Politique douanière de la Confédération suisse: 1919-1925. "Les paysans montent aux barricades"

La première guerre mondiale a créé des déséquilibres fondamentaux au sein de l'économie mondiale. D'une part, elle a endetté les Etats à un point tel que ces derniers ont été poussés à pratiquer des politiques inflationnistes aux effets sociaux parfois désastreux. D'autre part, elle a détruit le système monétaire international et avec lui le système de régulation des échanges commerciaux. Enfin, elle a provoqué un gonflement de l'appareil productif, ce qui se traduira par des tendances à la surproduction une fois la paix revenue. Bien que la Suisse soit restée neutre durant le conflit, la situation de guerre ne la pas épargnée et les déséquilibres fondamentaux évoqués l'ont aussi touchée de plein fouet à partir de 1919. Fortement intégrée dans l'économie mondiale, que ce soit au niveau des échanges d'hommes, de marchandises et de capitaux, la Suisse a surtout souffert des dérèglements intervenus sur le plan des échanges internationaux. Menant une politique du franc fort, les autorités ont dû faire face aux conséquences négatives de cette stratégie monétaire sur les différentes branches productives de l'économie. Surdimensionnées à l'issue de quatre années de pénurie, marquées par la difficulté d'importer, les branches de l'industrie et de l'agriculture travaillant pour le marché intérieur doivent faire face à une importation massive de produits étrangers. Celle-ci est encore stimulée par la politique de dumping monétaire de certains partenaires commerciaux. Quant à l'industrie d'exportation, elle ne parvient plus à écouler ses produits sur les marchés à monnaie dépréciée. Le chômage grimpe rapidement au cours de l'année 1921, ravivant les tensions sociales exacerbées par les grèves générales de 1918 et 1919. C'est dans ce contexte social explosif que la question de l'assainissement des finances fédérales doit être résolue. Durant le conflit, l'accroissement des dépenses de l'Etat a été couvert, dans une large mesure, par un accroissement de la dette et un recours à la planche à billet. Il s'agit donc de déterminer quels impôts vont fournir les sommes nécessaires au service et à l'amortissement de la dette. Les nouvelles tâches embrassées par la Confédération au cours du conflit provoquent par ailleurs un déficit budgétaire structurel que les autorités veulent combler au plus vite pour ne pas mettre en danger le franc suisse et éviter de tirer les taux de l'argent à la hausse. Pour faire face aux défis commerciaux et financiers générés par la guerre, la Confédération dispose de plusieurs outils lui permettant de mener une politique volontariste. Parmi ceux-ci, la politique douanière occupe une place très importante, puisqu'elle est à la fois la principale source de revenus de la Confédération et un bras de levier efficace pour influencer les flux commerciaux. Certes, de par son importance dans la répartition de la richesse nationale, la politique douanière a toujours été l'objet de conflits politiques homériques. Entre 1880 et 1914, un débat continu a opposé les différents groupes socio-économiques cherchant à défendre des intérêts fiscaux et commerciaux bien compris. Cependant, à l'issue de la Première guerre mondiale, les enjeux du débat prennent un ampleur qualitativement différente, puisqu'il s'agit de répondre à la question que tout le monde se pose: qui va payer la guerre ? Ce mémoire de licence analyse pourquoi et comment la réponse à cette question a engendré des conflits politiques extrêmement violents qui ont contribué à maintenir un climat social tendu au cours de la première moitié des années 1920. Pour diriger la politique douanière suisse en conformité avec leurs intérêts, les grandes associations faîtières de l'économie n'ont pas hésité à prolonger le régime des pleins pouvoirs en vigueur durant la guerre. Le 18 février 1921, des pleins pouvoirs douaniers sont attribués par le Parlement au Conseil fédéral. En vertu de ceux-ci, le gouvernement mène une politique entièrement dévouée aux intérêts des partenaires du bloc bourgeois-paysan alors au pouvoir. Afin de réguler les flux commerciaux, des mesures de restriction de l'importation sont instaurées. En matière de fiscalité, il s'agit avant tout de ne pas recourir trop à l'imposition directe frappant le revenu et le capital, mais d'utiliser l'imposition indirecte, et en particulier la taxation douanière. Pour satisfaire la paysannerie, dont l'appui politique est nécessaire, les positions agricoles du nouveau tarif sont fortement augmentées, ce qui pousse le prix des denrées alimentaires à la hausse. Cette partie du programme douanier, qui est défavorable aux milieux de l'industrie d'exportation, engendre quelques tensions au sein même du bloc bourgeois. Grands perdants de la politique fiscale menée par le Conseil fédéral, les salariés tentent de s'y opposer par tous les moyens à disposition. La politique autoritaire instaurée dans le domaine douanier les empêche toutefois de recourir au référendum. Une large coalition d'associations et de partis de gauche décident alors de s'opposer à la politique du gouvernement par le biais d'une initiative. La politique douanière devient le lieu de rassemblement d'une clientèle politique très diverse susceptible de déboucher sur la constitution d'un cartel politique de centre-gauche. Parallèlement, le PSS lance une autre initiative demandant à ce que la dette de guerre soit payée par un prélèvement unique sur la fortune. Au cours des années 1921 à 1923, la politique fiscale devient un champ d'affrontement politique de première importance. Certes, la gauche socialiste ne se gêne pas d'instrumentaliser ce champ pour attiser la lutte des classes, mais c'est surtout la droite nationaliste qui jette de l'huile sur le feu. Le discours antisocialiste qui caractérise la campagne de votation est de la plus grande violence. Au-delà des enjeux financiers et économiques qui sous-tendent le débat douanier, l'initiative remet en question les fondements mêmes de l'organisation politique suisse. Scellée en 1902, l'alliance douanière est en effet la clef de voûte du bloc bourgeois-paysan des associations faîtières. Une victoire de l'initiative serait la porte ouverte à un cartel de centre-gauche ou, plus grave encore, à une alliance rouge-verte. En stigmatisant les partisans bourgeois de l'initiative, qui sont accusés de faire un pacte avec le diable, l'USCI et l'USP parviennent à isoler le mouvement ouvrier. La défaite de 1923 est ainsi sans appel. Elle marque un jalon important de la «ghettoïsation» que le mouvement ouvrier aura à subir tout au long de l'Entre-deux-guerres. En plébiscitant les pleins pouvoirs douaniers, la votation donne aussi décharge aux autorités politiques pour leur gestion autoritaire de l'économie. Impensable avant la guerre, la soustraction d'arrêtés au référendum se systématisera dans l'Entre-deux-guerres, participant à une remise en question plus large des principes démocratiques. Au centre de la gestion des conséquences économiques et financières de la Première guerre mondiale, la politique douanière permet donc d'expliciter les conséquences sociales et politiques que le conflit a provoquées sur le plus long terme par le biais de l'explosion de la dette de l'Etat.

Compliance im öffentlichen Sektor : Untersuchung über den allfälligen Nutzen eines Compliance-Management-Systems in der öffentlichen Verwaltung am Beispiel des Bundesamtes für Gesundheit

Par Compliance, on entend l'ensemble des mesures organisationnelles d'une entreprise qui visent à assurer le respect des règles par l'entreprise et ses collaborateurs. Dans le secteur privé - surtout dans les banques et les assurances - la Compliance est un concept bien établi et le poste du Compliance Officer apparaît clairement dans l'organigramme des entreprises. Ce terme apparaît aussi de temps à autre au sein de l'administration fédérale, en relation avec la politique de gestion des risques et le système de contrôle interne (SCI) ; mais une introduction effective de la Compliance n'y a pas encore eu lieu (jusqu'ici). Les Américains ont l'habitude de dire « if you think compliance is expensive, try non compliance ». Cette déclaration, apparemment valable pour le secteur privé, peut-elle cependant être transposée telle quelle au secteur public ? L'introduction d'un système de management tel que la Compliance apporterait-elle effectivement une plus-value par rapport aux systèmes existants afin d'éviter les risques engendrant des conséquences juridiques ou causant une mauvaise réputation suite au non-respect de règles par des collaborateurs ? La présente étude se penche sur ces questions et analyse, sur la base de documents et d'interviews, quels éléments de la Compliance existent au niveau de la Confédération et au sein de l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) et s'ils sont propres à atteindre les objectifs visés par la Compliance. Dans plusieurs domaines, on a pu constater des défauts et, par conséquent, un gros potentiel d'amélioration. Le problème principal est l'absence d'organisation au niveau de la Compliance. Cela complique la vue d'ensemble des risques juridiques et de ceux pouvant causer une mauvaise réputation qui existent au niveau de la Confédération et à l'OFSP et rend impossible un management homogène de ces risques. En conséquence et dans l'état actuel des choses, il pourrait s'avérer difficile d'éviter de manière durable la réalisation des risques susmentionnés au moyen des systèmes existants. D'un autre côté, la politique de gestion des risques au sein de la Confédération et l'introduction d'un système de contrôle interne (SCI) ont représenté les premiers pas en direction d'un système de gestion des risques intégré. La Compliance serait un complément idéal et pourrait - dans la mesure où la direction de l'Office la soutient et donne le bon exemple - contribuer à la réduction des risques décrits ci-dessus non seulement au niveau de la Confédération mais encore au sein de l'OFSP. La présente étude ne vise pas pour autant à critiquer les systèmes établis, mais bien plus à montrer le potentiel d'amélioration dont on pourrait tirer profit.

