupes europens ont montr que les anoctaminopathies 5 sont une cause frquente de dystrophies musculaires des ceintures chez ladulte. Notre dcouverte de mutations au gne Anoctamine 5 a mis en vidence une nouvelle classe de protines importantes pour la biologie du muscle et a ouvert la voie de nouvelles pistes pour tudier les mécanismes par lesquels un dfaut de rparation membranaire progresse en une dystrophie musculaire.
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CONTEXTE: L'inefficacit de captation des acides gras libres (AGL) par le tissu adipeux blanc (TAB) est connue pour favoriser la rsistance l'insuline (RI) dans les tissus priphriques, mais dans le foie, elle favorise galement la production accrue de lipoprotines contenant l'apolipoprotine B100 (lipoprotines apoB). Nous avons rcemment dmontr que les femmes post-mnopauses obses avec un nombre lev de lipoprotines apoB jeun (apoB plasmatique > 1,2 g/L) avaient plus de RI que les femmes avec un taux dapoB normal. Notre objectif tait donc d'examiner si l'inefficacit de captation des AGL pourrait tre un mécanisme expliquant la RI, in vivo dans cette population. HYPOTHSES: Les femmes mnopauses en surpoids/obses avec un taux dapoB lev ont moins d'efficacit capter les AGL par le TAB que les femmes avec un taux dapoB faible. MTHODES/RSULTATS: L'efficacit de captation des AGL a t examine dans 22 femmes non diabtiques en surpoids/obses. La population a t spare selon la mdiane dapoB (0.9 g/L) en 2 groupes; les femmes ayant un taux dapoB infrieur vs suprieur la mdiane (N=11/groupe). L'efficacit de captation des AGL par le TAB a t indirectement value en suivant le sort d'un repas riche en gras (0.0162g 13C-trioline/g de matires grasses, 66% de gras, 47g gras/m2 surface corporelle) marqu au 13C-trioline, sur 6h en circulation ([13C]TG et [13C]AGL plasmatiques) et en oxydation (13CO2 dans lair expir [AE]). Lenrichissement en 13C des chantillons dAE et du plasma a t mesur par spectromtrie de masse pour ratio isotopique. Les femmes ayant un apoB lev avaient une clairance plasmatique totale postprandiale des TG (p <0,05) rduite sans diminuer de la clairance plasmatique totale des AGL, par rapport aux femmes ayant un faible taux dapoB. Cependant, en examinant le sort du 13C-trioline, les femmes ayant un apoB lev avait une rduction de la clairance des [13C]TG plasmatiques (44,78 M vs 7,81 M; p <0,05) et des [13C]AGL plasmatiques (2,64 uM vs 0,06 uM; p <0,05) 6h, sans aucune diffrence en % rcupr de 13C-trioline dans le CO2 de lAE. Ces donnes suggrent que les femmes ayant un taux dapoB lev ont une rduction postprandiale de la clairance et de la captation de 13Ctrioline par le TAB. CONCLUSION: La captation inefficace des AGL par le TAB des femmes post-mnopauses en surpoids et obses avec un surplus dapoB peut tre un mécanisme sousjacent la RI chez ces sujets.