Urological complications in renal transplantation from cadaveric donor grafts : a retrospective analysis of 20 years

Résumé : Introduction Cette étude est une analyse rétrospective des complications urétérales et de leurs prises en charge à partir d'une série monocentrique de 277 transplantations rénales consécutives. Matériel et méthode De septembre 1979 à juin 1999, 277 transplantations rénales (origine cadavérique) ont été pratiquées chez 241 patients. L'uretère provenant de la greffe rénale a été inséré dans la vessie selon la technique d'implantation extravésicale décrite par Lich-Gregoir et Campos-Freire. L'étude a analysé la date de survenue et le genre de complications observés. Les différentes procédures pour restaurer le tractus urinaire transplanté sont présentées dans cette étude. Résultats Des complications sont survenues chez 43/277 transplantations rénales (15,5%). Les fuites urinaires sur l'anastomose ou les sténoses urétérales étaient les plus fréquentes. La date de survenue de ces complications étaient soit précoce (< 1 mois) soit tardive (> 1 mois) dans un nombre similaire de cas. La plupart des cas ont été pris en charge chirurgicalement 33/43 cas (76,7%). La réparation chirurgicale la plus fréquente a été la réimplantation urétérovésicale (n-13), suivie par : l'anastomose urétérourétérale termino-terminale (uretère natif-uretère greffé, n-5) ; l'anastomose pyélourétérale (uretère natif-bassinet rénal greffé, n=5) ; la simple révision de l'implantation urétérovésicale (n=4) ; la résection et l'anastomose termino-terminale de l'uretère greffé (n=2) ; la calico-vésicostomie (vessie greffée, n=1) ; l'implantation selon Boari (n=1) ; la pyélovésicostomie avec bipartition de la vessie (n-1), et la pyéloiléocystoplastie avec greffe iléale détubularisée (n=1). Aucun décès en relation avec les complications urologiques n'a été rapporté. Cependant, 2 reflux vésico-rénaux consécutifs ont conduit à distance à la perte du greffon. Conclusion Le taux de complications constaté dans cette analyse rétrospective est similaire à celui observé dans d'autres études. Il se situe entre 2 et 20%. Si l'implantation urétérovésicale extravésicale classique reste une technique attractive en raison de sa simplicité, l'équipe chirurgicale dans un centre de formation doit rester attentive à toute mesure de prévention des complications urétérales, comme le choix d'une autre technique d'implantation de l'uretère et/ou de l'insertion transitoire d'un stent urétéral. Abstract Introduction: This study is a retrospective analysis of ureteral complications and their management from a monocenter series of 277 consecutive renal transplantations. Materials and Methods: From September 1979 to June 1999, 277 renal transplantations (cadaveric origin) were performed in 241 patients. The ureter from the kidney graft was inserted into the bladder according to the technique of extravesical implantation described by Lich-Gregoir and Campos-Freire. The study analyzed the time of occurrence and the type of complications observed. The different procedures to restore the transplanted urinary tract are presented. Results: Complications occurred in 431277 renal transplantations (15.5%). Anastomotic urine leakage or ureteral stricture were the most frequent. The time to appearance of these complications was either short (<1 month) or late (>1 month) in a similar number of cases. Most cases were managed surgically: 33/43 cases (76.7%). The most frequent surgi cal repair was ureterovesical reimplantation n =13), Followed by: ureteroureteral end, to end anastomosis (native ureter-ureter transplant, n =, 5); pyeloureteral anastomosis (native ureter-renal pelvis transplant n = 5): simple revision of ureterovesical implantation (n=4): resection and end-to end anastomosis of the transplant ureter (n=2); calico-vesicostomy graft-bladder, n = 1); implantation according to Boari (n= 1); pyelovesicostomy with bipartition of bladder (n = 1), and pyeloileocystoplasty with detubularized ileal graft (n=1). No deaths related to any of the urological complications were reported However, 2 consecutive vesico-renal refluxes led to the loss of the kidney graft in the long-term. Conclusion: The rate of complications observed in this retrospective analysis is similar to the experience of other studies, ranging from 2 to 20% If the classical extravesical ureteral bladder implantation is to remain an attractive technique due to its simplicity, the surgical team at the training center should be aware of all the means to prevent any ureteral complications, such as the choice of another implantation technique and/or insertion of a transient ureteral stent.

Les troubles alimentaires atypiques : recherche qualitative auprès d'adolescentes suivies dans un groupe thérapeutique

RESUMELes troubles des conduites alimentaires atypiques (TCAA) représentent une catégorie diagnostique émergente, relativement peu décrite. Ils regroupent des tableaux cliniques ne satisfaisant pas entièrement aux critères des troubles alimentaires typiques anorexie et boulimie. Désignés par le terme de EDNOS' dans le DSM-IV2 (American Psychiatrie Association, 1994), ils sont appelés troubles atypiques dans la CIM-103 (World Health Organization, 1993).Les TCAA représentent la majorité des demandes dans les consultations pour troubles alimentaires, concernent une grande proportion de la population non-consultante et constituent un enjeu de santé publique prioritaire.Cette étude se penche sur le parcours de 24 jeunes filles présentant de tels troubles, qui ont été suivies dans le cadre d'un groupe thérapeutique à l'UMSA (Unité Multidisciplinaire de Santé des Adolescents, CHUV, Lausanne). Elle a pour but de mieux connaître ces troubles alimentaires atypiques.Deux axes de questions de recherche organisent ce travail: le premier, orienté autour du trouble alimentaire atypique, de sa définition (avec les questions de classification diagnostique) et de son évolution (avec les questions de passages d'une catégorie à une autre), le second autour du groupe thérapeutique, de son utilité et de ses indications.1. Résultats cliniquesLes résultats de l'analyse thématique décrivent un trouble important, qui induit une souffrance plus intense que ne tendraient à le laisser penser la relative banalité de la présentation clinique en comparaison des troubles typiques ainsi que la catégorisation en tant que troubles résiduels. Des moyens compensatoires -qui visent au maintien d'un poids stable en dépit des crises alimentaires ainsi qu'à la perte de poids, soit par des méthodes non-purgatives (restrictions massives, diètes, jeûnes, pratique du sport à outrance), soit par des méthodes purgatives (vomissements auto-induits, usage de laxatifs, diurétiques) - sont présents chez 15 participantes, sous forme de vomissements chez 6 d'entre elles. Seize participantes ont présenté des troubles des menstruations. Des difficultés de la lignée anxio-dépressive sont relevées chez la moitié des participantes, alliées à un perfectionnisme important. L'estime de soi apparaît globalement basse, excessivement influencée par l'insatisfaction attachée au poids et aux formes corporelles. L'analyse fait clairement apparaître le lien complexe unissant les attitudes face à l'alimentation et le désir de maigrir aux crises de frénésie alimentaire. Les crises permettent aux patientes de moduler leurs émotions, tant .positives que négatives. Le vécu de la maladie et des préoccupations pour le corps et l'alimentation semble généralisable. et «transcatégorique», bien que les troubles alimentaires de l'ordre de l'anorexie atypique restrictive, du fait de l'absence de crises de frénésie, semblent appartenir à un registre différent des troubles avec perte de contrôle sur l'alimentation et crises, notamment en termes d'implications dans la vie quotidienne.Lorsque les participantes sont revues (au minimum un an après la sortie du groupe thérapeutique), 15 d'entre elles sont indemnes de tout symptôme, 5 présentent encore un TCAA type boulimie atypique, et 4 ont parfois des crises résiduelles. Des préoccupations pour l'alimentation et le poids subsistent. Le pronostic d'évolution n'apparaît lié ni à la durée de participation au groupe, ni uniquement à la catégorie diagnostique ou aux seuls éléments de co-morbidité, mais davantage à un investissement rapidement positif du groupe, ainsi qu'à la qualité des prises en charge parallèles en présence d'éléments de co-morbidité importants ou d'antécédents d'autres troubles alimentaires.Notre collectif atteste de passages d'une catégorie de trouble à une autre (anorexie puis boulimie, comme décrit dans la littérature) et de changements d'intensité (trouble typique puis atypique) au cours de la maladie, confirmant un continuum possible, tant entre les troubles typiques, qu'entre les troubles typiques et atypiques. Néanmoins, la multiplicité des parcours possibles dans la maladie, ainsi que l'existence de formes stables, sans passages d'une catégorie à une autre, incite à la prudence et ne permet pas de confirmer en tout point l'hypothèse de la nature dimensionnelle (même nature, intensité différente) des troubles alimentaires.Le trouble atypique représente parfois une étape dans l'évolution à partir d'un trouble typique, pouvant être envisagé comme moment sur le chemin de la guérison, ce qui pose la question des critères de guérison.2. Nature des troubles alimentaires atypiquesDu collectif émergent 4 catégories diagnostiques de troubles alimentaires atypiques: hyperphagie boulimique, boulimie atypique non-purgative, boulimie atypique purgative et anorexie atypique restrictive. Le tableau clinique.de l'hyperphagie boulimique comporte des crises de boulimie, mais peu de préoccupations concernant le poids et les formes corporelles en compá= raison des 3 autres catégories, et pas de moyens de compensation des crises, ce qui induit fréquemment un surpoids voire une obésité pour les patientes concernées. Les moyens de compensation des crises de boulimie demeurent non-purgatives (jeûne, sport) dans la boulimie atypique non-purgative, alors que vomissements et usage de laxatifs suite aux crises caractérisent la boulimie atypique purgative. Le tableau clinique de l'anorexie atypique restrictive ne présente ni crises de boulimie ni moyens de compensation purgatifs type vomissements. Ces catégories sont retrouvées dans la littérature.Nos résultats rejoignent la littérature actuelle qui envisage la nécessité d'une reclassification des troubles alimentaires en vue du DSM-V. Dans l'intervalle, adopter la classification de la CIM et parler d'anorexie atypique, de -type restrictif ou avec crises, de boulimie atypique, purgative ou non, et y ajouter l'hyperphagie boulimique, rendrait mieux compte de la réalité clinique des troubles alimentaires atypiques que ne le fait la classe des EDNOS du DSM, peu différenciée, mêlant des tableaux très divers et au final insatisfaisante.3. Utilité et indication du groupeLe groupe recèle un fort pouvoir thérapeutique pour les patientes qui s'y impliquent. L'étayage sur les autres émerge comme facteur thérapeutique principal, ainsi que le décrit la littérature. Cette prise en charge thérapeutique convient particulièrement à des patientes présentant un trouble alimentaire sur le versant boulimique, comprenant l'hyperphagie boulimique, la boulimie atypique, purgative ou non, ainsi que certaines boulimies de moyenne gravité. Les patientes du collectif qui présentent des difficultés de l'ordre de l'anorexie atypique restrictive bénéficient moins du groupe que les participantes qui expérimentent des pertes de contrôle sur la nourriture.4. ImplicationsL'intensité de la souffrance, la complexité des tableaux symptomatiques, la diversité des parcours et les multiples répercussions sur la vie sociale démontrent l'importance de repérer et prendre en charge ces troubles alimentaires qui demeurent souvent banalisés. Dans cette perspective, la formation au dépistage, à l'évaluation et à la prise en charge des divers intervenants confrontés à ces troubles représente un enjeu majeur. .Enfin, dénoncer les pressions socioculturelles à la minceur et le dictat des régimes, promouvoir une notion de bien-être et une bonne estime de soi qui ne soient pas liées à l'apparence contribuera à prévenir les troubles alimentaires atypiques.

Les héros et les penseurs grecs des deux premiers siècles après J.-C. : mythologie et éducation

Nous proposons d'examiner pourquoi et comment des « penseurs » grecs du Haut Empire assez proches dans le temps (de la seconde moitié du Ier siècle au IIe siècle après J.-C.) réécrivent des modèles héroïques. Épictète, Dion de Pruse et Maxime de Tyr peuvent être comparés parce qu'ils sont des pédagogues et parce qu'il existe entre eux des affinités intellectuelles qui justifient leur rapprochement : Épictète et Dion, qui étaient contemporains, auraient été élèves du stoïcien romain Musonius Rufus ; Maxime semble avoir été influencé par la pensée de Dion. Les quatre héros les plus utilisés par eux sont Ulysse, Agamemnon, Achille et Héraclès. Nous analysons d'une part la réception de ces personnages mythologiques par des intellectuels du Haut Empire et d'autre part la pédagogie de ces derniers.