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Le diabte de type 2 (DT2) est caractris par une rsistance des tissus priphriques laction de linsuline et par une insuffisance de la scrtion dinsuline par les cellules du pancras. Diffrents facteurs tels que le stress du rticulum endoplasmique (RE) et limmunit inne affectent la fonction de la cellule -pancratique. Toutefois, leur implication dans la rgulation de la transcription du gne de linsuline demeure imprcise. Le but de cette thse tait didentifier et de caractriser le rle du stress du RE et de limmunit inne dans la rgulation de la transcription du gne de linsuline. Les cellules -pancratiques ont un RE trs dvelopp, consquence de leur fonction spcialise de biosynthse et de scrtion dinsuline. Cette particularit les rend trs susceptible au stress du RE qui se met en place lors de laccumulation de protines mal replies dans la lumire du RE. Nous avons montr quATF6 (de langlais, activating transcription factor 6), un facteur de transcription impliqu dans la rponse au stress du RE, lie directement la bote A5 de la rgion promotrice du gne de linsuline dans les lots de Langerhans isols de rat. Nous avons galement montr que la surexpression de la forme active dATF6, mais pas ATF6, rprime lactivit du promoteur de linsuline. Toutefois, la mutation ou labsence de la bote A5 ne prviennent pas linhibition de lactivit promotrice du gne de linsuline par ATF6. Ces rsultats montrent quATF6 se lie directement au promoteur du gne de linsuline, mais que cette liaison ne semble pas contribuer son activit rpressive. Il a t suggr que le microbiome intestinal joue un rle dans le dveloppement du DT2. Les patients diabtiques prsentent des concentrations plasmatiques leves de lipopolysaccharides (LPS) qui affectent la fonction de la cellule -pancratique. Nous avons montr que lexposition aux LPS entrane une rduction de la transcription du gne de linsuline dans les lots de Langerhans de rats, de souris et humains. Cette rpression du gne de linsuline par les LPS est associe une diminution des niveaux dARNms de gnes cls de la cellule -pancratique, soit PDX-1 (de langlais, pancreatic duodenal homeobox 1) et MafA (de langlais, mammalian homologue of avian MafA/L-Maf). En utilisant un modle de souris dficientes pour le rcepteur TLR4 (de langlais, Toll-like receptor), nous avons montr que les effets dltres des LPS sur lexpression du gne de linsuline sollicitent le rcepteur de TLR4. Nous avons galement montr que linhibition de la voie NF-kB entrane une restauration des niveaux messagers de linsuline en rponse une exposition aux LPS dans les lots de Langerhans de rat. Ainsi, nos rsultats montrent que les LPS inhibent le gne de linsuline dans les cellules -pancratiques via un mécanisme molculaire dpendant du rcepteur TLR4 et de la voie NF-kB. Ces observations suggrent ainsi un rle pour le microbiome intestinal dans la fonction de la cellule du pancras. Collectivement, ces rsultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes molculaires impliqus dans la rpression du gne de l'insuline en rponse aux divers changements survenant de faon prcoce dans lvolution du diabte de type 2 et d'identifier des cibles thrapeutiques potentielles qui permettraient de prvenir ou ralentir la dtrioration de l'homostasie glycmique au cours de cette maladie, qui affecte plus de deux millions de Canadiens.
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La pratique de la mdecine en centre hospitalier est encadre par une varit de normes qui rsultent en un contrle des activits cliniques du mdecin. Ce mmoire prsente une analyse du rgime instaur par la Loi sur les services de sant et les services sociaux et ses rglements afin de dgager les diffrents mécanismes de contrle des activits du mdecin exerant en centre hospitalier. La pratique du mdecin sera fonction de son intgration la structure administrative du centre hospitalier, telle que notamment prvue par un plan dorganisation et des ressources et un plan des effectifs mdicaux et dentaires. Ces plans contiennent des balises gnrales qui auront tre considres par ltablissement ds le recrutement de mdecins et tmoignent dune proccupation du lgislateur dassurer une distribution cohrente de loffre de soins et de services de sant lchelle de la province. Le rattachement du mdecin un dpartement par loctroi dun statut et de privilges de pratique rendra applicable une normativit particulire, mise en uvre par le chef de dpartement clinique, par exemple la liste de garde et les rgles dutilisation des ressources mdicales et matrielles. La validit et les effets de la pratique par laquelle les mdecins ramnagent entre eux lexcution des obligations qui leur incombent par des ententes varies sera galement aborde la lumire de rcents dveloppements jurisprudentiels sur la question. La mise en place dun mécanisme de traitement des plaintes et dune procdure disciplinaire en centre hospitalier sera galement aborde ainsi que la situation des diffrentes parties impliques, tant en ce qui a trait aux garanties juridiques applicables que relativement la possibilit de recours administratifs ou auprs du Tribunal administratif du Qubec.
Resumo:
Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