Targeting anticancer therapy : clinical and preclinical approaches

AbstractCancer treatment has shifted from cytotoxic and nonspecific chemotherapy to chronic treatment with targeted molecular therapies. These new classes of drugs directed against cancer-specific molecules and signaling pathways, act at a particular level of the tumor cell development. However, in both types of therapeutic approaches (standard cytotoxic chemotherapy and targeted signal transduction inhibitions), toxicity and side effects can occur. The aim of this thesis was to investigate various approaches to improve the activity and tolerability of cancer treatment, in a clinical setting, a) by molecular targeting through the use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs), whose dosage can be adapted to each patient according to plasma levels, and, b) in a preclinical model, by tissue targeting with locoregional administration of cytotoxic chemotherapy to increase drug exposure in the target tissue while reducing systemic toxicity of the treatment.A comprehensive program for the Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of the new class of targeted anticancer drugs of TKIs in patient's blood has been therefore initiated comprising the setting up, validation and clinical application of a multiplex assay by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry of TKIs in plasma from cancer patients. Information on drugs exposure may be clinically useful for an optimal follow-up of patients' anticancer treatment, especially in case of less than optimal clinical response, occurrence of adverse drug reaction effects and the numerous risks of drug-drug interactions. In this context, better knowledge of the potential drug interactions between TKIs and widely prescribed co- medications is of critical importance for clinicians, to improve their daily care of cancer patients. For one of the first TKI imatinib, TDM interpretation is nowadays based on total plasma concentrations but, only the unbound (free) form is likely to enter cell to exert its pharmacological action. Pharmacokinetic analysis of the total and free plasma level of imatinib measured simultaneously in patients have allowed to refine and validate a population pharmacokinetic model integrating factors influencing in patients the exposure of pharmacological active species. The equation developed from this model may be used for extrapolating free imatinib plasma concentration based on the total plasma levels that are currently measured in TDM from patients. Finally, the specific influence of Pglycoprotein on the intracellular disposition of TKIs has been studies in cell systems using the siRNA silencing approach.Another approach to enhance the selectivity of anticancer treatment may be achieved by the loco-regional administration of a cytostatic agent to the target organ while sparing non- affected tissues. Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung but clinical results have been so far disappointing. It has been shown in a preclinical model in rats that ILP with the cytotoxic agent doxorubicin alone allows a high drug uptake in lung tissue, and a low systemic toxicity, but was characterized by a high spatial tissular heterogeneity in drug exposure and doxorubicin uptake in tumor was comparatively smaller than in normal lung tissue. Photodynamic therapy (PDT) is a new approach for the treatment of superficial tumors, and implies the application of a sensitizer activated by a laser light at a specific wavelength, that disrupts endothelial barrier of tumor vessels to increase locally the distribution of cytostatics into the tumor tissue. PDT pre-treatment before intravenous administration of liposomal doxorubicin was indeed shown to selectively increase drug uptake in tumors in a rat model of sarcoma tumors to the lung.RésuméLe traitement de certains cancers s'est progressivement transformé et est passé de la chimiothérapie, cytotoxique et non spécifique, au traitement chronique des patients avec des thérapies moléculaires ciblées. Ces médicaments ont une action ciblée en interférant à un niveau spécifique du développement de la cellule tumorale. Dans les deux types d'approches thérapeutiques (chimiothérapie cytotoxique et traitements ciblés), on est confronté à la présence de toxicité et aux effets secondaires du traitement anticancéreux. Le but de cette thèse a donc été d'étudier diverses approches visant à améliorer l'efficacité et la tolérabilité du traitement anticancéreux, a) dans le cadre d'une recherche clinique, par le ciblage moléculaire grâce aux inhibiteurs de tyrosines kinases (TKIs) dont la posologie est adaptée à chaque patient, et b) dans un modèle préclinique, par le ciblage tissulaire grâce à l'administration locorégionale de chimiothérapie cytotoxique, afin d'augmenter l'exposition dans le tissu cible et de réduire la toxicité systémique du traitement.Un programme de recherche sur le suivi thérapeutique (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) des inhibiteurs de tyrosine kinases a été ainsi mis en place et a impliqué le développement, la validation et l'application clinique d'une méthode multiplex par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem des TKIs chez les patients souffrant de cancer. L'information fournie par le TDM sur l'exposition des patients aux traitements ciblés est cliniquement utile et est susceptible d'optimiser la dose administrée, notamment dans les cas où la réponse clinique au traitement des patients est sous-optimale, en présence d'effets secondaires du traitement ciblé, ou lorsque des risques d'interactions médicamenteuses sont suspectés. Dans ce contexte, l'étude des interactions entre les TKIs et les co-médications couramment associées est utile pour les cliniciens en charge d'améliorer au jour le jour la prise en charge du traitement anticancéreux. Pour le premier TKI imatinib, l'interprétation TDM est actuellement basée sur la mesure des concentrations plasmatiques totales alors que seule la fraction libre (médicament non lié aux protéines plasmatiques circulantes) est susceptible de pénétrer dans la cellule pour exercer son action pharmacologique. L'analyse pharmacocinétique des taux plasmatiques totaux et libres d'imatinib mesurés simultanément chez les patients a permis d'affiner et de valider un modèle de pharmacocinétique de population qui intègre les facteurs influençant l'exposition à la fraction de médicament pharmacologiquement active. L'équation développée à partir de ce modèle permet d'extrapoler les concentrations libres d'imatinib à partir des concentrations plasmatiques totales qui sont actuellement mesurées lors du TDM des patients. Finalement, l'influence de la P-glycoprotéine sur la disposition cellulaire des TKIs a été étudiée dans un modèle cellulaire utilisant l'approche par la technologie du siRNA permettant de bloquer sélectivement l'expression du gène de cette protéine d'efflux des médicaments.Une autre approche pour augmenter la sélectivité du traitement anticancéreux consiste en une administration loco-régionale d'un agent cytostatique directement au sein de l'organe cible tout en préservant les tissus sains. La perfusion isolée du poumon (ILP) a été conçue pour le traitement loco-régional des cancers affectant les tissus pulmonaires mais les résultats cliniques ont été jusqu'à ce jour décevants. Dans des modèles précliniques chez le rat, il a pu être démontré que l'ILP avec la doxorubicine, un agent cytotoxique, administré seul, permet une exposition élevée au niveau du tissu pulmonaire, et une faible toxicité systémique. Toutefois, cette technique est caractérisée par une importante variabilité de la distribution dans les tissus pulmonaires et une pénétration du médicament au sein de la tumeur comparativement plus faible que dans les tissus sains.La thérapie photodynamique (PDT) est une nouvelle approche pour le traitement des tumeurs superficielles, qui consiste en l'application d'un agent sensibilisateur activé par une lumière laser de longueur d'onde spécifique, qui perturbe l'intégrité physiologique de la barrière endothéliale des vaisseaux alimentant la tumeur et permet d'augmenter localement la pénétration des agents cytostatiques.Nos études ont montré qu'un pré-traitement par PDT permet d'augmenter sélectivement l'absorption de doxorubicine dans les tumeurs lors d'administration i.v. de doxorubicine liposomale dans un modèle de sarcome de poumons de rongeurs.Résumé large publicDepuis une dizaine d'année, le traitement de certains cancers s'est progressivement transformé et les patients qui devaient jusqu'alors subir des chimiothérapies, toxiques et non spécifiques, peuvent maintenant bénéficier de traitements chroniques avec des thérapies ciblées. Avec les deux types d'approches thérapeutiques, on reste cependant confronté à la toxicité et aux effets secondaires du traitement.Le but de cette thèse a été d'étudier chez les patients et dans des modèles précliniques les diverses approches visant à améliorer l'activité et la tolérance des traitements à travers un meilleur ciblage de la thérapie anticancéreuse. Cet effort de recherche nous a conduits à nous intéresser à l'optimisation du traitement par les inhibiteurs de tyrosines kinases (TKIs), une nouvelle génération d'agents anticancéreux ciblés agissant sélectivement sur les cellules tumorales, en particulier chez les patients souffrant de leucémie myéloïde chronique et de tumeurs stromales gastro-intestinales. L'activité clinique ainsi que la toxicité de ces TKIs paraissent dépendre non pas de la dose de médicament administrée, mais de la quantité de médicaments circulant dans le sang auxquelles les tumeurs cancéreuses sont exposées et qui varient beaucoup d'un patient à l'autre. A cet effet, nous avons développé une méthode par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse pour mesurer chez les patients les taux de médicaments de la classe des TKIs dans la perspective de piloter le traitement par une approche de suivi thérapeutique (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). Le TDM repose sur la mesure de la quantité de médicament dans le sang d'un patient dans le but d'adapter individuellement la posologie la plus appropriée: des quantités insuffisantes de médicament dans le sang peuvent conduire à un échec thérapeutique alors qu'un taux sanguin excessif peut entraîner des manifestations toxiques.Dans une seconde partie préclinique, nous nous sommes concentrés sur l'optimisation de la chimiothérapie loco-régionale dans un modèle de sarcome du poumon chez le rat, afin d'augmenter l'exposition dans la tumeur tout en réduisant la toxicité dans les tissus non affectés.La perfusion isolée du poumon (ILP) permet d'administrer un médicament anticancéreux cytotoxique comme la doxorubicine, sélectivement au niveau le tissu pulmonaire où sont généralement localisées les métastases de sarcome. L'administration par ILP de doxorubicine, toxique pour le coeur, a permis une forte accumulation des médicaments dans le poumon, tout en épargnant le coeur. Il a été malheureusement constaté que la doxorubicine ne pénètre que faiblement dans la tumeur sarcomateuse, témoignant des réponses cliniques décevantes observées avec cette approche en clinique. Nous avons ainsi étudié l'impact sur la pénétration tumorale de l'association d'une chimiothérapie cytotoxique avec la thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'irradiation spécifique du tissu-cible cancéreux, après l'administration d'un agent photosensibilisateur. Dans ce modèle animal, nous avons observé qu'un traitement par PDT permet effectivement d'augmenter de façon sélective l'accumulation de doxorubicine dans les tumeurs lors d'administration intraveineuse de médicament.

Vers une sociolinguistique médicale : une approche des objets de langage dans le contexte de la médecine

L'interaction soignant-soigné, dans ses aspects relationnel et communicationnel, a fait l'objet depuis les années 1970 de nombreuses études, inscrites dans une pluralité d'approches théoriques et méthodologiques. L'approche de la sociolinguistique de type médical, dans laquelle s'insère le présent travail de thèse, s'est développée dans le contexte même de ces études. Ce travail s'articule autour de trois sujets de recherche permettant d'illustrer, d'éclairer ainsi que de définir l'approche spécifique de la sociolinguistique médicale et traduisant, par ailleurs, certaines des questions relatives au développement de cette sociolinguistique, qui relève des sciences de la communication et des sciences humaines en médecine. Les deux premiers sujets de recherche se focalisent sur le processus d'échange d'information, central dans l'interaction médicale. Ils portent, pour l'un, sur un format de question spécifique utilisé par des étudiants en médecine dans le cadre d'entretiens avec patients simulés centrés sur l'annonce de mauvaises nouvelles et, pour l'autre, sur la(es) définition(s) d'une unité lexicale attestée dans le contexte communicationnel du VIH/sida. Le troisième sujet de recherche, en corrélation avec les deux autres, traite des défis qui se posent aux chercheurs-sociolinguistes relativement à l'étude et à la production de savoirs sur des questions liées à la santé et à la maladie. - Since the 1970's, many studies, following various theoretical and methodological approaches, have investigated - from a relational and communication point of view - the interaction between health care professionals and patients. The approach of the medical sociolinguistics, on which this PhD thesis is based, has been developed in the context of these studies. This PhD thesis is centred on three research topics illustrating and revealing the specific approach of the medical sociolinguistics and reflecting, as regards the third research topic, on particular issues related to the development of this discipline belonging to both communication sciences and medical humanities. The first two research topics focus on the information sharing process, a main phase and purpose of the medical interaction. They address (i) a particular question design used by medical students with simulated patients in breaking bad news interviews, and (ii) the meaning of a lexical unit used in the HIV/AIDS communication context. The third topic, related with the two other, focuses on the challenges faced by medical sociolinguists while producing knowledge and investigating health- and disease-related issues.

Urheberrecht und Geschäftsmethoden

Thesenhafte Zusammenfassung 1. Geschäftsmethoden ist urheberrechtlicher Schutz zu versagen. Vordergründig lässt sich die Schutzversagung mit dem Fehlen von Schutzvoraussetzungen er¬klären. Soweit es an einem Bezug zu Literatur, Wissenschaft oder Kunst man¬gelt, ist Schutz nach § 1 UrhG zu verwehren. Im Übrigen scheitert ein Schutz von Geschäftsmethoden in aller Regel an § 2 Abs. 2 UrhG. Angesichts ihrer Ausrichtung am Effizienzziel orientieren sich Geschäftsmethoden an Vorgege¬benem bzw. an Zweckmäßigkeitsüberlegungen, so dass Individualität ausschei¬det. Hintergrund sind jedoch Legitimierungsüberlegungen: Schutz ist mit Blick auf das Interesse der Allgemeinheit zu versagen, das auf ein Freibleiben von Geschäftsmethoden gerichtet ist und das Interesse des Entwicklers einer Geschäftsmethode an Ausschließlichkeit überwiegt. 2. Die Berücksichtigung der Interessen der Allgemeinheit ist durch Art. 14 Abs. 2 verfassungsrechtlich geboten. Im Urheberrechtsgesetz drückt sie sich vor allem in den Schrankenregelungen der §§ 44a ff. UrhG aus. Die Allgemeininteressen sind darüber hinaus auch auf der Ebene der Entstehung des Rechts zu berück¬sichtigen. Bei der Ermittlung der Interessen der Allgemeinheit sind auch öko¬nomische Überlegungen anzustellen und die wettbewerbsmäßigen Auswirkun¬gen eines Sonderrechtsschutzes zu berücksichtigen. 3. Im Bereich des urheberrechtlichen Datenbankschutzes konnte der Schutz von Geschäftsmethoden hinsichtlich der Auswahl oder Anordnung von Daten bisher durch das Erfordernis einer besonderen Gestaltungshöhe im Rahmen der Schutzvoraussetzung der Individualität verhindert werden. 4. Nach der Umsetzung der Datenbankrichtlinie kommt es infolge der Absenkung der Gestaltungshi5he hin zu einer einfachen Individualität sowie durch die Ein¬beziehung des konzeptionellen Modells in den urheberrechtlichen Schutzbereich vermehrt zu einem indirekten und direkten Schutz von Methoden. Das stellt einen Verstoß gegen die in Art. 9 Abs. 2 TRIPs statuierte Schutzfreiheit von Methoden dar. Auch wenn die Frage der unmittelbaren Anwendbarkeit dieser Norm noch nicht abschließend geklärt ist, hat das deutsche Urheberrechtsgesetz sie doch insofern zu berücksichtigen, als eine konventionsfreundliche Auslegung des Urheberrechtsgesetzes geboten ist. 5. Die bloße "Implementierung" von Geschäftsmethoden in Datenbanken darf nicht zum Schutz eines Gegenstandes führen, dem der Schutz an sich versagt ist. 6. Im Rahmen des Datenbankschutzes eine Monopolisierung von Methoden zuzulassen ist auch im Hinblick auf Art. 3 GG nicht unproblematisch. Denn Geschäftsmethoden, die anderen Werkarten zugrunde liegen, ist dieser Schutz weiterhin versagt, ohne dass ein sachlicher Grund für eine solche Differenzierung erkennbar wäre. 7. Überdies kann sich die Monopolisierung von Auswahl- und Anordnungsmethoden auch negativ auf die Informationsfreiheit auswirken. Es kann faktisch zu Monopolen an den in der Datenbank enthaltenen Informationen kommen. 8. Der Monopolisierung von Geschäftsmethoden zur Auswahl oder Anordnung von Daten ist daher entgegenzutreten. 9. Lösungen, die erst auf der Rechtsfolgenseite ansetzen, indem sie solche Methoden zwar als schutzbegründend ansehen, den Schutzumfang aber beschränken, sind abzulehnen. Sie durchbrechen den axiomatischen Zusammenhang zwischen Schutzbegründung und -umfang und führen dadurch zu willkürlichen Ergebnissen. Auch aus Anreizgesichtspunkten können sie nicht überzeugen. 10. Schutz ist bereits auf Tatbestandsebene zu versagen. 11. Die Schutzfreiheit von Geschäftsmethoden im Bereich des Datenbankschutzes kann dabei nicht durch eine Rückkehr zum Erfordernis einer besonderen Gestaltungshöhe erreicht werden. Dem steht der Wortlaut des Art. 3 Abs. 1 S. 2 der Datenbankrichtlinie ("keine anderen Kriterien") entgegen. Abgesehen davon ist das Individualitätskriterium auch nicht das geeignete Mittel, die Schutzfreiheit von Geschäftsmethoden zu gewährleisten: Zum einen erweist es sich als anfällig für Eingriffe seitens des Europäischen Gesetzgebers. Zum anderen kann es - da es an die sich im Werk ausdrückende Persönlichkeit des Urhebers anknüpft - insoweit nicht weiterhelfen, als Schutz nicht mangels Eigenpersönlichkeit, sondern aufgrund fehlender Legitimierbarkeit nach einer Interessenabwägung versagt wird. 12. Die Schutzfreiheit von Methoden sollte daher unabhängig von den Schutzvoraussetzungen, namentlich der Individualität, statuiert werden. 13. De lege lata kann das durch die Einführung eines ungeschriebenen negativen Tatbestandmerkmals geschehen. Dafür spricht die Regelung des § 69a Abs. 2 S. 2 UrhG, die für Computerprogramme die Schutzfreiheit von Ideen statuiert. Ein Verstoß gegen Art. 3 Abs. 1 S. 2 der Datenbankrichtlinie ("keine anderen Kriterien") kann einem solchen Tatbestandsmerkmal nicht entgegengehalten werden. Denn mit dem Ausschluss anderer Kriterien wollte der Europäische Gesetzgeber nur dem Erfordernis einer besonderen Gestaltungshöhe Einhalt gebieten, nicht aber die Tür für einen Methodenschutz öffnen. Ein dahingehender Wille darf ihm mit Blick auf Art. 9 Abs. 2 TRIPs auch nicht unterstellt werden. Die Schutzfreiheit sollte jedoch - anders als bei § 69a Abs. 2 S. 2 UrhG - schon auf Tatbestandsebene verankert werden. Ein solches Tatbestandsmerkmal könnte lauten: "Der Auswahl oder Anordnung zugrundeliegende abstrakte Methoden sowie solche konkreten Methoden, die sich an Vorgegebenem oder Zweckmäßigkeitsüberlegungen orientieren, können einen Schutz nach dieser Vorschrift nicht begründen." 14. Aus Gründen der Rechtsklarheit sollte de lege ferenda - wie im Patentrecht - die Schutzfreiheit von Geschäftsmethoden ausdrücklich und allgemein im Urheberrechtsgesetz festgeschrieben werden. Dafür sollte § 2 UrhG ein entsprechender Absatz 3 angefügt werden. Er könnte lauten: "Geschäftliche Methoden können einen Schutz nach diesem Gesetz nicht begründen 15. Soweit Datenbanken urheberrechtlicher Schutz mit Blick auf die Schutzfreiheit von Geschäftsmethoden versagt werden muss, verbleibt jedoch die Möglichkeit eines Schutzes nach den §§ 87a ff. UrhG. Dieser Schutz wird allein aufgrund einer wesentlichen Investition gewahrt. Die wirtschaftlich wertvollen auf Vollständigkeit angelegten Datenbanken werden dem sui-generis-Schutz regelmäßig unterfallen, so dass ausreichende Anreize zur Schaffung von Faktendatenbanken bestehen. Auch auf internationaler Ebene scheint dieses zweigleisige Sys¬tem Anklang zu finden, wie Reformarbeiten zur Einführung eines sui-generis-Schutzes für Datenbanken im Rahmen der WIPO belegen. Résumé sous forme de thèses 1. Une protection juridique des méthodes commerciales au sein du droit d'auteur doit être refusée. Au premier plan, le refus de protection peut être expliqué par un manque de conditions. S'il n'y a pas de référence dans la littérature, les sciences ou les arts, une protection doit être rejetée selon l'art. 1 de la législation allemande sur le droit d'auteur. D'ailleurs, une protection des méthodes commerciales sera interrompue en toute règle à cause de l'art. 2 al. 2 de la législation sur le droit d'auteur. Comme elles poursuivent l'objectif de l'efficacité, les méthodes commerciales se réfèrent à des faits donnés et/ou à des considérations d'utilité ce qui exclut l'individualité. En arrière-plan, cependant, il y a des considérations de légitimité. La protection doit être rejetée étant donné l'intérêt du public, qui est orienté vers un manque de protection des méthodes commerciales. Cet intérêt du public est prépondérant l'intérêt du fabricant, qui est dirigé vers une exclusivité sur la méthode commerciale. 2. La prise en considération des intérêts du public est imposée par l'art. 14 al. 2 de la Constitution allemande. Dans la loi sur le droit d'auteur, elle s'exprime avant tout dans les règlements restrictifs des art. 44a et suivants. Les intérêts du public doivent d'ailleurs être considérés au niveau de la formation du droit. En évaluant les intérêts du public, il est utile de considérer aussi les conséquences économiques et celles d'une protection particulière du droit d'auteur au niveau de la concurrence. 3. Dans le domaine de la protection des bases de données fondé dans le droit d'auteur, une protection des méthodes commerciales a pu été empêchée jusqu'à présent en vue du choix ou de la disposition de données par l'exigence d'un niveau d'originalité particulier dans le cadre des conditions de protection de l'individualité. 4. La mise en pratique de la directive sur les bases de données a abouti de plus en plus à une protection directe et indirecte des méthodes en conséquence de la réduction des exigences de l'originalité vers une simple individualité ainsi que par l'intégration du modèle conceptionnel dans le champ de protection du droit d'auteur. Cela représente une infraction contre l'exclusion de la protection des méthodes commerciales stipulée dans l'art. 9 al. 2 des Accords ADPIC (aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce), respectivement TRIPS. Même si la question de l'application directe de cette norme n'est pas finalement clarifiée, la législation allemande sur le droit d'auteur doit la considérer dans la mesure où une interprétation favorable aux conventions de la législation du droit d'auteur est impérative. 5. La simple mise en pratique des méthodes commerciales sur des bases de données ne doit pas aboutir à la protection d'une chose, si cette protection est en effet refusée. 6. En vue de l'art. 3 de la Constitution, il est en plus problématique de permettre une monopolisation des méthodes au sein de la protection de bases de données. Car, des méthodes commerciales qui sont basées sur d'autres types d'oeuvres, n'ont toujours pas droit à cette protection, sans qu'une raison objective pour une telle différenciation soit évidente. 7. En plus, une monopolisation des méthodes pour le choix ou la disposition des données peut amener des conséquences négatives sur la liberté d'information. En effet, cela peut entraîner des monopoles des informations contenues dans la base de données. 8. Une monopolisation des méthodes commerciales pour le choix ou la disposition des données doit donc être rejetée. 9. Des solutions présentées seulement au niveau des effets juridiques en considérant, certes, ces méthodes comme justifiant une protection, mais en même temps limitant l'étendue de la protection, doivent être refusées. Elles rompent le contexte axiomatique entre la justification et l'étendue de la protection et aboutissent ainsi à des résultats arbitraires. L'argument de créer ainsi des stimulants commerciaux n'est pas convaincant non plus. 10. La protection doit être refusée déjà au niveau de l'état de choses. 11. Une exclusion de la protection des méthodes commerciales dans le domaine des bases de données ne peut pas être atteinte par un retour à l'exigence d'un niveau d'originalité particulier. Le texte de l'art 3 al. 1 p. 2 de la directive sur les bases de données s'oppose à cela (« aucun autre critère »). A part cela, le critère de l'individualité n'est pas non plus le moyen propre pour garantir une exclusion de la protection des méthodes commerciales. D'un côté, ce critère est susceptible d'une intervention par le législateur européen. D'un autre côté, il n'est pas utile, comme il est lié à la personnalité de l'auteur exprimé dans l'oeuvre, dans la mesure où la protection n'est pas refusée pour manque d'individualité mais pour manque de légitimité constaté après une évaluation des intérêts. 12. L'exclusion de la protection des méthodes devra donc être stipulée indépendamment des conditions de protection, à savoir l'individualité. 13. De lege lata cela pourra se faire par l'introduction d'un élément constitutif négatif non écrit. Cette approche est supportée par le règlement dans l'art. 69a al. 2 p. 2 de la législation allemande sur le droit d'auteur qui stipule l'exclusion de la protection des idées pour des programmes d'ordinateur. Un tel élément constitutif ne représente pas d'infraction à l'art. 3 al. 1 p. 2 de la directive sur les bases de données (« aucun autre critère »). En excluant d'autres critères, le législateur européen n'a voulu qu'éviter l'exigence d'un niveau d'originalité particulier et non pas ouvrir la porte à une protection des méthodes. En vue de l'art. 9 al. 2 des Accords TRIPs, il ne faut pas prêter une telle intention au législateur européen. Cependant, l'exclusion de la protection devrait - autre que dans le cas de l'art. 69a al. 2 p. 2 de la législation allemande sur le droit d'auteur - être ancrée déjà au niveau de l'état de choses. Un tel élément constitutif pourrait s'énoncer comme suit : « Des méthodes abstraites se référant au choix ou à la disposition de données ainsi que des méthodes concrètes s'orientant à des faits donnés ou à des considérations d'utilité ne peuvent pas justifier une protection selon ce règlement. » 14. Pour assurer une clarté du droit, une exclusion de la protection des méthodes commerciales devrait de lege ferenda - comme dans la législation sur les brevets - être stipulée expressément et généralement dans la législation sur le droit d'auteur. Un troisième alinéa correspondant devrait être ajouté. Il pourrait s'énoncer comme suit : « Des méthodes commerciales ne peuvent pas justifier une protection selon cette loi ». 15. S'il faut refuser aux bases de données une protection au sein du droit d'auteur en vue de l'exclusion de la protection pour des méthodes commerciales, il est quand même possible d'accorder une protection selon les articles 87a et suivants de la législation allemande sur le droit d'auteur. Cette protection est uniquement accordée en cas d'un investissement substantiel. Les bases de données ayant une grande importance économique et s'orientant vers l'intégralité seront régulièrement soumises à la protection sui generis de sorte qu'il y ait de suffisants stimulants pour la fabrication de bases de données de faits. Ce système à double voie semble également rencontrer de l'intérêt au niveau international, comme le prouvent des travaux de réforme pour l'introduction d'une protection sui generis pour des bases de données au sein de l'OMPI.

L'obligation d'usage en droit des marques

Introduction Les marques occupent une place centrale dans le monde économique moderne. Indispensables pour distinguer les produits ou services d'une entreprise sur le marché et guider le consommateur vers l'article de son choix, elles constituent un instrument de marketing et de publicité essentiel. Les investissements souvent considérables liés à la création et au lancement d'une marque méritent une protection adéquate. C'est pourquoi la loi fédérale sur la protection des marques et des indications de provenance (LPM) accorde au titulaire d'un enregistrement de marque le droit exclusif de faire usage de cette marque et d'en disposer. Cette protection est ce¬pendant assortie d'une condition: passé un délai de grâce de cinq ans, la marque doit être utilisée en relation avec les produits ou les services enre-gistrés. C'est le principe de l'obligation d'usage. Ce principe, qui soulève de nombreux problèmes juridiques, n'a pas encore fait l'objet d'une étude systématique approfondie depuis l'entrée en vigueur de la LPM. La présente monographie vise à combler cette lacune. L'étude de l'obligation d'usage implique de se pencher sur deux problèmes principaux: d'une part, l'usage en tant que condition légale au maintien du droit (art. 11 LPM) et, d'autre part, les conséquences du défaut d'usage (art. 12 LPM). Nous avons donc divisé notre recherche en deux parties. La première partie comporte quatre titres. Le titre premier est consacré à la présentation générale de l'obligation d'usage; le deuxième à la notion d'usage de la marque. Le troisième concerne l'usage sous une forme divergeant de la marque enregistrée et la question des produits ou services pour lesquels la marque doit être utilisée. Enfin, le titre quatrième traite des problèmes relatifs au lieu et à l'auteur de l'usage. La seconde partie est divisée en trois titres. Le titre cinquième a pour objet les mécanismes de la déchéance et de la restitution du droit. Le sixième porte sur les justes motifs pour le non-usage et le septième sur les voies de droit permettant d'invoquer la déchéance. Le principe de l'obligation d'usage existait déjà avant l'entrée en vigueur de la loi sur la protection des marques, raison pour laquelle nous commencerons généralement par exposer les principes développés sous l'ancien droit avant d'analyser chaque question. Afin de tenir compte des développements intervenus sur le plan européen, notamment suite à l'adoption de la directive d'harmonisation de 1988, nous examinerons également les solutions retenues en droit français, en droit allemand et en droit communautaire.

Genotype-phenotype correlation of age-related macular degeneration : influence of complement factor H polymorphism

RAPPORT DE SYNTHESE La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie très fréquente qui représente la cause principale de cécité légale chez les sujets de plus de 50 ans en Occident. Bien que l'étiologie exacte de cette affection ne soit pas complètement connue, des facteurs environnementaux et génétiques influencent sa survenue et son évolution. A ce sujet, de récentes recherches ont notamment montré une association marquée à une variante du gène CFH, Y402H. Nous ignorons toutefois si le polymorphisme Y402H est associé à un phénotype particulier de la maladie. Cette étude a pour but d'établir si cette variante du gène CFH est associée à certaines caractéristiques phénotypiques précoces. L'étude porte sur quatre cent vingt patients atteints de DMLA qui ont été phénotypés sur la base de photographie du fond d'oeil (International Classification and Grading system for age- related macular degeneration) et génotypés à partir d'ADN leucocytaire à la recherche de la variante Y402H du gène CFH. Ces données ont ensuite fait l'objet d'une analyse statistique de l'association génotype-phénotype (le génotype de 50 sujets-contrôle a été utilisé pour confirmer l'association du polymorphisme avec la DMLA). Les résultats obtenus, corrigés pour l'âge et le sexe, montrent un odds ratio (OR) de développer une DMLA de 2.95 en présence d'au moins un allèle à risque C et de 9.05 pour les homozygotes CC. Par contre, aucune influence n'est observée sur les stades de la maladie (précoce-tardif)? Une association significative entre le génotype CC et la présence de druses périphériques (p=0.028), ainsi que la localisation centrale des druses (p=0,049) a été mise en évidence. Aucune autre tendance n'a été dégagée concernant les critères restants (taille, surface totale recouverte, localisation nasale des druses) ou les changements pigmentaires. Cette étude a permis de confirmer l'association entre la variante Y4G2H et la DMLA dans la population suisse et de conclure que la variante Y402H du gène CFH présente une association géno-phénotypique pour certaines caractéristiques des druses. Il est probable que d'autres facteurs génétiques encore influencent le phénotype de la DMLA. De nouvelles recherches seront nécessaires pour préciser l'influence de ces autres facteurs génétiques ou environnementaux, en vue d'une meilleure compréhension de la pathogenèse de cette affection, et pour développer des mesures thérapeutiques et prophylactiques adaptées.

La question nationale en Europe du Sud-Est : genèse, émergence et développement de l'identité nationale albanaise au Kosovo et en Macédoine

NOTE METHODOLOGIQUE Avant d'entamer notre travail d'analyse, nous tenons à souligner d'emblée un certain nombre de remarques sur les obstacles affrontés et aux difficultés que nous avons rencontrées durant cette recherche. Plusieurs observations s'imposent quant aux concepts utilités, aux sources et travaux consultés et à la manière d'aborder la thématique nationale et nationaliste albanaise. Sachant que notre objectif a été de rompre avec le discours dominant sur le thème de l'identité nationale albanaise et de celui des travaux qui sont l'oeuvre, dans la plupart des cas, d'observateurs et d'acteurs à la fois, il fallait utiliser avec beaucoup de précaution les termes désignant aujourd'hui des groupes ethniques ou alors des entités territoriales contemporaines telles que le Kosovo ou la Macédoine. Pour la clarté de l'analyse, il était nécessaire d'utiliser certains concepts tels que l'ethnie, populations albanophones, albanaises ou proto-albanaises, toutefois, nous n'avons pas retenu le même sens que celui des acteurs. Lorsqu'on évoque ces populations, ce n'est pas le sens ethnique contemporain que nous retenons, mais celui qui pouvait prévaloir dans les contextes historiques auxquels nous nous sommes référés. Quant aux lieux et entités politiques d'aujourd'hui, nous avons choisi de recourir aux concepts tels qu'espace ou aire culturelle albanophone pour éviter de projeter dans le passé des catégories contemporaines comme le fait volontiers l'iconographie nationaliste. Enfin, par un souci d'impartialité, nous avons utilisé l'appellation des villes et des noms des figures historiques selon les contextes historiques abordés et avons précisé, entre parenthèses, l'appellation dans d'autres langues aussi. Concernant les sources et les travaux utilisés, comme nous venons de l'évoquer, la plupart d'eux sont émaillés par des considérations d'ordre idéologique et prennent clairement position soit en faveur de la position albanaise, soit de celle serbe, macédonienne ou autre. En fait, dans l'entreprise nationaliste, la définition d'un problème est un enjeu de luttes dans le temps et dans l'espace. Afin d'éviter de s'enliser dans le piège d'une lecture unilatérale des événements historiques, nous avons systématiquement utilisé des sources directes, croisé les sources d'information, sélectionné les publications utilisées selon leur rigueur scientifique et les références utilisées dans l'élaboration de leur argumentation. L'établissement d'une chronologie fiable a été une tâche difficile. En fait, comme nous l'avons rappelé dans notre introduction, peu d'ouvrages traitent de la question identitaire albanaise. En ce qui concerne la littérature albanaise, celle-ci est abondante, cependant, nous avons exclusivement utilisé des travaux universitaires qui ont le souci de la clarté et de l'objectivité et qui abordent la question albanaise sur la base des sources variées consultées (basées sur les archives officielles albanaise, serbe et internationale). Toutefois, nous avons d'une part relevé que certains travaux historiques utilisés ont été produits en Albanie durant la période du régime totalitaire d'Enver Hoxha. L'influence de ce régime dans la lecture de l'histoire ressort implicitement dans le choix des thèmes et des faits socio-historiques relatés par les auteurs. D'autre part, la littérature albanaise du Kosovo et de Macédoine et l'approche qu'elle effectue de la question nationale albanaise varie selon les contextes politiques. Ainsi, par exemple, les publications des années 1980 sur la Ligue de Prizren sont riches et fiables et poursuivent des objectifs autres que ceux visant à légitimer les revendications politiques albanaises. Quant aux travaux des auteurs serbes et macédoniens sur la question nationale albanaise, force est de constater qu'ils sont sous une forte influence nationaliste sur cette question. En fait, les travaux de Dimitrije Tucović, d'Aleksandar Matkovski et la publication dirigée par Nebojša Popov font exception à toute une production qui ne prend pas uniquement partie dans son jugement, mais qui a une attitude pour le moins problématique à l'égard des Albanais du Kosovo et de Macédoine. Compte tenu de ces constatations et de ces difficultés et afin de nous protéger des éventuelles approximations, nous avons systématiquement vérifié les faits socio-historiques relatés par la littérature historique occidentale qui portait sur Byzance, sur l'Empire ottoman ou alors sur la période plus contemporaine. Tout au long de notre recherche, nous avons privilégié certaines références des chercheurs (triés sur la base de leur connaissance de la question et des sources consultées) sur la région des Balkans pour l'établissement de notre chronologie (notamment ceux de Tahir Abdyli, de Skender Anamali, d'Ivo Banac, de Sadulla Brestovci, de Georges Castellan, d'Alain Ducellier, d'Ali Hadri, de Branko Horvat, de Kristo Frashëri, de Hivzi Islami, de Kristaq Prifti, de Noel Malcolm, d'Aleksandar Matkovski, de Pajazit Nushi, de Stefanaq Pollo, de Selami Pulaha, de Halim Purellku, de Skënder Rizaj, de Limon Rushiti, de Michel Roux, de Zija Shkodra, de Stavro Skendi de Dimitrije Tucović et de Miranda Vickers). Ces travaux nous ont été d'une grande utilité, même si les thématiques abordées étaient parfois complémentaires à notre objectif de recherche.

Étude de l'influence de l'activité inflammatoire liée au TNFα sur les altérations cognitives et comportementales et le dépôt de plaques β amyloïdes chez la souris

Résumé Les mutations du gène APP (amyloïde de la protéine de précurseur) sur le chromosome 21 mènent à une surproduction de protéines β amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer (MA). Il existe donc un consensus impliquant la cascade amyloïde dans la genèse et le développement de la MA. C'est pourquoi, afin d'évaluer l'hypothèse de la cascade inflammatoire de la MA, on combine des manipulations génétiques chez des modèles de souris transgéniques avec des traitements anti-inflammatoires. Les animaux porteurs d'une mutation génétique induite permettent d'évaluer le rôle de certains gènes dans le développement de la maladie. Pour ce faire j'ai étudié les performances de différentes cohortes de souris soumises à un ensemble de trois épreuves comportementales complémentaires ; la première étudiant les conduites exploratoires, la deuxième évaluant la capacité de l'animal à effectuer un apprentissage de lieu et la troisième explorant l'efficacité des animaux dans une tâche dite d'élimination. Enfin, une évaluation complémentaire a été fondée sur le répertoire des troubles du comportement des animaux. Chez les animaux APP homozygotes, l'organisation de la mémoire se dégrade et se modifie avec l'âge. Chez ces animaux, le déficit des mémoires de références et de travail se manifeste déjà chez les souris jeunes (dès l'âge de 50 jours).De plus, il est apparu un certain nombre de troubles comportementaux. Enfin les APP homozygotes sont ceux qui ont le plus de dépôt de plaques amyloïdes localisé dans l'hippocampe. Chez les animaux APP hétérozygotes, tant la mémoire de référence, utilisée au cours d'un apprentissage de lieu, que la mémoire de travail permettant d'éviter des bras déjà visités, ne sont affectées que chez les sujets de 15 mois. De plus, tous les troubles du comportement sont présents à 15 mois, mais de manière moins intense que chez les animaux APP homozygotes. Un traitement anti-TNF administré aux APP hétérozygotes n'a pas permis d'améliorer leur performance mais a un effet bénéfique sur les troubles du comportement. Enfin, le pourcentage des dépôts de plaques a été estimé à trois fois moins élevé chez ces animaux hétérozygotes de 16 mois que chez les APP homozygotes de 8 mois. Chez les animaux APP hétérozygotes dont le gène TNFα est bloqué, les mémoires de travail et de référence sont altérées déjà à l'âge de 6 mois, en dépit du blocage de l'expression de TNF. Ces jeunes animaux ont même une capacité cognitive inférieure à celle des animaux hétérozygotes APP, en gardant toutefois leur activité et performance exploratoires intactes. Ainsi, il semble que le blocage de l'expression du gène TNFα chez des souris APP n'influence pas leurs capacités cognitives mais permet, d'une part, d'éviter l'apparition des troubles du comportement et d'autre part, ralentit le processus du déclin cognitif. Enfin, le pourcentage de plaques amyloïdes a été évalué à deux fois plus élevés pour les KO TNF-α APP hétérozygotes de 15 mois par rapport à des APP hétérozygotes sans traitement du même âge. Chez les animaux APP hétérozygotes surexprimant le TNFα, cette association génétique péjore la performance cognitive comparée à celle des APP homozygotes. Ces animaux ont une altération des mémoires de travail et de référence équivalente à celle retrouvée chez des APP homozygotes. Un traitement anti-inflammatoire administré à ces souris n'améliore pas la capacité cognitive mais permet d'une part, d'éviter l'apparition des troubles comportementaux, et d'autre part, d'entraîner la presque disparition des plaques amyloïdes. Abstract Mutations on the amyloid precursor protein (APP) gene on chromosome 21 lead to an overproduction of β amyloid in both human early onset familial Alzheimer's Disease (AD) and transgenic (TG) mice. On the other hand, inflammatory responses in the brain seem to contribute to the genesis and evolution of neurodegenerative damage. To study the influence of inflammatory factors - especially TNFα - on brain amyloid and behavioural components, TG mice expressing mutant amyloid precursor protein were treated with anti-TNFα antibody and compared with controls injected with PBS buffer or human globulins, as well as with APP mice knockout for the TNFα gene. The APP/V717 mutation leads to a brain deposit of amyloid and to significant behavioural deficits in both homozygous at different ages and heterozygous only at 15 months. The percentage of amyloid is almost triple in APP+/+ than in APP+/- animals, indicating a gene dosage effect. There is no significant effect of an anti-TNF treatment on the deposit of brain amyloid nor spatial learning capabilities. Transgenic mice show also stereotyped behaviour but the anti-TNF treatment decreases the production of stereotypies. The blockade of gene TNFα seems several cognitive alterations and increases the production of amyloid in APP mice at 15 months; but this combination allows to avoid the appearance of stereotyped behavior and in addition, the process of the cognitive decline slows down. Tg6074 mice (overexpressing TNF) increase deleterious effects on behavioural adaptive resources. Treatment with anti-TNF doesn't show changes in cognitive performances but seems to increase the production of amyloid and the stereotyped behaviour.

Identification and characterization of a caspase-2 activating complex

Résumé Les caspases sont des protéases essentielles lors de l'induction de l'apoptose ou pour la maturation de certaines cytokines. Elles peuvent être divisées en deux groupes: les caspases initiatrices, qui sont les premières activées lors d'un signal pro-apoptotique, et les caspases effectrices, qui sont activées par les caspases initiatrices et sont responsables du clivage et de la dégradation des substrats cellulaires. Les caspases initiatrices sont activées dans des complexes de haut poids moléculaire: l'apoptosome pour la caspase-9 et le DISC pour la caspase-8. La caspase-2 est également une caspase initiatrice qui contient un domaine CARD. Cependant son mécanisme d'activation n'est pas encore connu. Lors de cette étude, nous avons découvert et caractérisé le complexe qui permet l'activation de la caspase-2. Ce complexe, appelé le PIDDosome, est composé de PIDD/LRDD, de la protéine adaptatrice RAIDD et de la protéase caspase-2. L'expression forcée de PIDD induit l'activation constitutive de la caspase-2. Cela entraîne la mort ou la sensibilisation à la mort des cellules selon la lignée étudiée. Cet effet est expliqué par une perte du potentiel de membrane de la mitochondrie, certainement dû à un effet direct de la caspase-2. Peu de choses sont connues sur PIDD: c'est une protéine contenant un domaine DD qui peut être induite par p53. Nous avons caractérisé PIDD et montré qu'elle est exprimée de façon ubiquitaire. PIDD est constitutivement auto-clivée environ au milieu de la protéine, ce qui génère deux fragments qui restent liés l'un à l'autre. Le fragment N-terminal a une activité régulatrice et le C-terminal une activité effectrice. De plus, PIDD peut se déplacer entre le cytoplasme et le noyau. Enfin, nous avons découvert que PIDD est également impliquée dans l'induction de NF¬ -κB en réponse à des dommages à l'ADN. PIDD est responsable de la modification par sumo de NEMO, étape nécessaire à l'induction de NF-κB après des dommages à l'ADN. Ainsi PIDD semble être à l'intersection de la décision que prend la cellule entre survivre et réparer les dommages, ou entrer en apoptose. Summary Caspases are a family of proteases that fulfill varied and often critical roles in mammalian apoptosis or proteolytic activation of cytokines. Caspases can be divided into two sub-groups: initiator caspases, which are the first activated after a pro-apoptotic signal, and effector caspases, which are activated by initiator caspases and that are responsible for the cleavage and degradation of cellular components. Initiator caspases are activated in high molecular weight platforms such as the apoptosome for caspase-9 or the DISC for caspase-8. Caspase-2 is a CARD-containing initiator caspase whose mechanism of activation was not yet known. In this study we have identified an activating platform for caspase-2. This high molecular weight complex, called the PIDDosome, is composed of PIDD/LRDD, the adaptor protein RAIDD and caspase-2. Constitutive expression of PIDD led to constitutive activation of caspase-2, which in some cell lines was sufficient to induce cell death while in others it merely sensitizes. Active caspase-2 was found to disturb directly the mitochondria by inducing a partial loss of the transmembrane potential. Very little was known on PIDD. It can be induce by p53 and inhibition of its expression by antisense oligonucleotides diminishes p53-dependent apoptosis. We decided to further characterize PIDD function and expression. PIDD possesses seven LRR, two Zu5 domains and one DD. It is ubiquitously expressed and appears to be constitutively cleaved by auto- processing into two main fragments equal in size. The two fragments remain bound to one another and constitute a regulatory N-terminal fragment and an active C-terminal fragment. In addition, PIDD can shuttle between the cytoplasm and the nucleus. Finally, investigating the possible relevance of new interaction partners, we found that PIDD is implicated in DNA damage-induced NF- κB. PIDD binds to RIP1 and to NEMO. In response to DNA damage, PIDD translocates to the nucleus and mediates sumo- modification of NEMO, a necessary step in DNA damage-induced NF-κB. All together these results raise the possibility that PIDD acts as a molecular switch between proliferation and repair, and apoptosis following DNA damage.